视网膜静脉阻塞治疗新进展.pdf

7 1 4 现代中西医结合杂志M o d e r nJ o u r n a lo fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n e2 0 0 9F e b。1 8(6)视网膜静脉阻塞治疗新进展董秀清，周华祥，霍红利(成都中医药大学，四川成都6 1 0 0 7 2)关键词】视网膜静脉阻塞；治疗方法 中围分类号 R 7 7 4 文献标识码】A 文章编号 1 0 0 8 8 8 4 9 2 0 0 9 0 6 0 7 1 4 0 3视网膜静脉阻塞(r e t i n a lv e i no c c l u s i o n，R V O)是一种眼底静脉阻塞引起的眼底血管疾病，累及黄斑者可严重影响视力。1 8 7 7 年，L e b e r 首次报道了这一疾病，并描述了其眼底病变，其发病率仅次于糖尿病视网膜病变，在眼底血管疾病中占第2 位。现将R V O 治疗方法综述如下。1 药物治疗1 1 抗凝剂及抗纤溶剂临床上常用的抗凝剂、抗纤溶剂等药物主要是通过直接或间接作用，使纤维蛋白原和纤维蛋白溶解以达到溶栓目的，但它们均有引起全身系统和视网膜血管出血的可能，使用时需慎重，有出血倾向者不宜使用这类药物，目前已有用药后出现玻璃体出血的报道，故这种疗法并没有得到提倡。近年有学者对溶栓方式进行了改进。1 1 1 玻璃体腔内注射t P At P A 是由血管内皮细胞产生的纤溶蛋白，它以血管纤溶酶原的形式放人血液。由于t P A 具有纤维素特异性，当纤维素出现时(在血凝块内或其附近)，能将血液内的纤溶酶原激活为纤溶酶，从而将纤维素块溶解，形成纤维素降解产物。早先在大鼠模型上进行的研究表明，局部注射t P A 能使房水达到有效浓度，结膜下注射t P A 能使玻璃体内浓度达到显著水平，但玻璃体内注射t P A 并不能扩散到整个视网膜的神经感觉层。国外有学者对此进行了研究。其结果示：视力提高3 行以上者占2 8 一4 4。玻璃体内注射t P A 是一种相对安全的治疗方法，据报道，在术中、术后均未出现视网膜出血、玻璃体后脱离等并发症，然而由于实验均未设立对照组，且视网膜静脉阻塞的自然病程变化多样，因而很难说明该治疗方法是否真正有效，还需要进行比较大规模的对照实验证实。1 1 2 视网膜静脉插管灌注溶栓此种方法以低剂量溶栓剂在栓塞部位灌注从而形成局部高药物浓度，而起到高效溶栓作用，避免静脉溶栓治疗易致严重出血的缺点。W e i 髫s等采用静脉插管灌注t P A 治疗了2 8 例C R V O，取得了良好效果。其认为t P A 溶栓和推注过程中液体流冲刷栓子以及扩张静脉起着重要作用。然而，H a y r e h【2J 对此提出质疑。首先，他本人对C R V O 自然病程的研究8 5 最终视力为2 0 2 0 0 或更好，好于W e i s s 的研究。其次，W e i s s 的研究中C R V O病程平均4 9 个月，最长3 0 个月，而组织和病理学显示C R V O 主要为邻近动脉硬化压迫和静脉内皮细胞增生所致，仅部分为血栓所致。而且，因为血栓很快机化，而溶栓药是不能溶解机化的栓子的，在病程几周或更长的C R V O 治疗中声称“药物溶解栓子或冲刷栓子”是毫无科学根据的。再次，并发症较多，安全性不高。I 2 血液稀释R V O 患者血液黏性和红细胞比容增加的现象导致在治疗中对血液稀释法的研究。C h e n 等3 随机选择患者来接受6 个星期的血浆增容药羟乙基淀粉的治疗。通过1a 的跟踪试验，治疗组视力提高优于对照组，2 组最终的视敏度分别为2 0 4 0 和2 0 8 0，有显著性差异。但此法的缺点是疗程长，患者不易接受。1 3曲安奈德治疗(T A)1 3 1 玻璃体腔内注射T AT A 是类固醇衍生物，具有抗炎的作用，能够降低了血管内皮细胞的通透性，并稳定血一视网膜屏障【4】。鉴于此，在规模较小的情况下，有研究证实接受3 个月的玻璃体腔内注射T A 的患者，中心视力得到提高，且中心凹的厚度也变薄，而球后注射中心视力未得到提高。证实了在玻璃体腔内注射对视力的改善是有益的 4-7】。然而，较长时间的患者追踪的大量前瞻性研究还没完成。关于玻璃体腔内注射T A 的远期效果还未得到证实。关于剂量，美国眼科研究所主办皮质类固醇性视网膜静脉阻塞的治疗方法(s c o R E)试验正在评估使用1m g 和4m g 治疗6 3 0 例B R V O和6 3 0 例C R V O。此外，玻璃体体腔内注射已发现可能合并急性和无菌性眼内炎、视网膜裂孔和脱离、玻璃体出血、白内障，并增加眼内压等L 8 J。