药物毒理学课件.pdf

第一章绪论1.掌握药物毒理学的概念和特点2.熟悉药物毒理学主要学科任务、研究领域3.解药物毒理学的研究法一、药物毒理学及其有关定义药物毒理学(Drug Toxicology)研究药物对机体有害交互作用的科学包括：1.药物毒效动力学研究药物对机体的有害作用及其规律2.药(毒)代动力学研究机体对产生有害作用的药物的处置，即 机体对其吸收、分布、代谢和排泄的规律三个概念的比较药理学：研究药物与机体相互作用及其规律口 研究药物的有效性和安全性，指导临床用药毒理学：研究必学物质（也包括其他各种有害因素如核素、微波等物理因素以及生物因素）与生物机体的有害交互作用口 对外源性物质的安全性评价和危险性评估药物毒理学：研究用于或潜在用于临床的药物对机体产生的有害交互作用毒性作用毒理学机制药物中毒的防治措施=更有针对性的为药物安全应用和风险防范提供服务:、药物毒理学产生的背景 1961年，全世范围内发生 的“反应停”件。-“海豹肢”畸形婴儿名被反应停夺去胳膊的孩子们表 1 1 20 21表年份药物（用途）毒性反应受害地受害人数18891950甘汞（驱虫、牙粉、通便）汞中毒欧、美、亚死亡儿童585人19001949蛋白银（抗炎、消毒）银质沉着症欧、美100 人19301960醋酸铭（头癣）铭中毒各国死亡10000人19221970氨基比林（解热镇痛）粒细胞缺乏各国死亡2082人1940硫代硫酸钠金（风湿、哮喘）肝、肾、骨髓损害各国约1/3用药者19351937二硝基酚（减肥）白内障欧、美万人失明，1人死亡1937磺胺鼬，二甘醇作溶剂（抗菌消炎）肝肾损害美国358人中毒，107人死亡1953非那西丁（解热镇痛）肾损害、溶血欧、美、加死亡500人，肾病2000人以上1954二磺二乙基锡（治疥疮、粉刺耳）神经毒性、脑炎、失明法国死亡110人，中毒270人1956三苯乙醇（治高脂血症）白内障、阳痿、脱发美国1000人19591961反应停（治妊娠反应）海豹样畸形儿欧、美、日10000人，死亡5000人1960异丙肾上腺素气雾剂（平喘）严重心律失常、心衰英、美、澳死亡3500人19631972氯碘唆咻（治肠炎）骨髓病变、失明日本中毒7856人,死亡率5%19331972已烯雌酚（治先兆流产）阴道腺癌（女）美国300 人19681979普拉洛尔（抗心律失常）角膜、心包、腹膜损害美国2257万人70年代至世纪末四咪哇（TMS）驱虫药迟发性脑病各国60年代到世纪末氨基糖苜类抗生素（抗感染）耳聋各国我国100万人耳聋2004关节炎镇痛药“万络”心肌梗塞和心脏猝死各国6万人药害事件1、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；美国,1966-69年；危害：少女阴道癌（-25）；迟发性毒性作用。2、磺胺酗剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酗剂 治疗：感性疾病 美国，马森吉尔药厂，未经批准,采用二甘醇代替酒精 危害：肾功能竭3、盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物：盐酸苯丙醇胺，PPA治疗：；于多种感冒药中（当时的康克、康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；DA于2000年11 6,国于2000年11 14撤销一 PPA的制剂。4、氨基糖昔类抗生素与耳聋 药物：大霉素，卡 霉素；治疗：感性疾病；危害：国聋 1 0万，药物致聋 60%,约100万。5、马 酸肾毒性事件 药物：胆肝、关木通、广防已、青木香等马 酸的药物 治疗：减、利、原因：误用关木通取代川木通、白木通 危害：肾毒性 2003年4月1日，国药 发关于消关通药用标的通，定消关通的药用标，肝等“关通制剂”处 类制剂的生产限期用通科通替关通。后的2005年中国药已不 载关通、三个种（马 酸）。7、“万络”与心血管疾病物疗害E.