制剂新技术.ppt

第十六章第十六章制剂新技术制剂新技术Main Points第十六章第十六章 制剂新技术制剂新技术固体分散技术固体分散技术 2包合技术包合技术1聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术5脂质体与泡囊技术脂质体与泡囊技术 6纳米粒与亚微粒的制备技术纳米粒与亚微粒的制备技术4微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术3Main Points第十六章第十六章 制剂新技术制剂新技术固体分散技术固体分散技术 2包合技术包合技术1聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术5脂质体与泡囊技术脂质体与泡囊技术 6纳米粒与亚微粒的制备技术纳米粒与亚微粒的制备技术4微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术3 知识目标知识目标 掌掌握握 包包合合物物、固固体体分分散散体体以以及及微微囊囊与与微微球球的的概念和特点概念和特点；掌握掌握 固体分散体常用固体分散体常用载体材料载体材料 熟熟悉悉 常常用用的的包包合合材材料料，包包合合物物的的制制备备方方法法；固固体体分分散散体体的的类类型型，制制备备方方法法；微微囊囊囊囊心心物物与囊材特点；与囊材特点；了了解解 包包合合物物的的验验证证；固固体体分分散散体体的的速速释释与与缓缓释原理、物相鉴定方法；释原理、物相鉴定方法；Demands 能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用制剂中的应用能力目标能力目标 Demands第一节第一节 固体分散体技术固体分散体技术第一节第一节 固体分散体固体分散体一、固体分散体的定义一、固体分散体的定义第一节第一节 固体分散体固体分散体 定义：难溶性药物高度分散在固体载体中定义：难溶性药物高度分散在固体载体中 药物：分子、胶态、微晶、无定形药物：分子、胶态、微晶、无定形 载体：水溶性、难溶性、肠溶性载体：水溶性、难溶性、肠溶性 类型：速释、缓类型：速释、缓/控释、肠溶控释、肠溶固体分散体（固体分散体（solid dispersion）第一节第一节 固体分散体固体分散体 药物的高度分散状态有利于速释药物的高度分散状态有利于速释 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性载体材料保证药物的高度分散性载体材料保证药物的高度分散性载体材料对药物有抑晶作用载体材料对药物有抑晶作用速释原理速释原理缓释原理缓释原理 药药物物采采用用疏疏水水的的或或脂脂质质类类载载体体材材料料，载载体体材材料料形形成成网网状状骨骨架架结结构构，药药物物以以分分子子或或微微晶晶状状态态分分散散于于骨骨架架内内，药药物物的的溶溶出出必必须须首首先先通通过过载载体体材材料料的的网网状状骨骨架扩散，故释放缓慢架扩散，故释放缓慢第一节第一节 固体分散体固体分散体二、固体分散体的特点二、固体分散体的特点第一节第一节 固体分散体固体分散体 药物高度分散药物高度分散 制备速释、缓制备速释、缓/控释、肠溶性制剂控释、肠溶性制剂 提高药物稳定性提高药物稳定性 掩盖不良气味，减小刺激性掩盖不良气味，减小刺激性 将液体药物固体化将液体药物固体化 固体分散体的老化，载药量有限固体分散体的老化，载药量有限第一节第一节 固体分散体固体分散体三、载体材料三、载体材料第一节第一节 固体分散体固体分散体1.水溶性载体材料水溶性载体材料高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类 特点：可使药物以分子状态存在特点：可使药物以分子状态存在 品种：品种：40004000、60006000、2000020000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，毒性小，化学性质稳定毒性小，化学性质稳定（1）聚乙二醇（）聚乙二醇（PEG）第一节第一节 固体分散体固体分散体 特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感度敏感 品种：品种：PVPkPVPk1515，PVPkPVPk3030，PVPkPVPk9090 性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好，性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好，抑晶性强抑晶性强（2）聚维酮（）聚维酮（PVP）第一节第一节 固体分散体固体分散体 特点：载药量大，可静脉注射特点：载药量大，可静脉注射(F68)品品种种：泊泊洛洛沙沙姆姆188(Pluronic F68),),聚聚氧氧乙乙烯烯(PEO),聚羧乙烯聚羧乙烯(CP)性质：毒性小，刺激性小，溶解性好性质：毒性小，刺激性小，溶解性好（3）表面活性剂类）表面活性剂类 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等 有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸等有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸等 糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等（4）其它载体）其它载体第一节第一节 固体分散体固体分散体2.