肾性贫血治疗中静脉铁剂的合理应用.pdf

综述 讲座肾性贫血治疗中静脉铁剂的合理应用作者简介:尹广,主任医师,教授。电话:[phone];E2mail:尹 广,陈 欣(南京军区南京总医院、解放军肾脏病研究所,江苏 南京 210002)关键词 肾性贫血;治疗;静脉铁剂;合理应用中图分类号 R 556 文献标识码 A文章编号 100420188(2009)0620652203doi:10.3969/j.issn.100420188.2009.06.049 肾性贫血的治疗,不仅需要合理应用促红细胞生成素(EPO),还需要及时有效地补充铁剂,否则,即使长期大剂量使用EPO,贫血也难以纠正。据统计,在美国接受EPO治疗的终末期慢性肾衰患者中,50%以上存在缺铁1。对于如何应用EPO,临床上已积累了较为丰富的经验2,但对于如何补充铁剂临床上还认识不足。由于口服补铁尚未证实有效,静脉补铁近年受到人们愈来愈多的关注,并且临床也证实有效3,4。本文从临床实用角度,介绍肾性贫血治疗中静脉铁剂的合理应用。1 慢性肾脏病患者缺铁的原因5,61.1 血液透析患者 缺铁的主要原因是透析器和透析管路中血液残留、反复采血,以及手术或其他原因导致的意外失血。如果患者铁吸收能力正常,可通过肠道代偿性增加铁吸收。但如果存在干扰肠道吸收铁的因素,就可能发生缺铁。1.2 非透析或腹膜透析患者 由于不存在持续失血,较少发生严重缺铁。缺铁主要由隐匿的胃肠道出血、反复采血、以及服用磷酸盐结合剂等干扰铁的吸收所致。1.3 大剂量EPO治疗直接影响铁平衡 EPO治疗使红细胞迅速生成,超过正常红细胞产生的速度,循环池中的铁被迅速耗竭,而储存池中的铁不能及时释放,出现功能性缺铁。此时骨髓虽有足够的铁储备,但仍可发生缺铁性贫血。1.4 微炎症状态 肾脏病患者常伴有微炎症反应,可明显影响铁的代谢。炎症状态下,肝脏可合成调节铁代谢的重要因子,使铁由循环池进入储存池,进而降低铁在炎症部位的利用度。由于肾脏病患者的炎症往往比较隐匿,临床上不易觉察,此时转铁蛋白水平可能升高,但对治疗反应欠佳。此外,患者合并幽门螺杆菌感染,也是造成缺铁的原因之一。2 缺铁的诊断及监测指标美国肾脏病基金透析指南中7,将缺铁定义为:转铁蛋白100 ng/ml,转铁蛋白饱和度20%。其中,转铁蛋白是反映储存在肝、脾和骨髓网状内皮细胞里的铁,其水平极低或极高分别表示铁不足或铁过剩;转铁蛋白含量 800 ng/ml为过多,200500ng/ml为最佳。转铁蛋白饱和度是反应可用于生成红细胞的铁参数,其值 20%,提示机体铁利用不足,功能性铁缺乏,50%为过多,30%40%为最佳。但需注意的是,单纯转铁蛋白饱和度(TSAT)或转铁蛋白都不能准确地判断慢性肾功能不全患者是否存在功能性铁不足。通常,TSAT和转铁蛋白越低,患者铁不足的可能性越高,反之,TSAT和转铁蛋白越高,患者铁不足的可能性越低。绝对铁不足和功能性铁不足的不同之处在于,前者是指储存被耗竭,以及转运至红骨髓的铁减少。慢性肾功能不全患者的绝对铁不足,被定义为转铁蛋白水平 100 ng/ml和TSAT 20%。后者则是指需要从储存铁(在网状内皮细胞内)中释放出更多的铁来支持血红蛋白合成。此时,患者体内可能有足够的铁储存,但因EPO刺激红细胞生成,引起了铁的相对不足,其结果是TSAT百分率可减少到与铁不一致的水平,而血清铁则仍可在正常水平甚至增高。功能性铁不足和炎症铁阻滞都可能使TSAT 100 ng/ml)。后者则是转铁蛋白突然增加并伴有TSAT突然下降。如不清楚是何种情况,建议静脉补铁,如未出现促红素反应,很可能是炎症阻滞,在炎症未控制前不宜静脉补铁。3 静脉补铁的适应证、治疗方案及副作用3.1 静脉补充铁剂的原因 补铁有3种途径:口服、肌肉注射及静脉滴注。由于肌肉注射局部组织反应大,现已淘汰。口服补铁方便简单、价格低廉、相对安全,对于非慢性肾衰患者可有效补铁。但对于慢性肾衰患者而言,由于其网状内皮系统存在铁释放障碍,加之胃肠道对铁的吸收不良,故口服铁剂已不能满足EPO治疗过程中骨髓对铁的需求。另外,口服铁剂所引起的副作用,如食欲下降、恶心、腹痛、便秘等,也是患者难以坚持口服铁剂的一个问题。静脉补铁利用度高,胃肠道反应小,既可以增加可利用铁,又可以提高铁储存水平,克服网状内皮系统对铁的释放障碍。故近年来多数学者主张静脉补铁。临床观察结果也显示,定期静脉补铁的透析患者,其血红蛋白对EPO的反应比定期口服铁剂的患者明显增加,并且血清铁水平维持更好813。3.2 治疗方案 静脉补铁有两个方案:一是将100 mg铁剂静滴,2次/w,总剂量达1000 mg后,改为每12 w静滴1次;二是每810次透析,静脉给予1000 mg铁剂,但很多患者几个月后会再次出现缺铁。至于两种治疗方法的效果,目前尚无比较研究的结果。临床上可根据患者情况,选择静脉铁剂的256西南国防医药2009年第19卷第6期 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/使用剂量及给药频度。3.3 静脉铁剂的剂型与用量 目前全球范围内使用的铁剂主要有4种:蔗糖铁注射剂、葡萄糖酸钠铁注射剂、低分子右旋糖酐铁注射剂及高分子右旋糖酐铁注射剂。国内以右旋糖酐铁和蔗糖铁为主。