药治毒W:万络：关节炎和急性痛:增加心血 病风险世，带给默沙东公司一年25美的。2006年10月1日，默沙东公司宣布在全球范围内主动撤回。赔偿：一名患者服用默沙东 药公司生产的镇痛药“万络”年后突发心脏病 猝死，患者遗 因 世药 巨头默沙东公司 上法。法 最终判 默沙东公司 高达2.534美的赔偿金。默沙东公司后 接连应38 的 以及，预，默沙东有可能面临高达18 美的巨 赔偿。受质的类药物：公司的西三、药物毒理学的学科任务和研究领域学科任务1.为药物安全应用提供理论依据药物毒作用毒理学机制毒作用靶器官毒作用防治措施2.为开发新药和已上市药物提供毒理学评价3.为药物风险管理提供理论和实验依据药物毒理学的研究领域1、描述毒理学(Descriptive Toxicology)考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他需要提供信息 主要项目急性或长期毒性遗传毒性生殖毒性和致癌性毒性的量效试验 毒物的吸收分布蓄积 毒物的代谢和清除药物刺激性试验 药物过敏性试验2、机制毒理学(Mechanism Toxicology)了解药物对机体产生毒性的细胞、分子及生化机制 阐明药物对机体产生毒性的生物学过程。3、管理毒理学(Regulatory Toxicology)依据描述性研究和机制性研究提供的资料，决定受试药物是否许 可按规定的使用目的上市，生产销售后是否存在一定的危险性。新药临床前安全评价管理控制措施：暂停、召回、撤市、救治、补偿机制等多方面四、药物毒理学的研究方法1.整体试验(in vivo test)优点：可同时对多种效应进行全面、长期的考察 缺点：影响因素较多，难以进行代谢和机制研究 实验动物种类：大鼠、小鼠、家兔、犬、猴等 根据试验要求选择动物种类，控制性别、年龄、遗传特征等 适用范围：急毒、长毒、一般药理学试验均采用哺乳动物的整 体试验2.体外试验(in vitro test)优点：干扰因素少，易于控制；可进行机制和代谢研究，较为 经济。缺点：不能全面反映毒作用，难以观察长期毒性，研究结果不 能作为毒性评价的最后依据实验平台：细胞系、细胞器、离体器官、生物模拟系统等 适用范围：急毒筛选、毒理学机制、生物转化过程的研究四、药物毒理学的研究方法3.临床研究临床试验中观察到的药物引起的中毒事件，以及中毒 的处理和救治4.药物流行病学研究运用动物流行病学的原理和方法，研究人群中药物的 利用及其效应描述性研究、分析性研究和实验性研究目的：选择最佳用药方案，提供药物利用及药品安全 性、有效性的信息，提出有利于医疗、保健、药事管理和医疗保险行政决策的意见和建议，最终实现人群中的安全合理用药五、药物毒理学的发展趋势1.新技术、新学科的发展一组学(-omics)毒理基因组学 蛋白质组学 代谢组学2.学科进一步细分分子药物毒理学环境药物毒理学：环境残留抗菌药对病原微生物耐药性与致病性影响 环境残留药物对人及其食物链的影响中药毒理学第二章 药物（毒物）效应动力学1.掌握药物的毒性作用2.掌握激动剂、拮抗剂的概念3.掌握L*、LOAEL、NOAEL、O毒性作用参数，解其参数4.掌握药物毒性作用的途径与步骤，掌握 终毒物的概念，解毒性作用机制第一节药物的毒性药物毒性诱因 剂量、时间：剂量过高、用药时间过长。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者：过敏体质、遗传异常。药物毒性作用类别依赖性殖性发毒生 生毒和育性 致畸毒性 致癌毒性 特异质反应 变态反应 一般毒性反应 1.一 毒性（o ic eaction）由于用药剂量过、时间过长或药物在体内 积过 药物可能在体内靶组织、器官产生害反应。药物毒性反应通常所累及的器官急性毒性反应 性毒性反应 一循环、呼吸、神经系统性 肝、肾、骨髓、内分泌系统地西泮（镇 药）过量：中 制、呼吸 制利平（抗结药）长期用药:肝脏损害二（糖药）长期用药：乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒（lactic acidosis,LA）:糖 病 性并发症，如 并心、肝、肾脏 病，LA起病较急 轻症:可仅有 乏无、心、中至重度:可有 心、头痛、头、全身酸、心率，可有脱水表现，障、成组织器官缺，引起乳酸生成增加低、腹痛，头、呼吸。