1 3 2 持续的玻璃体腔药物释放装置鉴于类固醇药物的玻璃体腔内注射取得的令人满意的初步结果，美国几家公司正在评估使用玻璃体腔类固醇缓释装置的效果。这些设施与玻璃体腔注射相比有以下3 大优点，包括药物作用效果时间持续且长久，药物释放的可预期性及药物含量水平的稳定性。目前有2 种方法在尝试治疗黄斑水肿。一种是原来被用于治疗葡萄膜炎的，不能被机体降解的玻璃体腔f l u o e i n o l o n e 植入手段(R e t i s e r t T M，B a u s c h L o m b，R o c h e s t e r，N Y)，这种手段需要借助手术来植入，并能维持将近3a 的时间。另一种是可被生物体降解的地塞米松玻璃体腔植入(P o s u r d e x。A l l e r g a n，I n c，I r v i n e，C A)，也同样在治疗糖尿病引起的黄斑水肿、静脉阻塞(v e i no c c l u s i o n)、白内障手术、葡萄膜炎方面取得了很好的效果。这种特有的、可被生物体分解的、可移植的、长效释放的药物产品通过一个2 3g 注射装置可以在3 4 个月中把地塞米松直接释放到视网膜。与R e t i s e r t T M 不同的是P o s u r d e x。植入会被分解且在注射时就开始分解，最终被完全分解为水和二氧化碳。第二阶段的研究主要针对伴随着视网膜血管阻塞疾病的黄斑水肿患者，症状持续了9 0d 以上，进行万方数据现代中西医结合杂志M o d e r nJ o u r n a lo fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n e2 0 0 9F e b，1 8(6)7 1 5 了激光或药物治疗但未达到效果。患者被随机分成3 个组采取不同的治疗措施：一组是单纯地包含了3 5 0m g 的地塞米松的P o s t t r d e x。玻璃体腔植入；一组是7 0 0m e g 地塞米松的植入；还有一组是只进行观察。初步得到的结果显示治疗组比观察组在视觉灵敏度上取得了2 行或更大的进步。基于这些积极的结果。第三阶段的研究正在进行中旧J。1 4 血管内皮生长因子抗体a n t i V E G F 的玻璃体腔注射是一种还未被认真研究过的治疗B V O 的潜在疗法。P e g a p-t a n i bs o d i u m(M a c u g e n。，O S IP h a r m a c e u t i c a l s，I n c，M e l v i l l e，N Y)和r a n i b i z u m a b(L u c e n t i s T”，G e n e n t e c h，I n c，S o u t hS a nF r a n c i s c o，C A)是目前唯一得到美国食品及药物管理局(F【)A)认证的用于眼部治疗的a n t i V E G F 药物。在1 例个例报道中，C R V O 患者视力为2 0 2 0 0，使用b e v a c i z u m a b(A v a s t i n ，G e n e n t e c h，I n c，S o u t hS a nF r a n c i s c o，C A)的玻璃体腔注射后视力恢复到2 0 5 0 并经过1 周的治疗治愈了黄斑水肿。这些药物在B R V O 的作用在将来可能会在更大规模的试验与其他的抗V E G F 的药物一起进行评估证明其有效性。目前更进一步试验还在研究中旧J。2 外科治疗2 1 激光光凝激光光凝在治疗R V O 已超过3 0a 的历史，美国眼科学会主办的中央静脉阻塞的研究(C V O S)是多中心、前瞻性研究，为C R V O 患者的激光治疗及后续治疗给予了指引。C V O S 评价了C R V O 黄斑光凝网格的疗效，黄斑网格光凝能有效地减少黄斑部水肿，但它不能改善因C R V O 引起的黄斑水肿而致的视力降低。当C R V O 发生时，C V O S 认为预防性p r p 并不能预防虹膜新生血管的发生，因此他们提出只有在明确地观察到新生血管之后，才考虑行激光治疗。但国内张惠蓉 t o 认为，因为我国的国情不同，广大农村地区医疗条件差，不可能定期随访，故主张对有大片无灌注区(超过2 0D D)者，哪怕尚无新生血管，也要做激光光凝，以预防新生血管的产生。针对激光光凝治疗R V O 的机制，有些学者认为激光治疗可以增加从脉络膜到视网膜的氧流量，使视网膜细动脉收缩，从而降低毛细血管和静脉的压力而减少血管渗漏 1。