不同的铁剂具有不同的特性:(1)右旋糖酐铁:起效较慢,在体内需经网状内皮系统加工才能释出铁离子,给药后714 d转铁蛋白才上升,其静滴最大量为1000 mg/次。易发生过敏反应是此药的最大缺点,轻度过敏反应表现为皮肤潮红、瘙痒、水肿、哮喘等,严重者呼吸困难、血压下降,以至心跳骤停。严重反应发生率可达0.65%0.70%14。因此,静滴右旋糖酐铁前必须做药物过敏试验。(2)蔗糖铁:是目前最为安全有效的静脉铁剂,不易发生过敏反应及急性铁中毒。其起效较快,给药12 d后转铁蛋白即上升,静滴最大量为500 mg/次。(3)葡萄糖酸铁:在血中能迅速释放铁离子,起效快,给药12 d后转铁蛋白即上升,为此需警惕用量过大时发生急性铁中毒。此药静滴的推荐剂量为62.5 mg/次。萄糖酸铁钠严重不良反应的发生率和严重程度均轻于右旋糖酐铁,可不需要做过敏试验,并可以在10 h内推注。3.4 静脉补铁的不良反应(1)过敏反应是最常见的不良反应,典型表现包括低血压、呼吸困难、背痛、面色潮红和焦虑。以右旋糖酐铁最为多见,发生率约0.7%,最早表现为低血压,可在注射的同时发生。葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁,也有类似现象,但较少见,程度也较轻。静滴前先做药敏试验可有效避免发生严重的过敏反应。(2)感染,动物实验表明15,给予铁剂可增加感染的概率。静脉补铁治疗与感染风险增加密切相关,其原因可能:慢性肾脏病患者本身为感染高发人群;铁是细菌生长重要的因子,一项欧洲大宗的多中心前瞻性研究并未发现转铁蛋白水平或者静脉铁剂治疗与感染有关,但此研究还是建议在急性感染期避免静脉使用铁剂16。(3)氧化损伤,铁能引起氧化应激反应,并能损伤血管内皮,所以长期应用有可能增加心血管事件。游离的高价铁直接接触组织时,可以使生物活性因子(例如蛋白质或脂质)发生氧化。而结合型铁则无氧化作用。在铁剂治疗过程中,以下情况可能会发生氧化损伤:铁超负荷,组织中储存的铁超过了铁蛋白和含铁血黄素的结合能力,游离铁增加;静脉注射铁化合物时,游离铁直接进入血液循环中,导致血管或者其他组织的直接氧化损伤。体外试验证实17,右旋糖酐铁、寡聚糖铁、葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁都能使脂质发生过氧化反应。(4)其他,文献报告18,静脉铁剂治疗后,患者可出现尿酶和尿蛋白短暂升高,提示游离铁可直接损伤肾小管,但这种损伤为暂时的,一般在24 h内尿酶及尿蛋白可恢复至给药前水平。4 静脉补铁的步骤4.1 对机体铁状态进行评估 可测定TSAT百分比和转铁蛋白,以明确:(1)机体是否有足够可利用的铁来支持达到和维持Hct 33%36%或Hb(1112)g/dl;(2)是否体内有铁过量。4.2 补铁治疗目标值的确定19 为使慢性肾功能不全患者达到红细胞压积(Hct)33%36%或血红蛋白(Hb)(1112)g/dl,机体应有足够的铁来维持TSAT20%和转铁蛋白 100 ng/ml。4.3 铁剂的选择及补给方法 静脉补铁应按不同剂量进度安排 给 予,如 成 人 患 者TSAT 20%和 或 转 铁 蛋 白100 ng/ml,建议在每次透析时给100 mg铁,共10次。在静脉补铁治疗结束后2 w,应测定Hct(Hb)、TSAT和转铁蛋白。如果TSAT仍20%和/或转铁蛋白 100 ng/ml,建议再进行1个疗程静脉补铁。对能达到TSAT20%和转铁蛋白 100 ng/ml,但Hct仍33%和/或Hb 11 g/dl,或仍需要相对大剂量的EPO患者,应试用静脉补铁,1次/w,每次50100mg,共10次;也可以每周3次或每周2次,以使10周内补给5001000 mg铁。如患者TSAT50%和/或血清铁 800 ng/ml,则应停止静脉补铁3个月,在恢复静脉补铁前,应再测定铁参数。在TSAT和转铁蛋白分别降至 50%和 800 ng/ml,可恢复给予12剂量的静脉补铁。一旦获得理想的Hct、Hb和铁储存值,血透患者仍需要静脉补铁来维持,剂量可自(25100)mg/w,这个目标是为血透患者提供1个静脉补铁维持剂量,可以让患者在一个安全和稳定的铁水平上维持目标Hct、Hb。铁维持状况的监测应每3个月1次。4.4铁平衡状态的监测频率 在EPO治疗初期和为升高Hct、Hb值而增加EPO剂量时,对未接受静脉补铁的患者,应每月检查TSAT和转铁蛋白。接受静脉补铁的患者则至少应每3个月检查1次,直至达到目标值的Hct、Hb。在达到Hct、Hb目标值后,TSAT和转铁蛋白至少应每3个月测定1次。在进行这些铁状况检测前2 w,应停止静脉补铁治疗。在未应用EPO治疗和TSAT20%以及转铁蛋白 100 ng/ml的CRF患者,应每隔36个月监测1次铁状况。参考文献1K OSCH M,BAHNER U,BETTGER H,et al.A randomized,controlledparallel group trial on efficacy and safety of iron sucrose(Venofer)vsirongluconate(Ferrlecit)in haemodialysis patients treated withrHuEPOJ.NephrolDial Transplant,2001,16:1239.2 尹广.