发、呼吸不酮、血压和体下、等症状重者可致。2.变态反应 Alle gic eaction)过敏反应(ype sensiti e eaction 非肽类药物作为 抗 与机体蛋白结 后，经过机体免 疫系统的敏化作用发生的反应 常见于过敏体质者 特点:各药反应不反应因人 异：皮、发热、血系统 制、肝肾功能损伤、死亡反应性质与药物有的效应及所用剂量无关用药理拮抗剂解无效致敏物质可以是药物本身，可能是其代谢物或制剂中的 质 青霉素：与水解产物的青霉睡哇酸和青霉烯酸有关，现用现配 I变态反应为严重的过敏反应:过敏性，皮试或注10分 内，发生率为0.004 0.015 II变态反应为溶血性 血、药、接 性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等 III变态反应即血病反应，有发热、关节肿痛、皮发、全身 结 肿 等症状，用药后7 12天内发生，发生率为1 7 3.致癌毒性(Cacinogcnesis)遗传毒性致癌：破坏DNA结构。内酯类、亚胺类等非遗传毒性致癌:细胞毒性致癌物，可能 及 性 细胞导致细胞增殖发癌，如 基三乙酸、态致癌物，物理状态是关键因素，可能 及细胞毒性，如 激素调控剂，主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起 促长作用，如乙烯雌酚、雌二醇、硫月尿免疫 制剂，主要对病毒诱导的 性转化有刺激作用，如物致癌物促长剂过 化物酶体增殖剂，过 化物酶体增殖导致细胞内 自由基 生长，如安明、邻苯二酸乙基已酯。3.致癌毒性(Cacinogcnesis)可以昂识发效应 已烯雌酚的类激素 效。与雌激素受体结 小心口队队 j.后可 扰人的内分泌 扰激素系统的正已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯酸氮、环 酰胺、旋糖、非、羟甲 烯。已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肺、苯丙胺、黄体酮、氯 酯、O 4.生殖毒性和发育毒性(ep od cti e and de elop ental to icity)生殖毒性主要 对育龄人群，用药后分别对生殖系统、与生育相关的神 经系统或内分泌系统产生的毒性效应，如 子（精子、子）异 常，不不育、流产事发育毒性研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出 生后、直至性成熟的发育过程中，由于 出生前接触导致异常发育的理化因素或 环境条件后的发病机制和结果266天（38 周）裳精 二胎儿成熟姆H出生后继续发育人体发生学人胚发育的三个阶段:药物毒性反应:胚前期受精第2周末受精卵形成到二胚层 胚盘出现。“全有或全无”胚期:第3周第周末细胞迅速增殖分化，形 成各种器官、系统原基,演变为雏形胎儿。胎期:第9周第3周末器官、系统发育增殖，出现功能活动。神经、生殖等系统逐渐分化、发展，胎儿逐渐长大至 成熟娩出。胎儿形态畸形功能异常或发育迟缓婴儿出生后生理反和行为的异常,以及生殖系统形态功能的异常 5.致畸变与遗传毒性(tagenesis and Genetic o icity)损伤遗传物质发生致突变作用 影响人体本身及其后代 按照引起的后果或遗传物质的变 化可分为类：显 下可见的细胞染体畸变或细胞 形成，如细胞染体数与结的改变不能直接观察到的分子遗传 物质损伤：基代和移突变环形易位nu9ooabedQ丢失+onunuOOH0HUFqyABC-DEFf 0abc des onuo正常密码子 顺序第二个密码，.子插入一个碱基第一个密码 子缺失一个 碱基，酪丝脯苏谷,UAC AGU CCU ACA GAA酪精丝酪精 UAC AGA UCC UAC AGA AA无义爆克谷酰UAA GUC CUA CAG AA编码顺序改变的示意图.