硝酸酯类药物静脉应用专家建议.pdf

硝酸酯类药物硝酸酯类药物静脉静脉应用应用建议建议 修改稿修改稿 硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、也是应用最广泛的药物之一。尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。2010 年由中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定了硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。硝酸酯静脉制剂主要用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。中国医师协会心血管内科医师分会组织制定 硝酸酯类药物静脉应用专家建议，其目的是对硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识进一步补充和完善，旨在为临床合理用药提供指导。一、一、硝酸酯类硝酸酯类药物药物静脉制剂的临床静脉制剂的临床应用应用 硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮分子（NO）而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉血管作用4。此外还可通过促进合成前列环素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用5。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构6。硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征、急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重期、高血压急症、冠状动脉旁路移植术（CABG）围术期和经皮冠状动脉造影或介入术中应用。1.急性冠脉综合征急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于急性冠脉综合征（包括急性 ST 段抬高型心肌梗死、非 ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。1.1 硝酸酯硝酸酯类类药物药物静脉静脉应用应用改善急性心肌缺血的机制：改善急性心肌缺血的机制：硝酸酯类药物具有血管扩张作用，通过减轻左室前负荷，降低左室舒张末期容量，使心肌氧耗量下降；此外还具有扩张外周动脉作用，降低左室后负荷；扩张冠状动脉的心外膜血管、病变区及非病变区的冠脉和侧支血管，使血液易从心外膜向心内膜缺血区流动，从而增加缺血区的血流量。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生4。1.2 硝酸酯类硝酸酯类药物药物静脉应用在静脉应用在 ACS 治疗中的定位治疗中的定位：1.2.1 改善改善缺血相关缺血相关症状症状：硝酸酯类药物静脉应用可明确改善和预防 ACS 患者心肌缺血相关症状。无证据表明其能改善预后。1.2.2 缩小心肌梗死面积：缩小心肌梗死面积：动物21研究显示硝酸异山梨酯静脉应用可明显缩小急性心肌梗死大鼠的梗死面积，促进缺血心肌的毛细血管新生，对心肌缺血损伤具有保护作用。一组 99 例急性心肌梗死患者研究显示接受在溶栓治疗的基础上，硝酸异山梨酯静脉应用与对照组（安慰剂）相比，不能进一步减少血管再通患者的心肌梗死面积；而在未发生血管再通的患者中，硝酸异山梨酯静脉应用组与安慰剂对照组相比心肌梗死面积明显缩小76。1.3 ACS 时时应用指征：应用指征：ACS 起初发病 48 小时内为控制心肌缺血、或为控制合并存在的高血压、心力衰竭需要持续应用静脉硝酸酯。症状缓解后 1224 小时可停止静脉用药。1.4 ACS 时静脉应用硝酸酯类时静脉应用硝酸酯类注意事项：注意事项：1.4.1 处理好处理好硝酸酯硝酸酯类药物与其它抗心肌缺血药物的关系：类药物与其它抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。硝酸酯类药物与受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物之一，ACS 时硝酸酯类药物与受体阻滞剂常合用，如合用时出现低血压等不能耐受情况，应优先保留受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。因受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。如果已经使用了受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作、或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。