促红细胞生成素治疗成人慢性肾衰贫血的几点建议J.肾脏病与透析肾移植杂志,1996,5(4):62264.3BESARAB A,AM I N N,AHSAN M,et al.Optimization of rHuEPOtherapywith intravenous iron therapy in hemodialysis patientsJ.JAm Soc Nephrol,2000,(11):5302538.4LOCATELLI F,OLI VARES J,WALKER R,et al.Novel erythropoiesisstimulatingproteinfortreatmentofanemiainchronicrenalinsufficiencyJ.Kidney Int,2001,60(2):741.5OTTI T,KHAJEHDEHI P,FAWZYA,et al.Comparison of bloodloss with different high flux and high efficiency hemodialysismembranesJ.Am J Nephrol,2001,(21):16219.6KALANTAR ZADEH K,RODR IGUEZ R A,HUMPHREYSM H.Association between serum ferritin and measures of inflammation,nutrition and iron in haemodialysis patients J.Nephrol DialTransplant,2004,(19):1412149.7NATI ONAL KI DNEY FOUNDATI ON NKF K/DOQI.Clinical practiceguidelines for anemia of chronic kidney disease:update 2000 J.JKidneyDis,2001(Suppl1),(37):S1822S238.8CHUANGCL,LI U R S,WEIYH,et al.Earlyprediction of response tointravenous iron supplement at ion by reticulocyte haemoglobin content356西南国防医药2009年第19卷第6期 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/and high fluorescencereticulocyte count in haemodialysis patientsJ.NephrolDial Transplant,2003,(18):3702377.9TESSIT ORE N,S OLERO G P,LIPPI G,et al.The role of iron statusmarker sin predicting response to intravenous iron in haemodialysispatients on maintenance erythropoietin J.Nephrol Dial Transplant,2001,(16):141621423.10 DEVIT A M V,FRUMKI N D,MITT AL S,et al.Target in higher ferritinconcentrations withintravenousirondextranlowerserythropoietinrequirement in hemodialysis patientsJ.Clin Nephrol,2003,(60):3352340.11 JOHNSON D W,HERZIG K A,GISSANE R,et al.Oral versusintravenous iron supplementation in peritoneal dialysispatientsJ.PeritDial Int,2001(Suppl3),(21):S2312S235.12 SI LVERBERG D S,I AI NA A,PEER G,et al.Intravenous ironsupplementation for the treatment of the anemia of moderate tosevere chronic renal failure patients not receiving dialysisJ.Am JKidneyDis,1996,(27):2342238.13 VANWYCK D B,ROPPOLOM,MARTI NEZ C O,et al.For theUnited States iron sucrose(Venofer)clinical trials group.Arandomized,controlled trial comparingiron sucrosetoora iron inanemic patientswith nondialysis dependent CKD J.Kidney