突变的后果 6.致特异质反应（diosync asy）由于用药者有先天性遗传异常，对 药物反应特别敏 感，出现的反应性质可能与常人不，与药物有 药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比，药理 拮抗药解可能有效不是免疫异常反应，没有预先致敏过程 6酸 糖脱氢酶（G6P）缺乏症（病）患者 遗传缺陷，敏感红细胞因G6P的缺陷不能 的NA P以维甘肽（G）的 性（抗化作用），在到（强化剂）中种 因子后诱发红细胞膜 化，产生溶血反应 氨基比林、安替比林、阿司匹林、奎尼丁、奎宁、氯唾、喳咻、氨喳咻、二疏基丙醇可引起溶血性血 维生素、西林、嚏酮和可引起溶血7.依赖性(ependence药物与机体相互作用，使用药者产生一种强 性的定期 用药行为，以体验 种精神效应，并 免不用药所致的 不适-分类躯体依赖性(Physical dependence):戒断症状心理依赖性(Psychological dependence)10海洛因(Heroin)丁丙诺啡(Buprenoiphine)戒断后时间(天)美沙酮(Methadone)毒性反应的量反应与质反应量反应(gradual response)毒性效应的强 连续增减的量变变化的程度可用 量单位表示：毫克、单位、毫米等 有机 酸酯类使血液中胆碱酯酶的活力降低 四氯化碳引起血清中谷丙转氨酶的活力增高 苯使血液中白细胞 数减少质反应(quantal response)毒性反应 能以“有”或“无”，“异常”或“正常”、死 亡”或“存活”、“惊厥”与“不惊厥”等 数资料来表示毒1整应 能以发生反应的个体在群体中所 的 分率或比值 来表示：死亡率、肿瘤发生率等第二节剂量-效应关系剂量-反应关系(dose-response relationship)剂量-效应关系(dose-effect relationship)是判断某种外源物与机体出现的某种损害作用存 在因果关系的重要依据有关参数可用于比较不同外源物的毒性B2 4 6 8 10 12 14 2 4 68剂量(对数尺度)量反应与量反应曲线受体能与细胞外 一 分子（体）结 引起细胞反应的蛋白质。分为 细胞表面受体和细胞内受体。受体与 体结 即发生分子 变化,引起细胞反应，如 导细胞间 转导、细胞间黏、细胞胞吞等细胞过程。ymmAgonist23AgonistNaG-Protein ActivationAgonistActivation of conductancePhosphorylation of Tyrosines on Key Signaling MoleculesTransport to the NucleusGeneration of Second MessengerActivation of Cell SignalingActivation of transcription and translationActivation of Cell Signaling量反应与量反应曲线游禺器官、组织的量反应 1.激动剂完全激动剂（11 agonist）能与受体结产生最效应（a）部分激动剂pa tial agonist具有一定的亲和，内在性低,与受体结后能产生较的效 应即使增加浓度，不能达到完全激 动剂那样的最效应，因 受 体能拮抗激动剂的部分生理效 应图2-1激动剂的量效曲线（：平衡解离常数（引起最大效应一半时的药物浓度）A,激动剂的量效关系;效应后与对数浓度幅D作图所得曲线 2.