EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿.docx

EMEA人用药品委员会(CHMP)遗传毒性杂质限度指导原则原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London, 28 June 2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5g/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险 1.5g是否可接受？3) 遗传毒性杂质遗传毒性阈值相关机制的足够证据提示担忧的试验资料，如Ames试验阳性/DNA活性计算PDE*（NOEL/UF* 分析）：安全暴露？存在不可避免的遗传毒性杂质？使用无遗传毒性杂质的替代无需进一步行动降至安全水平合理可行的最低水平？降至合理可行的最低水平估计摄入是否超过1.5g/天的TTC值? 2)风险可忽略1)限制或拒绝申请使用风险可忽略/可接受是否是否是否是否否是1)有高强度致癌性相关结构的杂质(见正文)不能采用TTC法。2)若有致癌性数据：摄入量超过计算的10-5一生致癌风险吗？3)具体情况具体分析，应包括疗程、适应症、患者人群等(见正文)。*)缩写：NOEL/UF-未观察到起效水平/不确定因子，PDE-每日最大允许暴露量，TTC-毒理学担忧阈值。