欧洲静脉窦血栓形成治疗指南.pdf

Chin J StrokeVolume 2.Number 9.2007774指南与规范Guidelines and Standards欧 洲 神 经 科 学 联 盟 脑 静 脉 及 静 脉 窦血栓 形成 治疗 指 南陈娟，陈玉萍，魏东宁（编译）【摘要】脑静脉及静脉窦血栓形成（C VT）是一种罕见的疾病，占所有卒中的不到1%。由于临床症状的多样性，且亚急性或慢性发作，常被忽视甚至误诊。目前临床上C VT 的治疗措施主要有：（1）抗凝，包括静脉用肝素（根据剂量调整）或皮下低分子量肝素（根据体重调整）；（2）溶栓治疗；（3）对症治疗：包括抗癫治疗和降低颅高压。欧洲神经科学联盟（EFNS）专家组查阅了MEDLINE、theC ochrane C entral Register of C ontrolled T rials（CENTRAL）和C ochrane 图书馆数据库相关文献，提出了C VT治疗方案。对于目前仍缺乏证据的方面，专家组在指南中清楚的陈述了依据临床实践作出的指导意见：（1）没有抗凝禁忌证的情况下，C VT 患者应该给予皮下低分子肝素或静脉使用肝素治疗。（2）C V T伴随的颅内出血不是肝素治疗的禁忌证。（3）急性期后口服抗凝药最佳持续时间目前尚不确定。如果C V T继发于短暂的危险因素，口服抗凝药可给3个月，先天性CV T 和轻度遗传性血栓形成倾向的患者可给612个月。对于发生两次以上C V T患者及具有明显遗传性血栓形成倾向者，可考虑长期抗凝治疗。（4）目前仍缺乏有力的证据表明CV T患者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、病情不断恶化及抗凝治疗无效的患者，主张使用溶栓治疗。（5）对于严重CV T患者，颅高压明显，一般治疗效果不满意者，抗水肿治疗（包括过度换气、渗透性利尿和部分颅骨切除术）可作为急救措施。【关键词】脑静脉；窦血栓形成；诊断；肝素；治疗；预后；血栓溶解疗法作者单位100037 北京市解放军总医院第二附属医院神经内科通讯作者魏东宁脑静脉及静脉窦血栓形成（CVT）是一种罕见的疾病，占所有卒中的不到1%。目前成人中，CVT准确的发病率仍不清楚，但在一个三级护理中心每年可有58例。一项加拿大研究表明未满18岁未成年人发病率为0.67/10万，新生儿占43%。成年人的发病高峰在三十几岁，每年男女比例1.55。由于临床症状的多样性，且亚急性或慢性发作，常被忽视甚至误诊。头痛是CVT最常见的症状，几乎占所有病例的90%。头痛可能急性发作（雷劈样头痛），临床上可能与蛛网膜下腔出血所致的头痛难以鉴别。CVT患者局灶性或全身性癫发作较动脉性卒中患者更常见，几乎占所有病例的40%，而围产期CVT患者，发病率更高达76%。局灶性神经体征（包括局灶性癫发作）在CVT中很普遍。它们包括中枢性运动和感觉缺失症、失语症、偏盲，占所有病例的4060%。具有局灶性神经体征和头痛的患者中，癫发作、意识改变的CVT总有发生。单纯颅内高压症状，即头痛、呕吐、视乳头水肿所致的视物模糊占CVT患者的2040%。住院患者中1519%有昏迷，常见于广泛血栓形成或深静脉血栓形成，双侧丘脑受累。CVT所有临床症状中，住院期间昏迷是预后不良的最有力预兆。长时间以来数字减影血管造影（DSA）被认为是诊断CVT的金标准，但目前MRI和MRA被认为是诊断和随诊CVT的最好手段。单纯颅脑CT不足以诊断CVT，但结合CT血管造影，有可能建立诊断。虽然碘化对比液的使用和离子辐射使其不适合随诊检查。目前临床上治疗措施主要包括抗凝、溶栓及对症治疗。抗凝药物包括依剂量调整的静脉用肝素或依体重调整的皮下低分子量肝素；对症治疗主要包括控制癫发作和降低颅高压。