拮抗剂竞性拮抗剂(co petiti e antagonist)与激动剂竞结相的受体内在性为 与受体的结可，增加激动剂的剂量，因优势 竞可消拮抗剂的作用 使量效曲线平行移非竞 性拮抗剂(non co petiti e antagonist)不与激动剂竞结相受体 与受体的结不可，即使不断高激动剂浓 度，不能达到单使用激动剂的最效应 使量效曲线下移 化学性拮抗剂与激动剂结，可使其功能性拮抗剂本身是另一种受体系统的激动剂，受体系统 激动后引起与激动剂相反效应E(%)A量反应与量反应曲线在整体动物的量反应剂量效应关系复，一难以给出通用的数学 血压 血糖 心率80竣酸酯酶604020(%)M基室胆碱酯酶0 10 20 30 40 5()饲料中剂量(ppm)图2-3敌杀磷对胆碱酯酶和竣酸酯酶抑制作用的剂量-效应关系质反应与剂量一反应曲线剂量一反应曲线反 人体或实验动物对药物（毒物）的毒性作用 感性的分布。o o o o o o O 1412108 6 4 2 A sis个体数1000B10080604020Tli 10 40 70 100 130 160剂量(mg)19010 40 70 100 130 160 190TD,0 剂量池)75 100 125 150 175 200 225 50 75 100 125 150 175 200 250剂量(mg)TD 剂量(mg)图2-4不同群体的剂量-反应关系A.正态分布频数;B.正态分布累积频数;C.偏态分布频数;D.偏态分布累积频数毒性作用的参数为定量的 和比较药物的毒性作用，规定-毒性参数和安全限值毒性上限参数致死剂量 毒性的下限参数 阈值 安全限值致死剂量（lethal dose）绝对致死剂量（LD100）：能引起全部实验动物死亡的最低剂量或 浓度。半数致死量（LD50）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。常 用来表示急性毒性的大小。半数致死浓度（LC50）：LD50相似的毒性参数。使一组动物在经呼吸道暴露外源物一定时间后，死亡50%所的浓度（mg/n?）最小致死剂量（MLDJDqP最大非致死剂量（LD。）观察到有害作用的最低水平（LOAEL）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照比较，一种外源物引 起机体形态、功能、生长、发育或寿命等有害改变的最低剂量或浓度 未观察到有害作用水平（NOAEL）在利用NOAEL或LOAEL时应说明测定的是什么效应，什么群体，什么途 径染毒、研究的条期限等具体条件，并注明LOAEL有害作用的严重程度。阈值（Threshold）一种外源物使机体开始发生效应的剂量或浓度 一种物质不同效应可能阈值不同 不同个体对同一效应可能阈值不同 受环境影响，随时间变化 通常认为遗传毒性致癌物和生殖细胞致突变物无（零）阈值安全限值 暴露低于此浓度和时间，不会观察到任何直接和/或间接的有害作用 制定的前提是LOAEL或NOAEL已知 实际安全剂量（VSD）：遗传毒性致癌物和生殖细胞致突变物，99%可信限水平的癌变、突变发生率低于IO各种毒性参数和安全限值的剂量轴低 高安全阈值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL LD0 MLD LD50 LDIOO或 VSD|_|I I LDl慢性 亚急性 急性图2-5 各种毒性参数和安全限值的剂量轴 治疗指数(Therapeutic index.,TI)TI=LDso/EDso TI越大，药物的安全性越高，但并非绝对安全：青霉素导致过敏性休克 TI小的药物有时不得不用：抗肿瘤药 安全范围(Margin of safety,MOS)MOS=LD01/ED99反应最小致死量与最大有效量之间的距离治疗指数小的 类药物：黄类，氨基糖昔类、降糖药（胰岛素，磺酰腺类）、抗癌药、抗 药（肝素）、抗心律失常药、抗 痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（P 受体阻断剂）毒作用带（Toxic effect zone）急性毒作用带（ZU：评价产生轻微损害到急性死亡的剂量范围半数致死剂量与急性阈值剂量的比值 Zac=LD50/Limac慢性毒作用带（2祗）：评价由轻微的慢性毒效应到明显的急性中毒 之间剂量范围急性阈值剂量与慢性阈值剂量的比值 Zch=Limac/Limch强度（Potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量 反映药物与受体的亲和力 值越小强度越高效能（Efficacy）效应所能达到的极限（Emax）反映外源物的内在活性一、论述题1.