有人发现激光治疗后降低了血管内皮生长因子的水平【1 2-13 l，这些变化和降低血管通透性和稳定的血一视网膜屏障有关，有研究已经证明，激光光凝增加色素上皮细胞衍生因子(P E D F)，P E D F 可以抑制血管内皮生长因子诱导的内皮细胞生长和迁移，从而抑制新生血管，并可能作用于光感受器和m i i l l e r 细胞而有神经保护“-15 1。常见并发症有：误伤黄斑中心凹、能量过大时在黄斑部可产生视网膜前膜，周边视野缺损，视网膜脱离及脉络膜脱离等。2 2 激光诱导脉络膜视网膜静脉吻合术激光视网膜脉络膜静脉吻合术的基本原理是用激光光凝的方法，在视网膜分支静脉旁同时将视网膜静脉、R P E 和B r u c h 膜穿破，视网膜静脉阻塞引起视网膜静脉循环压力增高，而脉络膜循环的压力相对较低，从而使淤滞的血液绕过视网膜静脉阻塞处引流到脉络膜内，从而减轻或消除视网膜中央静脉阻塞造成的静脉回流障碍及由此引发的一系列眼底损害，提高视力，改善视网膜中央静脉阻塞的预后。但其可引起严重的并发症，包括玻璃体出血、脉络膜新生血管膜、视网膜新生血管、虹膜红变和新生血管性青光眼。且其成功率低，并发症的发生率相当高，确切指征和时机没有被清楚地研究。2 3 视盘放射状切开术视盘处的巩膜出口是视网膜中央动脉(c R A)视网膜中央静脉(C R V)和视神经进出眼球的通道，它与周围的组织巩膜环和筛板形成了一个解剖上的“瓶颈样”结构。当出现一些先天性解剖变异，如：血管增粗、持续存在的视神经鞘膜、巩膜环的结缔组织和胶原增生，不断的眼球运动等以及其他一些原因如动脉硬化等都可以使该处的压力增高，在有限空间内增高的压力可使静脉管腔受压迫，增加湍流从而导致视网膜中央静脉阻塞的形成。基于这个假说，而设计R O N 以解除巩膜出口处压力。且有学者认为R O N 是可行和安全的，优于自然病程，可改善C R V O 的预后。然而H a y r e h 1 6J 对此表示怀疑，认为巩膜问室综合征无科学依据，而且筛板是致密、刚性的胶原组织，而非弹性结构，放射状切开不能有效减压；且阻塞点与筛板有不同的距离，若远在视神经后，在筛板位置减压则是盲目的。目前对于这种技术可行性各方面的研究者没有一致的结果。放射状视神经切断可能导致重大的出血及新生血管、视神经损伤、眼球穿通伤、网膜脱离，在切口处需做定期玻璃体切除。2 4 视乳头穿刺术出于和视神经切开术同样的考虑，E u g e n e t 等设计了一种特殊的器械进行视乳头穿刺术以治疗视网膜中央静脉阻塞。该器械的刀尖具有一侧锐利的切缘，对侧则较钝，将该器械刺入视乳头，锐缘可分离中央静脉周围的组织以形成一个静脉周围的空隙，钝缘则可以减少对视神经的损害。他们对8 只活体鼠眼进行了实验，其中7 眼在行视乳头穿刺术后并未发生出血，而且术后血流灌注正常，只有一眼发生了少量的出血，2 0s 后出血自然停止。对所有的眼均进行了组织学检查，发现静脉壁都是完好无缺的。故认为该方法对视神经的损害不大，是有发展前途的一种治疗视网膜中央静脉阻塞的方法。然而目前尚未见到该方法应用于人类的报道。2 5 玻璃体切除术在动物模型中，S t e f a n s s o n 和他的同事表明，玻璃体切割术一定程度上减少了由于B R V O 产生的视网膜缺氧 17 1。后有学者观察到玻璃体后脱离可降低由于B R V O 减少引起的黄斑水肿的发病率 1 8 1 引，这些研究结果导致了评价玻璃体切割和玻璃体膜分离在治疗B R V O 导致的黄斑水肿的效果。S a i k a 等 研究了玻璃体切割和玻璃体后分离(p o s t e r i o rh y a l o i dr e m o v a l)联合玻璃体腔注气治疗1 9 只B V O 合并黄斑水肿。1 0 只(5 3)眼睛视力和黄斑水肿得到改善，所有参加试验的眼都是在1 1 个月之内接受玻璃体切割术。其玻璃体后脱离可减少黄斑水肿可能的机制，包括解除或减轻了玻璃体对黄斑的牵引，同时清除了增加血管通透性的细胞因子，及血管内皮生长因子，为减少刺激黄斑水肿的因素，改善视网膜万方数据7 1 6 现代中西医结合杂志M o d e mJ o u r n a lo fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n e2 0 0 9F e b，1 8(6)氧供和或促进侧支循环的建立 1 7,2 1】，考虑玻璃体切除术风险也是很重要的，包括感染、出血、白内障、青光眼、视网膜剥离。但是目前还没有充足的证据说明玻璃体切除是最好的治疗办法。2 6 动静脉鞘膜切开术该术机制是B R V O 多出现于动静脉交叉远端，9 9 动脉在交叉处位于静脉前，慢性高血压、动脉硬化致动脉壁中层肥大，压迫静脉壁，而这2 条血管存在于共同的血管鞘所构成的空间内，压迫造成静脉腔狭窄，产生湍流，促使交叉处内皮细胞损伤，导致血栓形成，阻塞血管。