蓝光阻断治疗失眠及其机制的研究进展.pdf

文章编号:1003-2754(2023)03-0235-03 中图分类号:R338.63 doi:10.19845/ki.zfysjjbzz.2023.0058蓝光阻断治疗失眠及其机制的研究进展王 怡,程金湘,钟 曌,薛盛文,刘宇航综述,宿长军审校 关键词:失眠;蓝光;治疗 Key words:Insomnia;Blue light;Treatment收稿日期:2022-12-11;修订日期:2023-01-11基金项 目:国 家 重 点 研 发 计 划“常 见 多 发 病 防 治 研 究”专 项(2021YFC2501401);“睡眠-觉醒障碍预警和诊疗体系研究”项目(2021YFC2501405)作者单位:(空军军医大学第二附属医院神经内科,陕西 西安710038)通讯作者:宿长军,E-mail: 失眠是一种常见的睡眠障碍,严重影响着人们的身心健康和生活质量。治疗失眠的主要方法包括认知行为治疗(cognitive behavioral therapy,CBT)、药物治疗及物理治疗,蓝光阻挡眼镜(blue blocking glasses,BBG)作为物理治疗的一种新兴治疗手段,近年来被广泛探索。本文将对 BBG 治疗失眠的机制及疗效进行详细的文献回顾,为临床上治疗失眠提供新思路。睡眠占据一个人一生中约三分之一的时间,对维持机体健康及认知功能非常重要。失眠是最常见的睡眠障碍,国际睡眠障碍分类第三版(international classification of sleep disor-ders-third edition,ICSD-3)将失眠定义为尽管有适当的睡眠机会和环境,依然出现睡眠起始或睡眠维持困难,导致个体对睡眠时间和/或质量不满足,并导致日间功能受损的一种疾病。目前我国一般人群失眠的总患病率为15.0%左右1,并随年龄增长不断增加2,近年来失眠却趋于年轻化1,这可能与智能电子设备和夜间光照增加在年轻人中的普及以及他们面临的巨大工作压力有关。研究表明失眠不仅会损害认知功能3,增加心血管病、糖尿病等各种慢性病4,5的风险,还容易导致焦虑、抑郁等精神疾病6,以及降低生活和工作质量,增加医疗负担7。光线是调控机体生物节律的主要授时因子,白天光照促进清醒,傍晚后光照减弱促进睡眠。随着电灯的发明和广泛使用,人们从事更多的室内工作,导致日间接受光照不足,尤其是自然光,而夜间接受光照增加,特别是蓝光成分的增加,增加了失眠的风险。因此白天尽量暴露于强光下,晚上减少光照刺激,或者佩戴蓝光阻挡眼镜(blue blocking glasses,BBG)可能改善睡眠质量。目前关于 BBG 已有一些研究,但尚不清楚是否真的能够改善失眠。为此本文主要对 BBG 治疗失眠的相关研究进行了系统回顾,并探讨了相应的机制及疗效。1 蓝光阻挡眼镜治疗失眠的机制光线是最重要的授时因子8。可见光包括红光、橙光和蓝光等,波长在 400 780 nm 范围内,其中蓝光的波长为 455492 nm,黑视素和褪黑素均对蓝光最敏感。光信号可以被哺乳动物的视网膜感光性神经节细胞(intrinsically photosen-sitive retinal ganglion cells,ipRGCs)检测,ipRGCs 是一种特殊的感光细胞,它的胞体及突起表达光敏蛋白(即黑视素),这种蛋白对波长为 479 nm 的光最敏感9。因此,当光信号到达 ipRGCs 时,它可以将其转变为电信号传递到下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN),SCN 是机体昼夜节律起搏器,可以“同步”外周时钟,SCN 细胞中存在时钟基因per、cry、clock 和 bmal1 等。当新的一天开始时,clock 和bmal1 基因形成的蛋白质异二聚体 BMAL1/CLOCK 可以与细胞核中的 per 和 cry 的启动子结合,调节其转录形成 mRNA,然后进入细胞质翻译成蛋白质并相互结合形成 PER/CRY 异二聚体,该异二聚体与酪蛋白激酶 1(casein kinase 1,CK1)结合后又进入细胞核,抑制 BMAL1/CLOCK 异二聚体对 per 和cry 的激活功能,但由于蛋白质的不稳定性和转录活动的抑制,细胞核中的 PER/CRY 异二聚体在一天即将结束时达到峰值,然后逐渐减少,因 此 夜 间 PER/CRY 异 二 聚 体 对BMAL1/CLOCK 的抑制逐渐减弱,使其对 per 和 cry 的激活能力逐渐增强,从而形成负反馈调节环路并开启下一个周期10。这种基因表达产物在 24 h 内的波动水平形成了机体的生物节律,因此夜间暴露在光线下会激活时钟基因表达,推迟对睡眠始动,使昼夜节律相位后移。SCN 还可以控制松果体分泌褪黑素11。褪黑素是一种由松果体的色氨酸-血清素途径合成的内源性激素,它的分泌与机体的生物节律一致。在傍晚光线减弱时,SCN 指导松果体分泌褪黑素增加,在午夜达到峰值,然后逐渐下降,直至天明后光线通过 ipRGCs 作用于 SCN,抑制褪黑素合成的相应途径,从而使褪黑素停止分泌。波谱的 446 477 nm 部分是抑制褪黑素分泌的最敏感波长12。由于褪黑素可以促进睡眠发生,因此如果夜间经常暴露于这部分波长下,褪黑素分泌会减少,从而导致入睡潜伏期延长。近年来,环境中室内照明及很多电子设备的屏幕都配备了发光二极管(即 LED 灯),它们发出高比例的峰值波长约为 460 nm 的蓝光13,14。由于 LED 灯已经成为人类不可或缺的存在,全球约 83%的人生活在人造光污染中15。一项针对美国人的调查也显示近 70%的受访者睡前沉迷于在床532中风与神经疾病杂志 2023 年 3 月 第 40 卷 第 3 期上使用电子设备16,智能电子设备发出的光线成为夜间人造光污染的主要来源。