举例说明药物毒性作用的类别。二、解释下述概念：1.药物毒理学；2.治疗指数；3.量反应;4.质反应；5.变态反应；6.特异质反应；7.激动剂；8.结抗剂；9.半数致死量。小结 药物毒理学：药物毒效动力学、药物毒代动力学 重大药害事件 药物毒理学研究的三大领域：描述性研究、机制性研究、管理性研究 研究方法：整体实验、体外实验、临床研究、药物流行病学研究药物毒性作用分类:药物毒性作用类别一般毒性反应致畸毒性 致癌毒性 特异质反应 变态反应殖性发毒生 生毒和育性依赖性 激动剂与拮抗剂 量反应与质反应的概念 毒性作用的参数：LD50 LOAEL NOAEL 治疗指数、安全范围第4节.毒性作用的机制步骤到达靶器官、组织与靶分子相互作用细胞功能紊乱，损伤VB毒性作用修复紊卜药物毒性作用的途径与步骤，从给药部位到靶组织终毒物：与内源性靶分子起作用，并 导致其结构或功能改变。原型药物、代谢产物或在生物转化中产生的活性氧和活性 氮等。其靶部位的终浓度取决于在 靶部位增加或减少的相对动态 过程。A增毒：乙二醇经肾脏中的乙醇脱氢酶和醛脱氢酶的分步 化作用，生成乙醛和乙醛酸，进 产生 酸，种 酸与 血中钙结，形成非吸 性的 酸钙，可引起酸中毒和低 血钙，并可因酸钙沉 导致肾小 塞。A代谢 化:有机 虫剂对硫 通过生物转化转化为一 种高性的 酯酶制剂对。修复紊乱八终毒物与靶分子的反应靶分子：内源雇大分子蛋白质内源性小分子膜脂质终毒物首先接触的靶分子与其活性代谢有关的酶甲硫咪哇与甲状腺过氧化酶形成活性 自由基代谢物邻近的细胞结构A四氯化碳经 活化，可损害 化代谢的酶及其邻近的微粒体膜并非所有终毒物的靶点都与产生损害作用有关 与血红蛋白结合引起毒性，而与中的结合 不产生毒性修复紊乱如何判定靶分子是 否与药物毒性相关1,终毒物是否在靶部 达到有效浓度2.终毒物是否与靶分子 结并进一步影响其 功能3.终毒物改变靶点的 是否与其毒性机制相关反应类型非共价键结合-去氢反映共价键结合-电子转移醒反应,_靶分子属性I终毒物与靶分子的反应（一）毒性反应类型1、非共价键结合：氢键和离子键形成；终毒物及其活性代谢物与膜受体、细 胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；因为键能相对低，通常是可逆的；/士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合 阻断）/佛波醇酯与蛋白激酶 结合2、共价键结合：带有非离子或阳离子基团的亲电子药物，可 与生物大分子中的亲核基团（氨基、羟基、竣基、疏基）发生反应，形成共价加成物 从结构上改变生物大分子具有不可逆性3、去氢反应：R-SH R-S4、电子转移：血红蛋白e2+5、酶反应：毒：有损R-SOH 一L R-S-S-R血红蛋白e3+生物分子的水解酶（二）靶分子属性靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质 也可以是小分子：膜脂质一般不是高能化合物：ATP和辅酶A靶分子是：酶：甲硫廉哇与甲状腺过氧化物酶形成活性自由基的代谢物。四氯化碳损害肝细胞代谢酶及微粒体膜。受体：吗啡激活阿片受体。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。LDNA:黄曲霉素与DNA。离子通道 Ion ChannelsIons Protein subunits Pore of ion channelOpen ion Closed ionchannel channel物质 的重要途径离子通道性:通过关和开调节相应物质进出细胞的 度和能。离子通道由细胞产生的特殊蛋 白质成，们 起并在细胞膜上，中间形成水分 子 的，是水溶性物质 进出细胞的通 道。