1.4.2 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心力衰竭时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。2.急性心力衰竭急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期慢性心力衰竭加重期 血管扩张剂常作为治疗急性心衰或慢性心衰加重期的首选措施之一。2.1 硝酸酯类药物硝酸酯类药物改善心力衰竭改善心力衰竭作用机制：作用机制：硝酸酯通过扩张静脉，降低心室舒张末期压，降低前负荷；扩张阻力血管，降低后负荷，被广泛用于心力衰竭的治疗。研究显示22-26，30-33，对于心衰患者，持续静脉滴注硝酸酯类药物（硝酸甘油、硝酸异山梨酯），可持续稳定降低肺动脉舒张压、肺动脉平均压，降低肺动脉楔嵌压，缓解肺淤血和肺水肿，显著改善患者症状。一项研究显示静脉滴注硝酸甘油或硝酸异山梨酯对血流动力学参数的影响是相似的，均能降低右房压、肺动脉楔嵌压、平均动脉压、肺循环阻力及体循环阻力，增加心脏每搏指数、每搏做功指数及心排血指数【79】。2.2 静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位：静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位：静脉硝酸酯类药物用于改善血流动力学状态，缓解心衰相关症状。尚无改善心血管预后的证据。硝酸酯类药物静脉应用后一旦血流动力学状态稳定，应转向能够改善心血管预后的受体阻滞剂、转换酶抑制剂治疗以及基础疾病本身的治疗。如病情需要可辅以口服的硝酸酯类、利尿剂、洋地黄类等改善血流动力学状态和症状的治疗。2.3 应用指征：应用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜返流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期，硝酸酯类血管扩张剂静脉应用主要用于左心衰或以左心衰为主的全心衰。2.4 静脉应用硝酸酯类药物用于控制心衰时注意事项：静脉应用硝酸酯类药物用于控制心衰时注意事项：2.4.1 硝酸酯类硝酸酯类药物药物与硝普钠的选择与硝普钠的选择 硝酸酯类药物与硝普钠作为血管扩张剂均为控制急性左心衰的首选药物之一。但不建议硝普钠用于冠心病所致心衰34。硝普钠因扩张微动脉作用易导致冠脉“窃血”现象。可能机制为缺血区心肌由于组织代谢的原因，微动脉已经出现扩张，硝普钠具有扩张微动脉作用，应用后主要扩张的是非缺血区的微动脉，由此造成冠脉血流流向非缺血区，形成冠脉“窃血”现象。而硝酸酯类药物在临床常用剂量范围内，无“冠脉窃血”现象发生。一项研究还表明77急性心肌梗死患者应用硝普钠后导致死亡率升高；此外硝普钠还存在一些其它不良反应，如因产生羟自由基及过氧亚硝酸根而致脂质过氧化，出现细胞水平的毒性作用；肝肾功能不全患者由于硝普钠代谢及清除受到影响，易致氰化物蓄积。基于以上原因硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者。由于硝普钠良好的扩张动脉及静脉的作用，降压作用明确，可用于高血压伴心衰的患者。硝酸酯类药物主要用于冠心病合并心衰的患者。此外，由于硝酸酯类药物对动脉血压影响相对小，可适用于不伴有血压升高的心衰患者，如扩张性心肌病等。2.4.2 注意事项注意事项:对于严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主动脉瓣狭窄以及以右心衰为主的心衰发作，硝酸酯类血管扩张剂易致低血压，应慎用。3 高血压急症高血压急症 高血压急症是指血压明显升高(常180/120 mmHg)伴靶器官损害(如高血压脑病、心肌梗死、不稳定性心绞痛、肺水肿、子痫、中风、主动脉夹层)的一组临床综合征 42。静脉硝酸酯类药物常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症。研究43-45显示静脉硝酸甘油、硝酸异山梨酯在高血压急症中降压起效迅速，疗效明确。但硝酸酯类药物扩张外周动脉的作用相对较弱，呈剂量依赖性，且存在个体差异，故需要监测血压，逐渐调整剂量，直至达到目标血压。对于ACS、心衰合并高血压者较为适宜46。硝酸酯类药物可引起颅内压升高，降低脑组织灌注压，不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者。对于其它的非 ACS 相关的高血压急症，应优先使用指南推荐的其它静脉降压药物。4.冠状动脉旁路移植术（冠状动脉旁路移植术（CABG）围术期围术期和和经皮冠状动脉经皮冠状动脉造影或造影或介入介入术术中中的的应用应用35-37 CABG 围术期心肌缺血是严重的并发症之一，与围手术期心肌梗死和心律失常密切相关，也是决定患者术后转归的关键因素。围术期因麻醉、气管插管、手术创伤、应激、局部炎症反应、冠状动脉和桥血管痉挛等均可导致心肌氧供需失衡、血压升高。40%CABG 术后死亡是由于心肌缺血导致的。CABG 围手术期高血压发生率为 33%-61%。静脉硝酸酯类可用于控制围术期高血压、心肌缺血。