尤其注意的是，对于肝素的使用，一直存在争议。然而抗凝治疗对广泛脑内静脉血栓的治疗和预防是有效的。由于自发性颅内出血的高发生率，使得许多内科医生对肝素的使用存在顾虑。最近，局部溶栓的引入激起了人们对于CVT患者最佳治疗的讨论。本指南的目的是对于目前CVT治疗中包括抗凝、溶栓、对症775中国卒中杂志2007年 第2卷 第9期治疗的有效性和安全性存在的尚缺乏明确依据的问题，提出我们的观点。1研究策略本研究采用以下 ME SH 主题词和术语查阅了MEDLIN E 19662004和EMBASE19662004数据库中收集的文献。MESH主题词和术语包括：（1）脑静脉窦血栓形成；（2）脑静脉血栓形成；（3）皮层静脉血栓形成；（4）颅内血栓形成；（5）14组合术语。（6）处理；（7）药物治疗；（8）治疗；（9）非随机性临床试验；（10）随机性临床试验；（11）多中心研究；（12）Meta分析；（13）抗凝；（14）血栓形成；（15）局部溶栓；（16）抗癫治疗；（17）颅内压；（18）类固醇；（19）换气过度；（20）渗透性利尿；（21）部分颅骨切除术；（22）减压性外科手术。另外查阅了Th eCoch ran eC ent ralRegister of Controlled Trials（CENTRAL）和theCochrane Library相关资料，并参阅了一些文章参考书目、相关综述、评论性文章和书的章回。研究仅仅涉及英文研究报告。原稿通过电子邮件传送，特别工作组的所有成员均参与评论，综合多方建议和修改意见而成，同时也基于我们自己的知识和临床经验。对于目前缺乏临床试验证实的方面，也陈述了我们的观点。手稿的最终草拟得到特别工作组的所有成员的一致同意。EFNS特别工作组根据神经病学治疗指南建议进行了治疗措施证据水平的分级分类。2处理2.1 肝素治疗 CVT抗凝治疗的目的是避免血栓扩大，有助于自发性血栓溶解和预防肺栓塞，尤其是伴有颅外深静脉血栓形成的患者。但同时，抗凝可能会促进甚至恶化自发性颅内出血，据统计，在CVT患者中自发性颅内出血占40%50%。这可能是不主张抗凝的主要原因。另外，抗凝总是和增加颅外出血并发症相关。目前仅有两个小型的随机试验评价CVT抗凝的有效性和安全性，试验中以安慰剂治疗作为对照组。但是两个试验均选择不良结局作为抗凝有效性的评价标准，如选择良好结局作为评价标准，其结果可能会得出抗凝对于CVT的疗效优于卒中。另外，仅随访3个月，作为抗凝治疗疗效的评价时间太短，因为CVT患者的重大改善可能远期才能见到。第1个随机试验比较了各10例CVT患者静脉使用肝素与安慰剂组情况。结果表明肝素组8例患者完全康复，无1例死亡。而安慰剂组仅1例患者完全恢复，3例死亡。疗效评价主要依据CVT特定的临床体征，评价指标包括以下方面：头痛、局灶性体征、癫发作和意识水平。以此为指标，3 d后两组间差异即有统计学意义，3个月后两者区别仍很明显。结果发现：肝素组：原先有颅内自发出血的3例患者完全恢复，并没有新的出血病例发生。然而在安慰剂组，2个原先有脑出血的患者死亡了，并出现2例新的出血。肝素组没有出现重大的颅外出血，对照组1例很可能是致死性肺栓塞。此项研究结果受到很大批判，是由于研究中采用CVT 预后评估指标并不是常用来评价神经科患者预后的指标。如果以死亡和残疾作为评价预后的指标，那么抗凝治疗组与安慰剂组并没有明显差异。但是，这项研究至少证实了CVT患者使用抗凝治疗是安全的。另一个随机试验比较了60例CVT患者中使用皮下低分子量肝素（LMWM）组和安慰剂组的情况。评价标准为死亡或Barthel指数15。3周后，LMWM组30例患者中有6例（20%）出现死亡或Barth el指数15；而对照组29例患者中出现7例（24%）。