随着现代科技的发展,截止至 2022年全球约 50%的人拥有具备 LED 屏幕的智能手机,而夜间暴露于 LED 屏幕 5 h 会导致机体警觉性及睡眠潜伏期增加、主观思睡及褪黑素分泌减少,并推迟生物钟14。因此电子设备使用率的大幅增加被认为与近年来失眠发病率的上升密切相关,由于大学生对智能电子设备的使用率更高且易成瘾,蓝光导致的睡眠问题在这一群体中也更为突出。研究表明使用电子设备的时间越长,睡眠质量越差,并且会降低学习效率,增加焦虑、抑郁的风险17 19。因此,夜间应用 BBG阻挡蓝光可以作为治疗失眠的一种探索性手段。2 BBG 的工作原理BBG 在外观上与普通眼镜相似,可以直接佩戴或戴在普通眼镜上,镜框根据舒适度也可以自行调节。目前市售的BBG 有多种型号,其原理是在镜片上镀膜或采用渗透方法将色素渗入镜片内,前者的膜层可以反射到达镜片的蓝光,因此从外部可看到镜片表面折射的蓝光;后者根据蓝色-黄色互补的光学原理,使用底色为黄色的镜片吸收蓝光。不同品牌的 BBG 对蓝光的透射率及阻断率不同,但对其他波长的可见光都保持透明。之前有研究测试了市面上几种常见品牌 BBG 的蓝光透射率,结果表明所有的 BBG 都能有效衰减波长小于 440 nm 的蓝光,对大于 450 nm 的蓝光在衰减上则存在差异20。生活中使用的 BBG 蓝光阻隔率约为 6%43%21,主要目的是减少电子设备屏幕的蓝光对机体的危害,因此将 BBG 当作普通眼镜常规佩戴即可;而在研究蓝光对睡眠的影响时可以选择阻隔率达 90%以上的 BBG(如 UVEX S1933X,可阻挡 98%的蓝光),这就要求受试者在规律就寝前 2 3 h 佩戴眼镜,入睡时摘下,夜间任意时间醒来需要将眼睛暴露在光线下时(如开灯、使用电子设备等)按照要求戴上眼镜,以保证最大程度的避光。3 蓝光阻挡眼镜在失眠障碍中的疗效目前针对 BBG 治疗失眠的研究共 8 项,7 项为随机对照试验,1 项为病例系列报告。受试者主要包括明确诊断的失眠以及失眠与精神疾病共病。各项研究在干预前后对主观睡眠进行评估时使用了睡眠日记及临床总体改善量表,客观睡眠采用体动记录仪进行记录。大部分结果显示主观睡眠质量改善,但客观睡眠改善程度显著低于主观指标或无改善,这种主客观结果矛盾的原因可能由两方面造成:一是失眠患者本身就对自己的睡眠状况感知不良,容易低估自己的总睡眠时长或高估入睡潜伏期,导致主观结果在评估上产生偏差;二是由于体动记录仪不能可靠的分辨长时间不活动和睡眠,以及睡眠中的不安和夜间醒来。这就要求我们在未来的研究中要采用更灵敏、更准确的客观测量手段,如整夜多导睡眠监测。3.1 BBG 对失眠的疗效 在两项受试者明确诊断为原发性失眠的交叉设计随机对照试验中,连续 1 周在就寝前2 h佩戴 BBG 或透明眼镜,经过 4 周的效应清除期后,可发现BBG 组的受试者在睡眠日记中显示主观总睡眠时间增加以及自我报告的睡眠质量有所改善22;尽管体动记录仪也显示客观总睡眠时间增加,但与主观睡眠时长改善不相符。此外在后续对这些受试者进行神经心理功能测评的研究中,还发现 BBG 组受试者的认知功能,如工作记忆和处理速度也得到了明显的提高23,这可能是由于失眠症状好转导致的结果。在两项受试者分别以入睡困难或睡眠维持困难为特征及通过结构化访谈确认的失眠志愿者的随机对照试验中,睡前 3 h 佩戴 BBG 可明显改善情绪以及主观睡眠质量24,25。但在另一项受试者匹兹堡睡眠指数评分 5 的交叉设计随机对照试验中,受试者从下午 6 点佩戴眼镜到上床睡觉,BBG组在睡眠的主观测量上没有显示出明显的改善,但通过体动记录仪记录的客观觉醒次数及总睡眠时间减少26,这可能是由于样本量太少以及受试者主观因素的影响造成的。BBG 不仅可以单独使用,也可以作为 CBT 的辅助治疗手段。CBT 是失眠患者的首选治疗,它的疗效很好并且不良反应少,但与 BBG 相结合是否能达到更好的治疗效果?针对这一问题,Jank 等27进行了一项随机对照试验,将 CBT 和BBG 联合应用于失眠患者,发现与 CBT 联合透明眼镜组相比,CBT 联合 BBG 组自我报告的总睡眠时间增加、入睡潜伏期缩短,主观睡眠质量显著改善;但与之相矛盾的是体动记录仪显示 BBG 组客观总睡眠时间没有变化。这些研究支持可以单独使用 BBG 或者联合应用 BBG 作为 CBT 的一种辅助治疗手段。3.2 BBG 对失眠共病精神疾病的疗效 精神疾病和失眠通常相互影响,睡眠质量的改善可能伴随原发疾病的好转。一项病例系列报告针对 21 例失眠伴双相情感障碍的患者在使用 BBG 干预前后对临床总体改善量表进行了评分,结果显示有一半以上的受试者失眠得到了好转28。但在另一项受试者为以入睡困难为主要临床表现的重度抑郁患者的随机对照试验中,从晚上 8 点开始佩戴 BBG 直至睡前,持续 2 周时间,与戴透明眼镜作为对照组的受试者相比,两组的睡眠质量并没有显著差异29,这可能是由于受试者数量较少,以及这类患者经常服用催眠药物,在研究期间也维持常规药物治疗,导致 BBG 的作用不明显。3.3 BBG 治疗的局限性(1)对于有眼部病变(如晶状体浑浊、视网膜病变等)导致光线进入视网膜减少,BBG 并不适用。(2)疗程相对较长,需要长期坚持治疗。(3)在治疗期间每天晚上都要佩戴眼镜,患者的依从性可能较差。(4)研究人员无法通过客观监测得知受试者是否按照要求正确佩戴眼镜,只能通过自填的记录表,这会对研究结果造成一定偏倚。