通过切开鞘膜，分离动静脉，解除这种压力，恢复血液循环从而治疗B R V O。潜在的并发症可能有：视网膜脱离，分离动静脉时切穿视网膜，造成视网膜全层裂孔而引起视网膜脱离。玻璃体出血，切到动脉或静脉时引起的出血。动脉切穿时，远端视网膜得不到血供，会引起类似视网膜分支动脉阻塞情况，患者视力预后不良。视野弓形暗点，由切穿神经上皮层而引起，但他认为这种弓形暗点范围非常小，通常位于黄斑颞上侧，对视力的影响不大。动静脉交叉鞘膜切开术对于药物治疗、激光治疗效果欠佳的患者，尤其是因黄斑部水肿、出血而严重影响视力的患者效果较好，有望成为治疗B R V O 的一种新方法。但是，这种方法还处于初步阶段，尚有很多问题尚待解决。3 小结尽管治疗R V O 有以上方法，且许多非随机、缺乏对照的临床试验认为上述方法能明显改善视网膜静脉阻塞疾病的预后，但仍需进行大规模、多中心、随机对照临床实验研究，以客观地评价这些疗法的治疗效果及其安全性。【参考文献】1 W e i s sJ N，B y n o eL A I n j e c t i o no ft i s s u ep l a s m i n o g e na c t i v a t o ri n t oab r a n c hr e t i n a lv e i ni nt y e sw i t hc e n t r a lv e i no c c l u s i o n J O p h t h a l m o l o g y，2 0 0 1，1 0 8：2 2 4 9 2 2 5 7 2 H a y r e hS S T P Ai nc e n t r a lr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J O p h t h a l m o l o g y，2 0 0 2，1 0 9：1 7 5 8 1 7 6 0 3 C h e r tH C，W i c kJ，G u p t aA，e ta 1 E f f e c to fi s o v o l a e m i ch a e m o-d i l u t i o no nv i s u a lo u t c o m ei f Ib r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J B rJO p h t h a l m o l，1 9 9 8，8 2：1 6 2 1 6 7 4 J o n a sJ B，A k k o y u nI，K a m p p e t e rB，e ta 1 B r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o nt r e a t e db yi n t r a v i t r e a lt r i a m c i n o l o n ea e e t o n i d e J E y e，2 0 0 5，1 9：6 5 7 1 5 C h e nS D，L o c h h e s dJ，P a t e lC K，e ta 1 I n t r a v i t r e a lt r i a m c i n o l o n ea c e t o n i d ef o ri s c h a e m i cm a c u l a ro e d e m ac a u s e db yb r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J B rJO p h t h a l m o l，2 0 0 4，8 8：1 5 4 1 5 5 6 L e eH，S h a hG K：I n t r o v i t r e s lt r i a m e i n o l o n e p r i m a r yt r e a t m e n to fe y s t o i dm a c u l a re d e m as e c o n d a r yt ob r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J R e t i n a，2 0 0 5。