难溶性载体材料难溶性载体材料多数具有缓释作用多数具有缓释作用 特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化 性质：无毒性质：无毒,无活性无活性,易成氢键易成氢键,溶液粘性大溶液粘性大,载药量大载药量大,稳定性好稳定性好（1）乙基纤维素）乙基纤维素(EC)性质：胃液中溶胀性质：胃液中溶胀,肠液中不溶肠液中不溶,不吸收不吸收,无毒无毒 品种：品种：Eudragit RL、RS等等,Eu E（2）聚丙烯酸树脂类）聚丙烯酸树脂类(Eu)第一节第一节 固体分散体固体分散体3.肠溶性载体材料肠溶性载体材料 性质：溶于不同性质：溶于不同pH的肠液中的肠液中 品种：品种：CAP,HPMCP(50,55,55S),CMEC,Eu L100(II号号),Eu S100(III号号)等等第一节第一节 固体分散体固体分散体四、固体分散体的类型四、固体分散体的类型第一节第一节 固体分散体固体分散体 简单低共熔混合物简单低共熔混合物 固态溶液固态溶液 共沉淀物共沉淀物第一节第一节 固体分散体固体分散体五、固体分散制备技术五、固体分散制备技术第一节第一节 固体分散体固体分散体1.熔融法熔融法 方法：方法：关键：迅速冷却，实现高度分散关键：迅速冷却，实现高度分散2.溶剂法溶剂法 特特点点：共共沉沉淀淀物物；不不加加热热，适适于于对对热热不不稳稳定定、易易挥挥发发药药物物；用用溶溶剂剂、成成本本高高，残残留留溶溶剂剂对对人人体体有害，易引起药物重结晶。有害，易引起药物重结晶。方法：方法：药物药物载体材料载体材料加热加热剧烈搅拌剧烈搅拌迅速冷却迅速冷却骤冷成固体骤冷成固体熔融熔融药物药物载体材料载体材料有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂干燥干燥共溶共溶第一节第一节 固体分散体固体分散体3.溶剂溶剂-熔融法熔融法 方法：方法：特特点点：受受热热时时间间短短，产产品品稳稳定定，质质量量好好；适适用用于小剂量、液态药物。于小剂量、液态药物。载体：载体：PEGPEG、有机酸等。、有机酸等。药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体熔融固化熔融固化即得即得第一节第一节 固体分散体固体分散体4.喷雾喷雾/冷冻干燥法冷冻干燥法 方法：方法：特点：受热时间短，适于对热不稳定药物特点：受热时间短，适于对热不稳定药物 载体：各种类型载体：各种类型5.研磨法研磨法 方法：方法：特点：不加热，无溶剂，形成氢键特点：不加热，无溶剂，形成氢键 载体：载体：MCCMCC、乳糖、乳糖、PVPPVP、PEGPEG等等药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体强力研磨强力研磨即得即得药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体共溶共溶 喷雾或冷冻干燥喷雾或冷冻干燥第一节第一节 固体分散体固体分散体六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定 热分析法热分析法 X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率第一节第一节 固体分散体固体分散体第一节第一节 固体分散体固体分散体头头孢孢呋呋辛辛酯酯固固体体分分散散体体D DS SC C图图第一节第一节 固体分散体固体分散体硝硝苯苯地地平平X X-射射线线衍衍射射图图谱谱第二节第二节 包合技术包合技术一、包合物及其相关概念一、包合物及其相关概念第二节第二节 包合技术包合技术1.包合物的定义包合物的定义包合物包合物（inclusion compound）：系系指指一一种种分分子子的的空空间间结结构构中中全全部部或或部部分分包包入入另另一一种种分分子子而形成的所谓分子胶囊而形成的所谓分子胶囊（molecular capsules）。）。第二节第二节 包合技术包合技术主分子主分子(host molecules):具有包合作用的外层分子。具有包合作用的外层分子。客分子客分子(guest molecules):被包合到主分子空间中的小分子。被包合到主分子空间中的小分子。第二节第二节 包合技术包合技术包合物的圆筒结构示意图包合物的圆筒结构示意图第二节第二节 包合技术包合技术2.包合物的形成包合物的形成 取决于主客分子空间结构，极性等。取决于主客分子空间结构，极性等。同时存在各种弱的相互作用，如范德华力、同时存在各种弱的相互作用，如范德华力、氢键、偶极子间引力等氢键、偶极子间引力等 没有化学反应没有化学反应第二节第二节 包合技术包合技术3.