名国科学 尔内尔和尔特 即因发现细胞内离子通道并开膜 术1991年的 尔生理学。（三）靶分子的毒物效应1、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体激活;阿托品：胆碱能M受体 阻断;毒：胆碱能N受体阻断;士的宁：甘氨酸受体 阻断;河豚毒素：钠离子通道 阻断;长春碱：微管蛋白 防碍聚合;松胞菌素：肌动蛋白 解聚;佛波酯：蛋白激酶C激活2、靶分子结构破坏：与DNA分子形成加成物黄曲霉素与DNA:造成复制时核昔酸错配。阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。通过 结等使靶分子结构破坏：氮 有连 效应：靶分子降解生成自由基，可使脂肪酸去氢 而发生脂质过氧化降解，不仅破坏细胞膜脂质，而且产 生自由基和亲电子基等毒物，进一步损伤邻近分子及渗 透到较远部位。箕因醉合成位点连接DNA.阻止转演内施网前曲霆而重弹NADPNADPH.H 叵以结合制形 式择擀体外2S 以打价嫌,J核 段.米自而结自黄曲霉奇或和I、中伺反应耍坏电81期环芯 假突变,致和致癌黄曲霉素的致癌机制与NA 结3、新抗原形成 氟烷：肝样合征；药物蛋白加成物：药源性 疮、药 源性粒细胞缺乏；，芳香胺类（普鲁卡因胺、磺胺类）肿类（肿屈嗪、异烟脱）筑基类（丙硫氧喀咤、甲筑咪哇、卡托普利）毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变(-)毒物源性细胞调节紊乱1、基因表达失调：转录失调、信转导失调、信产生失调(1)转录失调：转录DNA-m NA 在极量或发育的关键_I_ J时期引起配基活化转 转录因子-二二录因子介导的毒性。配基活化|外源药物/毒物表2-1模拟噂1源配基活化转录因子的外源物及其毒效应内源性配基外源物活化转录因子毒效应皮质醇:密体类抗炎药糖皮质激素受体淋巴细胞凋亡、颗裂雌二醇乙快雌二醇、己烯雌酚雌激素受体乳腺癌、阴道癌、肝癌全反式视黄酸13-顺-视黄酸代谢物视黄酸受体致畸(颅面、心脏、胸腺畸形)聚不饱和脂肪酸贝特类(氯贝丁酯)、邻苯二 过氧化物酶增殖体一活化受大鼠肝癌、过氧化物酶增殖、蛋白合甲酸酯体成改变(CYP4A1 i)Cd2+金属反应元素结合转录因子金属硫蛋白合成增加（2）信转导失调:干扰细胞内信传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡:烷化剂引起胸腺细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡（3）信产生失调:下丘脑：促甲状腺激素释放激素T激 刺馈 反 负垂体：促甲状腺激素TS激 刺A馈 反 负负反馈馈 反 负甲状腺：甲状腺激素刺激”一甲状腺肿、甲状腺肿瘤乙烯硫胭、苯巴比妥I J2、细胞活动失调：药物在中毒剂量时，能通过干扰 信传导的任何步骤影响细胞活动。(1)电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌神经递质水平改变 酰肿：降低GABA合成一引起惊厥；利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗竭；有机：乙酰胆碱酶抑制一乙酰胆碱 堆积一激活胆碱受体；可卡因和三环类抗抑 药的外周毒性抑制去甲汽上腺素摄取 血管a受底过度兴奋严重的粘膜溃疡和心肌梗死苯丙胺的毒性反应:三环类抗抑药的药物合用药物-神经递质受体相互作用蘑菇毒素激动GABA受体激活巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制药物-信传导相互作用药物.信 终 相互作用黄 I（2）非电兴奋细胞活动失调:腺体细胞外分泌细胞:有机 药中毒一M受体一流、多汗、支气管分泌增加。阿托品：阻断上述症状，出现相 反作用，如高。