4 结 语尽管 BBG 的应用还有一定局限性,但它作为治疗失眠的一种低成本、不良反应少、对医院和医生依赖度低的失眠自我管理的新兴手段,不仅可以改善单纯失眠患者的睡眠质632J Apoplexy and Nervous Diseases,March 2023,Vol 40,No.3量,而且对精神疾病合并失眠患者的睡眠质量也有一定作用,既可以作为辅助治疗选项,也可以成为其他治疗不容易获得且具有治疗禁忌证患者的优先选择。但目前 BBG 治疗失眠的国内外研究数量较少、质量不高,并且评估睡眠的客观方法还不够敏感。因此,未来仍需要在更大规模的试验中证实它对失眠的机制及疗效。参考文献1Cao XL,Wang SB,Zhong BL,et al.The prevalence of insomnia in thegeneral population in China:a meta-analysisJ.PloS One,2017,12(2):e0170772.2Gulia KK,Kumar VM.Sleep disorders in the elderly:a growing chal-lengeJ.Psychogeriatrics,2018,18(3):155-165.3Zhang P,Tan CW,Chen GH,et al.Patients with chronic insomniadisorder have increased serum levels of neurofilaments,neuron-specif-ic enolase and S100B:does organic brain damage existJ.SleepMed,2018,48(8):163-171.4Hsieh CG,Martin JL.Short sleep,insomnia,and cardiovascular dis-easeJ.Curr Sleep Med Rep,2019,5(4):234-242.5Lin CL,Chien WC,Chung CH,et al.Risk of type 2 diabetes in pa-tients with insomnia:A population-based historical cohort studyJ.Diabetes Metab Res Rev,2018,34(1):e2930.6Sutton EL.InsomniaJ.Ann Intern Med,2021,174(3):itc33-itc48.7Khachatryan SG.Insomnia burden and future perspectivesJ.SleepMed Clinic,2021,16(3):513-521.8Logan RW,Mcclung CA.Rhythms of life:circadian disruption andbrain disorders across the lifespanJ.Nat Rev Neurosci,2019,20(1):49-65.9Bailes HJ,Lucas RJ.Human melanopsin forms a pigment maximallysensitive to blue light(max479 nm)supporting activation of G(q/11)and G(i/o)signalling cascadesJ.Proc Biol Sci,2013,280(1759):20122987.10Cox KH,Takahashi JS.Circadian clock genes and the transcriptionalarchitecture of the clock mechanismJ.J Mol Endocrinol,2019,63(4):R93-R102.11Gunata M,Parlakpinar H,Acet HA.Melatonin:A review of its po-tential functions and effects on neurological diseases J.RevueNeurologique,2020,176(3):148-165.12Brainard GC,Hanifin JP,Greeson JM,et al.Action spectrum for me-latonin regulation in humans:evidence for a novel circadian photore-ceptorJ.J Neurosci,2001,21(16):6405-6412.13Pimputkar S,Speck JS,Denbaars SP,et al.Prospects for LED light-ingJ.Nature Photonics,2009,3(4):179-181.14Cajochen C,Frey S,Anders D,et al.Evening exposure to a light-e-mitting diodes(LED)-backlit computer screen affects circadianphysiology and cognitive performanceJ.J Appl Physiol(1985),2011,110(5):1432-1438.15Falchi F,Cinzano P,Duriscoe D,et al.The new world atlas of artifi-cial night sky brightnessJ.Sci Adv,2016,2(6):e1600377.16Bhat S,Pinto-Zipp G,Upadhyay H,et al.