包合物的种类包合物的种类 单分子：一个主分子单分子：一个主分子 +一个客分子一个客分子 多分子：多个主分子多分子：多个主分子 +一个客分子一个客分子 大分子：大分子形成多孔结构容纳客分子大分子：大分子形成多孔结构容纳客分子第二节第二节 包合技术包合技术二、包合材料二、包合材料第二节第二节 包合技术包合技术 定义：作为主分子的化学物质定义：作为主分子的化学物质 品种：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、品种：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等蛋白质、核酸等第二节第二节 包合技术包合技术 定义：作为主分子的化学物质定义：作为主分子的化学物质 品种：品种：环糊精环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等蛋白质、核酸等第二节第二节 包合技术包合技术1.环糊精（环糊精（cyclodextrin,CD）是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物性质性质-CD-CD-CD葡萄糖个数葡萄糖个数678Mr97311351298空洞内径空洞内径(nm)0.450.60.70.80.851.0溶解度溶解度(g/L)14518.5232结晶形状结晶形状(水水)针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状碘显色碘显色青青黄褐黄褐紫褐紫褐几种环糊精的理化性质几种环糊精的理化性质第二节第二节 包合技术包合技术1.环糊精（环糊精（cyclodextrin,CD）是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物性质性质-CD-CD-CD葡萄糖个数葡萄糖个数678Mr97311351298空洞内径空洞内径(nm)0.450.60.70.80.851.0溶解度溶解度(g/L)14518.5232结晶形状结晶形状(水水)针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状碘显色碘显色青青黄褐黄褐紫褐紫褐几种环糊精的理化性质几种环糊精的理化性质第二节第二节 包合技术包合技术-CD-CD 环状的构型环状的构型环糊精的圆筒结构示意图环糊精的圆筒结构示意图第二节第二节 包合技术包合技术第二节第二节 包合技术包合技术2.羟丙基羟丙基-环糊精（环糊精（HP-CD）无定形白色粉末，极易溶于水，粘度低无定形白色粉末，极易溶于水，粘度低 无毒；刺激性和溶血性小无毒；刺激性和溶血性小 可明显提高难溶性药物溶解度，稳定性可明显提高难溶性药物溶解度，稳定性 是注射剂、滴眼剂的理想辅料是注射剂、滴眼剂的理想辅料第二节第二节 包合技术包合技术三、环糊精类包合作用的特点三、环糊精类包合作用的特点第二节第二节 包合技术包合技术 包合物的组成包合物的组成 对药物有选择性对药物有选择性 具有竞争性具有竞争性第二节第二节 包合技术包合技术四、包合物的制备四、包合物的制备第二节第二节 包合技术包合技术 饱和水溶液法饱和水溶液法 研磨法研磨法 冷冻干燥法冷冻干燥法 溶液溶液-搅拌法搅拌法 喷雾干燥法喷雾干燥法 超声波法超声波法第二节第二节 包合技术包合技术 饱和水溶液法饱和水溶液法 即得即得CYD饱和水溶液饱和水溶液客分子药物客分子药物搅拌混合搅拌混合30min以上以上过滤过滤洗净洗净干燥即得干燥即得-CYD25倍量水倍量水混合混合研匀研匀研磨研磨洗净洗净加药物加药物 研磨法研磨法 第二节第二节 包合技术包合技术 冷冻干燥法冷冻干燥法 适适用用于于制制成成包包合合物物后后易易溶溶于于水水、且且在在干干燥燥过过程程中中易易分分解解、变变色色的的药药物物。所所得得包包合合物物外外形形疏疏松松，溶解性能好，可制成粉针剂。溶解性能好，可制成粉针剂。适适用用于于难难溶溶性性、疏疏水水性性药药物物。用用喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备包包合合物物，产产率率高高；制制得得的的包包合合物物易易溶溶于于水水，遇热性质较稳定。遇热性质较稳定。喷雾干燥法喷雾干燥法 第二节第二节 包合技术包合技术 超声波法超声波法 即得即得CYDCYD饱和水溶液饱和水溶液客分子药物客分子药物搅拌混合搅拌混合溶解溶解超声超声饱和水溶饱和水溶液处理液处理即得即得未饱和的未饱和的CYDCYD溶液溶液客分子药物客分子药物搅拌混合搅拌混合过滤过滤干燥干燥 溶液搅拌法溶液搅拌法 第二节第二节 包合技术包合技术五、包合物的验证五、包合物的验证第二节第二节 包合技术包合技术 显微镜法与电镜扫描显微镜法与电镜扫描 X X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振法核磁共振法 热分析法热分析法第二节第二节 包合技术包合技术第二节第二节 包合技术包合技术六、包合技术在药剂中的应用六、包合技术在药剂中的应用第二节第二节 包合技术包合技术 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 液体药物的微粉化液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用药速度，起缓控释作用