内分泌细胞：p胰岛细胞胰岛素分泌/低血糖 胰岛素分泌减少(二)细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变-中毒细胞死亡机制(1)ATP合成受损氟乙酸盐：抑制三竣酸循环和辅助因子的产生氧化物：引起细胞素化酶a3失(2)细胞内钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载 是调亡的前提(3)其他：损伤细胞膜：脂溶性溶剂、表面活性剂损伤溶酶体：氨基糖昔类抗生素损伤细胞骨架：次毒蕈环肽影响线粒体蛋白质合成：乙醛2、细胞外维持改变药物可以干预提供其他细胞、组织 和整个器官支持的细胞。例如：肝毒性药对肝脏 和机体的损害作用。肝细胞：/产生和释放蛋白质和 成分/胆醇和胆红素转化为胆酸和胆红素 糖醛酸/产生血因子1.到达4.修复紊乱四、修复或错误修复B2.与靶分子 相互作用3.细胞功能 紊乱、损伤ACI 分子面：蛋白、脂质、DNAi 细胞组织面:调亡和增生(一)、分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被原逆转；脂质修复：脂酶A2水解过氧化脂 肪酸为正常脂肪酸 DNA修复：(1)直接修复：共价键修饰(2)除修复：不引起主要螺旋的损害(3)重组修复：DNA复制开始前 有 形成大的加成物或链内喀嗟二聚体（二）、细胞修复（三）、组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。A阻止损伤细胞坏死和症反应继续发生在特 组织（神经细胞）引起严重疾病2、增生：组织的生（1）有分裂补缺失的细胞;（2）细胞外的取代:外部细胞粘到损害域分裂增殖3、组织损伤的副作用：症、改变蛋白质合成、其他反应3、组织损伤的副作用：(1)症：A标：微循环改变和症细胞聚集坏性产物：活性化学物质和溶酶体酶及部位：同时损伤邻近的健康组织3、组织损伤的副作用：(2)改变蛋白合成：症因子QL1 IL-6 TN)作用于细胞表面受体，增 加或减少急性期蛋白的基因转录急性期蛋白(C反应蛋白)：断组织损伤、症和 肿瘤的指标阳性急性期蛋白：减轻组织损伤、促进修复阴性急性期蛋白(P450 G)参与外源性物质代谢(3)其他反应：激发神经激素反应：发热、休克样状态A ACT释放可的松释放、抑制细胞因子（四）、修复不全导致的毒性修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。1、组织坏死2、纤维症是一种以异常组分在细胞外过度 积为特征的病理状态。修复不全是纤维症的主要因素。细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成。细胞外基质生成如果 有终止,发展为纤维症OA转化生长因子（TG-）是调节基质过 度生成的主要细胞因子。药物致纤维症的例子肝纤维症/肝变：长期酒和 肝毒物；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮;心脏纤维症：阿霉素；多脏器纤维症：离子化线;3、致癌（1）DNA修复失败形成加成物 氧化修饰碱基 螺旋断裂DNA修复失败DNA损害蛋白表达 及功能改 变的即 传，遗变变 可改突严重 后果无明显 后果有无（2）调亡失败癌前细胞或存在突变的细胞比正 常细胞具有高的调亡活性。DNA修复失败P53蛋白增加增殖周期G。期一 G1期-S期一 G2期一M期前二芹心碗瘤小结修复紊乱靶分子：内源性大分子蛋白质内源性小分子膜脂质判定靶分子与药物毒性相关1.终毒物在靶部达到有效浓度2.终毒物与靶分子结并影响其功能3.终毒物改变靶点的 与其毒性相关毒性发展第一步:终毒物到达靶分子反应类型非共价键结合去氢反映共价键结合电子转移酶反应结果功能紊乱结构破坏抗原生属性性功 子应感键 分反易关 毒性发展二步：终毒物与靶分子的相互作用毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变毒性发展第四步：修复不全导致的损伤一、论述题2.试述药物导致细胞功能紊乱产生毒性 的机制。3.试述修复不全导致药物毒性的机制。