3个月后，LMWH组再次有3例（10%）出现死亡或Barthel指数15，而安慰剂组出现6例（21%）。可见抗凝治疗能使CVT死亡风险降低11%。LMWH组15例原先有脑出血的患者并没有出现新的颅内出血或恶化。肝素组出现1例颅外出血，对照组有1例很可能是肺Chin J StrokeVolume 2.Number 9.2007776栓塞。综合这两项研究结果表明：抗凝治疗可使CVT死亡或致残的绝对危险率下降13%（可信区间为-303%），相对危险率减少54%。虽然抗凝治疗与安慰剂组之间的区别没有统计学意义，但对于CVT的治疗，两项研究均倾向于采用抗凝手段，更重要的是证实抗凝治疗对于CVT是安全的。可见，对照试验的结果主张CVT患者使用抗凝治疗，因为它能减少死亡和致残的风险，并且至少在试验中患者不会增加颅内出血。对于单纯颅高压患者（和已证实的CVT）和视力严重受损的患者，需要重复腰椎穿刺，直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗，且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能使用。不清楚的一点是，大剂量静脉使用肝素与皮下注射LMWM两种方法对于CVT的疗效是否相同。有一项研究比较了单一剂量的皮下LMWM与不同剂量肝素对于颅外静脉血栓栓塞的疗效，结果表明皮下使用LMWH其效果优于肝素，且很少引起出血。LMWH的另一优点是给药途径，皮下注射可增加患者灵活性，且不需要定期监测凝血功能及调整使用剂量。对于危重患者来说，如果发生并发症，或需进行外科手术，使用静脉内肝素治疗在停用肝素后，部分活化的组织促凝血酶原激酶时间（APTT）能在12 h之内正常化，这对手术治疗是非常有利的。要点：目前证据表明，没有抗凝禁忌证的CVT患者应该积极给予抗凝治疗，包括皮下注射LMWM 2次/d，180个单位抗活化X因子kg1（24h）1或静脉内肝素，使APTT延长2倍。CVT伴随的颅内出血不是肝素治疗的禁忌证。采用皮下注射LMWH 对于CVT来说更有效更安全。2.2 溶栓治疗 系统或局部溶栓治疗对于CVT的有效性和安全性目前仍缺乏系统的病例研究。有关溶栓治疗能快速恢复静脉血流和CVT患者使用局部溶栓治疗后的积极作用的报道越来越多。目前临床上使用肝素尿激酶或肝素重组组织纤维蛋白酶原激活因子（rt-PA）进行CVT溶栓治疗，rt-PA因其半衰期短、对血栓的选择性等特点，并发出血率低。两项随机研究报道了采用rt-PA和静脉内肝素对21例CVT进行溶栓治疗结果。一项是韩国报道的9例CVT患者，经股静脉插管，将微导管送入颅内静脉血栓部位，持续将rt-PA直接注入血管内，使用rt-PA平均剂量135 mg（50300 mg）。另一项美国报道12例患者，使用rt-PA平均剂量46 mg（23128 mg）。两项研究共21例患者，其中15例在很短时间内血流完全再通（韩国研究中平均时间为20 h，美国研究中为29 h），14例临床症状完全消失。然而，在韩国研究中有2例出现颅外出血，美国报道2例原先有颅内出血患者病情恶化。可见，尽管局部溶栓可以使血管快速再通，但同时可能导致颅内出血的发生，尤其是对于原先有颅内出血的患者，其出血的风险较抗凝治疗更大。目前有关局部溶栓和抗凝治疗对于CVT的预后评价缺乏对照试验，并没有证据表明局部溶栓临床疗效好于单纯肝素治疗。局部溶栓可用于抗凝治疗效果差、且病情恶化的患者。最近，脑静脉窦血栓形成国际研究（ISCVT）提出入院时昏迷和深静脉系统血栓形成可作为CVT预后不良的指标。报道624例成年CVT患者中超过80%使用抗凝治疗。