在经皮冠状动脉造影或介入术中，冠状动脉内注射硝酸甘油、硝酸异山梨酯可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛；亦可用于缓解心肌缺血及鉴别冠状动脉狭窄的性质。冠状动脉内注射硝酸酯类药物后若狭窄迅速明显减轻或消失，说明是由冠状动脉痉挛所致；若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致。因为硝酸酯类药物扩张了正常冠状动脉，使原有狭窄显得更加严重40-41。二、硝酸酯类二、硝酸酯类药物药物不同的静脉制剂不同的静脉制剂 静脉硝酸酯类药物有着类似的药理作用，但药代动力学特点以及制剂本身存在不同。1合理剂型：合理剂型：静脉硝酸酯类的合理剂型应具备如下特点1：迅速起效并达到稳态；不易引起心动过速；不易引起低血压；半衰期较短，方便调节。硝酸甘油及硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特征，为合理剂型。静脉制剂包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）、硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN）、单硝酸异山梨酯（Isosorbide-mononitrate，ISMN）3 种1。药代动力学特点见表 1。表表 1：不同的硝酸酯静脉制剂药代动力学特点：不同的硝酸酯静脉制剂药代动力学特点 硝酸甘油硝酸甘油 （NTG）硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（ISDN)5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(ISMN)起效时间起效时间 即刻即刻 即刻即刻 60-90min 消除半衰期消除半衰期 3-5min 30-40min 4-5h 脂溶性脂溶性 +活性代谢产物活性代谢产物 无无 2-ISMN 5-ISMN 无无 5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度 100%。静脉滴注的起效、达峰和达稳态的时间明显迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。目前的研究9-10显示5-单硝酸异山梨酯静脉制剂起效缓慢，药物作用滞后，不利于剂量的调节。连续静脉给药需近 24 小时才能达到稳态浓度；血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险；半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善。因此，从药代动力学及用药经济学角度 5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。2 硝酸酯类静脉制剂特点硝酸酯类静脉制剂特点64：硝酸酯为脂溶性物质，为生产成稳定的注射液常需要特殊的生产工艺或加入助溶剂，常用的助溶剂有无水乙醇、丙二醇等 63。不同厂家的生产工艺不同，使用助溶剂的种类及含量不同。不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压亦不同。不含助溶剂且为等张溶液的硝酸酯类制剂临床应用更便捷且安全。三三、硝酸酯类硝酸酯类药物静脉药物静脉应用应用剂量及方法剂量及方法 1.硝酸酯类药物初始应用：硝酸酯类药物初始应用：应注意询问以前是否应用过硝酸酯类药物，有否不能耐受或不良反应等情况。如无禁忌证，低剂量起始逐渐滴定至症状缓解或达到“血压效应”5152。“血压效应”是指正常血压者用药后血压较基线下降 10%，高血压者用药后血压较基线下降 30%，但收缩压不能低于90mmHg。应用过程中应密切监测血压及心率，尤其是初次使用硝酸酯类药物者，避免出现明显低血压。2.硝酸酯类硝酸酯类药物药物静脉应用剂量：静脉应用剂量：.硝酸甘油：起始剂量 510g/min，每 35min 以 510g/min 的步距递增剂量，剂量上限一般不超过 200g/min。硝酸甘油注射剂经导管冠状动脉内注射，常用剂量为 200g/次。若冠状动脉痉挛持续存在，可以持续静脉滴注。.硝酸异山梨酯：初始剂量 12 mg/h，根据个体需要每 515min以 1 mg/h的步距调整剂量，剂量上限一般不超过 810 mg/h。硝酸异山梨酯经导管冠脉内注射剂量为 2mg/次59。对于心衰伴有血压升高者，静脉硝酸酯类药物剂量一般较大。大多数患者在上述剂量范围内可以缓解症状。个别患者可能需要更大剂量的硝酸酯类药物。文献报道【79】硝酸甘油最大剂量可用至 640g/min，硝酸异山梨酯最大用至 50mg/h。紧急时，为迅速改善血流动力学状态，有报道可以静脉推注硝酸异山梨酯 12mg/次。继之持续静脉滴注。3.静脉用药持续时间：静脉用药持续时间：硝酸酯类药物静脉应用目的是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学状态、改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制。