Int,2005,(68):284622856.14 FISHBANE S,UNGUREANU V,MACSAKA J K,et al.Safety ofintravenous iron dextran in hemodialysis patientsJ.Am J KidneyDis,1996,(28):5292534.15 BULLEN J I,WARD C G,WALL IS S N.Virulence and the role ofiron in pseudomonas aeruginosa infectionJ.Infect I mmune,1974,(10):4432450.16 HOEN B,PAUL2DAUPHI N A,HESTI N D,et al.A multicenterprospectivestudyofriskfactorforbacteremiainchronichemodialysis patients J.J Am Soc Nephrol,1998,(9):8692876.17 ZAGER R A,JOHNSON A C,HANSON S Y,et al.Parenteral ironformulations:a comparative toxicologic analysis and mechanisms ofcell injuryJ.Am J KidneyDis,2002,(40):902103.18 AGARWAL R,VASAVADA N,SACHS N G,et al.Oxidative stressand renal injury with intravenous iron in patients with chronickidney diseaseJ.Kidney Int,2004,(65):227922289.19 COLLI NS A J.Influence of target hemoglobin in dialysis patients onmorbidity and mortalityJ.Kidney Int,2002(Suppl),(80):44248.收稿日期:2008212201椎间盘软骨终板退变及其相关研究的进展陆华拓1,徐永清2,王 非3(1.昆明医学院教学医院、成都军区昆明总医院全军骨科中心,云南 昆明 650032;2.成都军区昆明总医院全军骨科中心,云南昆明 650032;3.广州军区广州总医院骨科,广东 广州 510010)关键词 软骨终板;退变中图分类号 R 681.3 文献标识码 A文章编号 100420188(2009)0620654203doi:10.3969/j.issn.100420188.2009.06.050 下腰痛是骨科最常见的病症。据统计,在人群中多达80%以上的人都会受到下腰痛的困扰,在工业化程度高的国家和地区发病率更高。导致下腰痛的原因很多,目前很多学者认为椎间盘退变是其最常见的原因。而软骨终板与椎间盘退变关系密切,研究已经证明,软骨终板细胞凋亡是导致椎间盘退变的一种重要因素1,2。近年来有关软骨终板的生理功能和退变机理,以及软骨终板与椎间盘退变过程的关系研究日渐增多。通过这些研究,可以了解软骨终板在椎间盘退变性疾病中的病变机制和作用,对于寻找椎间盘退变早期修复治疗的途径和重建脊柱功能的技术方法有所帮助。下面就其相关研究进展作一综述。1 软骨终板的形态结构和功能软骨终板位于椎体表面与椎间盘的纤维环和髓核之间,上下各有一层。现多数学者认为软骨终板是一薄层软骨,是由类软骨细胞和丰富的细胞外基质组成,属于椎间盘的一部分,而不属于椎体。但是少数学者认为其是椎体的皮质外层。Moore3和Ferguson4则认为它既包含骨性成分,也包含透明软骨成分。软骨终板的厚度和形态根据部位、节段、年龄、性别等因素不尽相同,同一椎板不同部位厚度也不一致。正常情况下,上位终板前薄(0.440.56 mm)后厚(0.740.89 mm),下位终板前厚(0.610.81mm)后薄(0.490.62 mm)。中央区域上位终板(0.440.56 mm)较下位终板(0.530.64 mm)薄。不同部位软骨终板形态有明显差异,颈椎软骨终板有明显凹弧,呈椭圆形。胸腰椎软骨终板则较平坦,胸椎呈心形,腰部以下者由心形渐变至椭圆形。男女两性软骨终板大体形态相似5。软骨终板的生物化学成份包括蛋白多糖(PG)、胶原和水。PG是维持椎间盘正常结构、代谢和生物力学效应的生化基础。软骨终板中PG调节基质大分子间的有效孔隙,控制带电溶质在椎间盘中的分布和转运,对保持椎间盘组织和外界环境间的物质交换及防止终板自身退变具有重要作用。软骨终板中胶原纤维包括 型、型及 1、2、3链,其中最丰富的是 型胶原纤维。这些胶原的微纤维平行于椎体的表面排列,纤维上附着PG分子,纤维间相互交叉形成许多数千微米的空间,构成有通透性的弹力网,它们是构成软骨基质的支架结构,同时可对抗椎间盘的张力负荷。水分是软骨终板的重要组织部分,其含量的变化与PG的含量密切相关。目前研究表明,软骨终板内基质成分变化与软骨终板退变、椎间盘退变密切相关6。456西南国防医药2009年第19卷第6期 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/