昏睡状态的患者单独列为1组，结果表明使用抗凝治疗仍有较高死亡率。在这种情况下，抗凝治疗的使用太晚，已不能阻止不可逆转的大脑损伤，但溶栓治疗可能对这些患者有益。最近的研究系统评价了CVT溶栓治疗效果，结果表明对于危重患者，溶栓治疗是有利的。报道38例患者溶栓治疗初处于昏睡状态，治疗后其中6例死亡（13%），17%出现颅内出血，5%的病例临床恶化。相比较而言，回顾性分析15例昏迷患者在静脉使用肝素治疗中有8例（53%）一开始就死亡。在ISCVT中，31例昏睡患者中有777中国卒中杂志2007年 第2卷 第9期12例（38%）死亡。然而此研究结果仅仅基于病例报道，并未严格限制病例群，因此CVT的溶栓治疗目前仍没有建立明确的临床使用准则。对于CVT溶栓治疗的有效性和安全性有待临床随机试验研究去进一步证实。然而，由于重症患者少，加上乡村和中心区对CVT诊断率低等因素，使得这项研究可能单独在一个中心难以执行，需要国际多中心合作，才能明确阐述溶栓治疗在CVT中的价值。要点：目前仍缺乏有力的证据表明CVT患者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、病情不断恶化及抗凝治疗无效的患者，主张使用溶栓治疗。但溶栓药物的选择（尿激酶还是rt-PA）、剂量的确定、给药途径（全身还是局部）、给药方法（重复给药还是单次给药）等方面还有待进一步探讨。3口服抗凝治疗对于CVT患者是否需要长期口服抗凝治疗目前仍缺乏客观的依据，大多数人主张急性期后应持续抗凝。ISCVT 统计，口服抗凝治疗的平均时间是7.7个月。最新的研究提出CVT患者在发病最初4个月内MRI证实发生脑静脉再通，则不考虑继续抗凝。这些研究对于决定抗凝持续时间可能具有一定的指导价值，但对于因颅内静脉不完全或缺少再通而增加CVT复发的危险仍不清楚。在两项跟踪研究中发现40%以上CVT患者颅内静脉不完全或没有再通，但没有发生CVT的复发。对于颅外静脉血栓的患者也有类似结果，如果CVT继发于短暂的危险因素，口服抗凝治疗3个月，INR控制在2.03.0。如果危险因素是先天的，则口服612个月。然而，CVT复发的风险较颅外静脉血栓低。在ISCVT中，平均随访16个月发现2.2%的患者再发CVT，延长抗凝治疗可增加出血风险，有4.3%的其他血栓事件发生，包括2.5%的骨盆或肢体静脉血栓形成和0.5%肺栓塞。对于颅外静脉血栓患者推荐口服抗凝治疗612个月。对于有中度遗传性血栓形成倾向，如凝血酶原G20210A基因突变，蛋白C（PC）和（或）蛋白S（PS）缺乏者也建议口服抗凝治疗612个月。而对于具有明显遗传性血栓形成倾向的患者，如抗凝血酶缺乏，凝血因子 Leiden突变，可考虑长期抗凝治疗。可见口服抗凝治疗的时间和疗程尚无定论，需考虑个体遗传性、潜在的出血风险以及对抗凝药物的耐受程度等因素。抗凝治疗结束后应该进行规则的随访，并告知患者有关复发的早期征象（如头痛）。要点：目前尚缺乏关于CVT患者口服抗凝治疗最佳持续时间的临床资料。如果CVT是次要的危险因子，口服抗凝治疗可给3个月。先天性CVT患者和中度遗传性血栓形成倾向的患者可给612个月。对于发生两次以上CVT患者、具有明显遗传性血栓形成倾向者，可考虑长期抗凝治疗。4对症治疗包括抗癫治疗，颅高压的处理，精神症状的控制，止痛治疗。4.1 抗癫治疗 目前仍对于CVT患者是否需预防性使用抗癫药物缺乏相关研究资料。有一部分人认为应预防性给予抗癫治疗。其理由是：在CVT患者中，出现癫症状（癫发作或癫持续状态）的发生率高；而且持续抽搐能产生一些代谢性有害的物质，在疾病急性期是不利的。另一部分人主张对于癫发作患者限制使用抗惊厥药。