2 5：5 5 1 5 5 5 7 K r e p l e rK，E r g u nE，S a c uS，e ta 1 I n t r a v i t r e a lt r i a m c i n o l o n ea t o n i d ei np a t i e n t sw i t hm a c u l a ro e d e m ad u et ob r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n：ap i l o ts t u d y J A c t a O p h t h g n：1 0 l S c a n d，2 0 0 5，8 3：6 0 0 6 0 4 8 G i l l i e sM C。S i m p s o nJ M，B i l l s o nF A，e ta 1 S a f e t yo fa ni n t r a v i t r e a li n j e c t i o no ft r i a m c i n o l o n e：r e s u l t sf r o mar a n d o m i z e dd i n i c a lt r i a l J A r c hO p h t h a l m o l，2 0 0 4，1 2 2：3 3 6 3 4 0 9 M a r g o l i sR o n。S i n g hR i s hP，K a i s e rP e t e rK C o m p r e h e n s i v eO p h t h a l m o l o g yU p d a t ew i l ln ol o n g e rb eh o s t e db yI n g e n t a M e d s c o p eO p h t h a l m o l o g yf r o mW e b M D，2 0 0 6，7(6)：2 6 5 2 7 6 1 0 张惠蓉视网膜病临床和基础研究 M 太原：山西科学技术出版社。1 9 9 9：5 1 1 M a&rN，L u k s c hA，G r a e b eA，e ta 1 E f f e c to fl a s e rp h o t o e o a g u l a t i o no nt h er e t i n a lv e s s e ld i a m e t e ri I lb r a n c ha n dm a e n l a rv e i no c c l u s i o n J A r c hO p h t h a l m o l，2 0 0 4，1 2 2：9 8 7 9 9 1 1 2 O g a t aN，T o m b r a n-T i n kJ，J oN，e ta 1 U p r e g u l a t i o no fp i g m e n te p i t h e l i u m-d e r i v e df a c t o ra f t e rl a s e rp h o t o e o a g u l a t i o n J A mJO p h t h a l m o l，2 0 0 1。1 3 2：4 2 7 4 7 9 1 3 L i pP L。B e l g o r eF，B l a n nA D。e ta 1 P l a s m aV E G Fa n ds o l u b l eV E G Fr e c e p t o rF L T 一1i np r o l i f e r a t i v er e t i n o p a t h y：r e l a t i o n s h i pt oe n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o na n dl a s e rt r e a t m e n t J I n v e s tO p h t h a l m o lV i aS e i，2 0 0 0，4 1：2 1 1 5 2 1 1 9【1 4 D u hE J。Y a n gH S，S u z u m aI，e ta 1 P i g m e n te p i t h e l i u m-d e r i v e df a c t o rs u p p r e s s e si a e h e m i a-i n d u c e dr e t i n a ln e o v a s c u l a r i z a t i o na n dV E G F-i n d u c e dm i g r a t i o na n dg r o w t h J I n v e s tO p h t h a l m o lV i sS c i，2 0 0 2，4 3：8 2 1 8 2 9【1 5 J a b l o n s k iM M，T o m b r a n-T i n kJ，M r a z e kD A。