控制心肌缺血时，一般在病情稳定后 12-24 小时逐渐停用。控制心衰时，一般在病情稳定后 24-48 小时逐渐停用。在减量或停止静脉用药后病情反复，常需重新静脉用药，同时调整口服用药，直至病情稳定。用于控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物已经起效时，即可停用静脉药物，转为口服药物进一步控制血压。4.停止静脉用药：停止静脉用药：静脉用药时间越长，剂量越大，停止静脉用药时应逐渐减少剂量，避免出现症状反跳。一般硝酸甘油减量至 5g/min、硝酸异山梨酯减量至 1mg/h 时可停用。四四、硝酸酯类药物硝酸酯类药物静脉应用静脉应用相关相关问题问题 1.正确处理药物疗效与正确处理药物疗效与耐药性的耐药性的关系关系 任何硝酸酯类制剂连续应用 4872 小时后，可产生耐药，而经过一个短的停药期(24小时)后，耐药迅速消失。一些研究表明静脉硝酸甘油较硝酸异山梨酯更易产生耐药性61。另外一项研究78显示，持续静脉输注硝酸异山梨酯产生耐药性时，通过追加剂量仍可达到药物疗效。在ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症等病情不稳定时，应该关注静脉硝酸酯类药物有益的治疗作用，不应过度担心耐药性的问题而过早停药导致病情反复。当确系病情需要较长时间应用静脉硝酸酯类药物时，可通过联合用药（如受体阻滞剂、转换酶抑制剂、利尿剂等）及/或增加硝酸酯剂量等措施减少耐药性71-72；同时应联合药物及非药物手段积极治疗基础疾病，最终达到稳定病情的目的。一旦病情稳定，应尽早停用静脉用药，以减少耐药性以及长期静脉输注对内皮功能等的不良影响。病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，可持续静脉用药。病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药（24 小时内至少保证 6 小时无药期）。2.避免过度避免过度应用及应用不足：应用及应用不足：硝酸酯类药物静脉应用既要避免过度应用又要避免应用不足。过度应用表现在对于ACS 患者心绞痛症状已控制稳定仍长期持续小剂量静脉应用硝酸酯类药物；对于胸闷、胸痛病因待定的患者长期应用静脉硝酸酯。在不能除外 ACS 的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查除外 ACS，应尽早停用。应用不足表现在使用初始剂量后，症状尚未缓解，不积极调整剂量，盲目使用低剂量维持；对于病情尚未稳定的患者，因担心耐药性，而过早停用静脉用药或因采用间断静脉用药方法，导致病情反复。3.药物的联合应用及相互作用：药物的联合应用及相互作用：3.1 硝酸酯类硝酸酯类药物药物与磷酸二酯酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类药物不宜与 5 型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、他达那非、伐地那非合用。已有报道两者合用导致血压明显降低，诱发严重心血管事件。但硝酸酯类药物能否与 3 型磷酸二酯酶抑制剂如米力农、氨力农合用，目前尚未有研究评价。3.2 静脉硝酸酯类静脉硝酸酯类药物药物与肝素的相互作用与肝素的相互作用 有报道66硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时通过药物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素合用未见明显相互作用。提示，静脉硝酸甘油与肝素合用时应注意监测，及时调整肝素剂量。4.硝酸酯类药物的硝酸酯类药物的不良反应不良反应73-75 静脉硝酸酯类药物的不良反应：(1)头痛：是硝酸酯类最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性。剂量较大及初始应用时较易出现，与血管扩张作用相关。减少剂量或随着应用时间延长，大多数患者症状可缓解。(2)低血压：尤其是血容量不足时易出现。监测血压，注意调整剂量，严重低血压（收缩压110次/min时，应慎用。(6)高铁血红蛋白水平升高：长期大剂量使用可致高铁血红蛋白水平升高。重度贫血患者慎用。总结总结概要概要 1.硝酸酯类药物静脉应用是心血管急重症领域的重要治疗手段之一。2.硝酸酯类药物具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉的作用以及扩张冠状动脉作用。3.临床适应证：急性冠脉综合征、急性心衰/慢性心衰加重期、高血压急症、冠状动脉搭桥术围术期及/或冠状动脉造影及介入术中应用。4.硝酸酯类药物静脉应用：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应。既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐受性。5.不同的硝酸酯存在着药代动力学、制剂特点、应用方法、药物相互作用、不良反应等方面的不同。6.规范合理的应用是关键。