“To sleep,perchance totweet”:in-bed electronic social media use and its associations withinsomnia,daytime sleepiness,mood,and sleep duration in adultsJ.Sleep Health,2018,4(2):166-173.17Kaya F,Bostanci Datan N,Durar E.Smart phone usage,sleep qual-ity and depression in university studentsJ.Int J Soc Psychiatry,2021,67(5):407-414.18Arshad D,Joyia UM,Fatima S,et al.The adverse impact of exces-sive smartphone screen-time on sleep quality among young adults:Aprospective cohortJ.Sleep Sci,2021,14(4):337-341.19Yang J,Fu X,Liao X,et al.Association of problematic smartphoneuse with poor sleep quality,depression,and anxiety:A systematic re-view and meta-analysisJ.Psychiat Res,2020,284(2):112686.20Alzahrani HS,Khuu SK,Ali A,et al.The Effect of blue-blockingLenses on photostress recovery timesJ.Optom Vis Sci,2020,97(11):995-1004.21Alzahrani HS,Khuu SK,Roy M,et al.Modelling the effect of com-mercially available blue-blocking lenses on visual and non-visualfunctionsJ.Clin Exp Optom,2020,103(3):339-346.22Shechter A,Kim EW,St-Onge MP,et al.Blocking nocturnal bluelight for insomnia:A randomized controlled trialJ.J PsychiatrRes,2018,96(1):196-202.23Zimmerman ME,Kim MB,Hale C,et al.Neuropsychological func-tion response to nocturnal blue light blockage in individuals withsymptoms of insomnia:A pilot randomized controlled studyJ.J IntNeuropsychol Soc,2019,25(7):668-677.24Burkhart K,Phelps JR.Amber lenses to block blue light and im-prove sleep:a randomized trial J.Chronobiol Int,2009,26(8):1602-1612.25Perez Algorta G,Van Meter A,Dubicka B,et al.Blue blocking glas-ses worn at night in first year higher education students with sleepcomplaints:a feasibility studyJ.Pilot Feasibility Stud,2018,4(11):166.26Bigalke JA,Greenlund IM,Nicevski JR,et al.Effect of evening bluelight blocking glasses on subjective and objective sleep in healthy a-dults:a randomized control trialJ.Sleep Health,2021,7(4):485-490.27Janku K,motek M,Frkov E,et al.Block the light and sleepwell:Evening blue light filtration as a part of cognitive behavioraltherapy for insomniaJ.Chronobiol Int,2020,37(2):248-259.28Phelps J.Dark therapy for bipolar disorder using amber lenses forblue light blockadeJ.Med Hypotheses,2008,70(2):224-229.29Esaki Y,Kitajima T,Takeuchi I,et al.Effect of blue-blocking glas-ses in major depressive disorder with sleep onset insomnia:a random-ized,double-blind,placebo-controlled study J.Chronobiol Int,2017,34(6):753-761.引证本文:王 怡,程金湘,钟 曌,等.蓝光阻断治疗失眠及其机制的研究进展J.中风与神经疾病杂志,2023,40(3):235-237.732中风与神经疾病杂志 2023 年 3 月 第 40 卷 第 3 期