e ta 1 P i g m e n te p i t h e 1 i u m-d e r i v e df a c t o rs u p p o r t sn o r m a lM i i U e rc e l ld e v e l o p m e n ta n dg l u t a m i n es y n t h e t a s ee x p r e s s i o na f t e rr e m o v a lo ft h er e t i n a lp i g m e n te p i t h e l i u m J O l i a，2 0 0 1，3 5：1 4 2 5 1 6 H a y r e hS S R a d i a lo p t i cn e u r o t o m yf o rc e n t r a lr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J R e t i n a，2 0 0 2，2 2：3 7 4 3 7 7 1 7 S t e f d n s s o n E，N o v a c k R L，H a t c h e U D L V i t r e e t o m yp r e v e n t sr e t i n a lh y p o x i ai l lb r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J I n v e s tO p h t h a l m o lV I SS e i，1 9 9 0，3 1：2 8 4 2 8 9 1 8 A v u n d u kA M。C e t i n k a y aK，K a p i c i o l uZ，e ta 1 T h ee f f e c to fp o s t e r i o rv i t r e o u sd e t a c h m e n to l lt h ep r o g n o s i so fb r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J A e t aO p h t h a l m o lS e a n d，1 9 9 7，7 5：4 4 1 4 4 2 1 9 T a k a h a s h iM K，H i k i c h iT，A k i b aJ，e ta 1 R o t eo ft h ev i t r e o u Sa n dm a c u l a re d e m ai nb r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J O p h t h a l m i cS u r gL m r s，1 9 9 7，2 8：2 9 4 2 9 9 2 0 S a i k aS，T a n a k aT，M i y a m o t oT，e ta 1 S u r g i c a lp o s t e r i o rv i t r e o u sd e t a c h m e n tc o m b i n e dw i t hg a s a i rt a m p o n a d ef o rt r e a t i n gm a c u l a re d e m aa s s o c i a t e dw i t hb r s n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n：r e t i n a lt o m o g r a p h ya n dv i s u a lo u t c o m e J G r a e f e sA r c hC l i nE x pO p h t h a l m o l，2 0 0 1。2 3 9：7 2 9 7 3 2 2 1 Y a m a m o t oS。S a i t oW，Y a g iF。e ta 1 V i t r e e t o m yw i t ho rw i t h o u ta r t e r i o v e n o u s8 d v e n t i t i a ls h e a t h-o t o m yf o rm a c u l a re d e m aa s s o c i a t e dw i t hb r a n c hr e t i n a lv e i no c c l u s i o n J A mJO p h t h a l m o l，2 0 0 4，1 3 8：9 0 7 9 1 4 收稿日期】2 0 0 8 1 0 1 3万方数据