最近的研究证实存在局部感觉缺失和CT/MRI证实存在局部水肿、缺血或出血性梗死的，可作为预测早期症状性癫的重要体征。目前虽然缺乏充分证据认定但建议对于那些无癫临床表现，但不能除外颅内无局灶性神经实质损伤的患者，应给予预防性抗癫治疗。如果在第一次癫发作之前没有预防性给予抗癫治疗，那么应在较短的时间Chin J StrokeVolume 2.Number 9.2007778内给予较大剂量抗癫药物，使其迅速达到一定的血药浓度。否则的话，癫症状会频繁发作。与CVT早期出现癫发作相比，长期癫发作的风险要 低得多。报道 其发 生率为5%10.6%。葡萄牙人研究发现癫远期发作均在一年之内发生。急性期颅内有出血性损伤的，往往提示远期出现癫发作。综合所有病例表明，那些有早期症状性癫发作的患者比那些没有早期症状性癫发作的患者出现远期癫发作的可能性大。对于早期发作和出血性损伤的患者，抗癫药物治疗时间为1年。然而没有危险因素的患者，抗癫药治疗仅主张在急性期内使用。对于CT/MRI提示存在局灶性神经系统病变的CVT患者，应预防性使用抗癫药物治疗，而至于抗癫药物使用时间目前尚无定论。4.2 颅内高压的处理 虽然50%CVT患者CT显示脑肿胀，但是对于轻度水肿的大部分患者，抗凝治疗可改善颅内静脉血流减轻脑水肿，因而无需再使用其他降颅压手段。对于单纯颅内压增高和视力受损的患者，需要重复行腰椎穿刺术，直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗，且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能使用。对于持续视乳头水肿的患者，虽然没有可靠数据证实但可以考虑给予乙酰唑胺抑制脑脊液分泌。有些患者，在重复腰穿和（或）用乙酰唑胺后视力仍继续恶化可以考虑行分流手术如椎管腹腔分流术、脑室腹腔分流术或视神经开窗术。抗水肿治疗仅对20%的患者是必要的。其治疗应该根据颅内压情况，按一般治疗原则采用适当的手段（头抬高30，过度换气使CO2分压为3035 mm Hg，静脉使用渗透性利尿剂)。然而，值得注意的是，渗透性物质可能对静脉血流阻塞是有害的。因为渗透性物质不能很快从脑内循环中去除。三羟基氨基甲烷（THAM）静脉内给药后可通过碱中毒使血管收缩降低颅内压，这对于过多通气的患者来说是有利的。在治疗脑水肿中，不主张严格限制液体的摄入，因为由此可能增加血液黏稠度，促进病情的恶化。对于CVT患者，类固醇不作为降低颅高压的治疗手段。因为一方面它们的有效性尚未得到证实，另一方面激素可促进血栓形成而加重病情。近来，ISCVT的病例-对照研究中发现使用类固醇对CVT预后没有好处。在严重的病例中，单侧大面积出血性梗死有诱发脑疝的可能，减压性外科手术可能是惟一挽救患者生命的办法。对于此类患者来说，不主张采用局灶性溶栓治疗，因为溶栓所致的脑出血危险能进一步加重颅高压，加速脑疝的形成。文献报道了3例脑疝患者，瞳孔散大固定，行减压性手术后，有2例恢复，仅残留轻度神经系统后遗症。对于出血性梗死灶无需清除，因为CVT所致的出血往往不会导致严重的神经功能缺损，这也可以解释为什么CVT患者即使出现严重临床症状后能得到较好的恢复。对于单纯颅内压增高和视力受损的患者，需要重复行腰椎穿刺术降低颅内压、乙酰唑胺抑制脑脊液分泌和脑脊液分流术。尚无明确的数据表明一些降颅压治疗手段比如类固醇、减压性手术对于CVT的有效性及危险性。抗水肿治疗应该根据颅内压情况，按一般治疗原则进行。小部分患者病情恶化尤其是出现颅内大量出血，减压性部分颅骨切除术可能是一种可供选择的治疗方法。目前，这种治疗仍处于实验阶段，有待进一步研究。(编译自：Eur J N eurol，2006，13:553559)(收稿日期：2007-08-02)