【医脉通】脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议.pdf

1158中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）摘要脂蛋白(a)Lp(a)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性脑卒中、外围血管疾病及钙化性主动脉瓣狭窄等疾病的独立危险因素。研究证实，即使有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Lp(a)仍会增加未来 ASCVD 的风险。然而，有关 Lp(a)检测、检测人群、风险增加切点及治疗推荐尚存在诸多困惑。据此，本建议结合中国人群有关 Lp(a)的研究证据及国外文献，对 Lp(a)的诸多方面进行全面而科学阐述，以期为我国医务工作者提供参考。关键词 脂蛋白(a)；动脉粥样硬化性心血管疾病；钙化性主动脉瓣狭窄；科学建议Expert Statement on the Relationship Between Lipoprotein(a)and Cardiovascular Disease Risk and Clinical ManagementBeijing Heart Association.Co-corresponding Authors:LI Jianjun,Email:;MA Changsheng,Email:脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议北京心脏学会指南与共识通信作者：李建军 Email:；马长生 Email:中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2021）12-1158-10 DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.12.003AbstractEleveated concentration of lipoprotein(a)Lp(a)is an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease(ASCVD),including coronary artery disease,ischemic stroke,and peripheral artery disease as well as calcific valvular aortic stenosis.Clinical studies show that Lp(a)remains as a contributor for the increased risk of cardiovascular events even in the setting of effective reduction of plasma low-density lipoprotein cholesterol.Nevertheless,there are numerous puzzled issues regarding Lp(a)assay,screening of eligible individuals for analysis,cut-off value of increased risk,and therapeutic recommendation.Hence,current statement will present the detailed knowledge concerning Lp(a)-related studies in combination with domestic population observations in order to provide reference document guiding the clinical practice of domesticmedicalprofessionalsinthisfield.Key works lipoprotein(a);atheroscleroticcardiovasculardisease;calcificaorticvaluestenosis;scientificstatement(Chinese Circulation Journal,2021,36:1158.)动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）居全球心血管疾病（CVD）首位，并成为当今全球人类死亡的首要原因1。血脂异常是 ASCVD 发生、发展的核心机制，并列为可纠正危险因素。众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为重要的血脂指标，视为ASCVD 血脂干预的首要靶标已为人们所熟知。但随机对照研究和真实世界研究表明，将 LDL-C 水平控制在当今指南的理想范围内仍存在心血管事件（CVE）剩余风险2；且系列研究发现，尚存新的血脂指标与剩余风险相关，脂蛋白(a)Lp(a)便是近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。事实上，Lp(a)约于 60 年前即被人类发现并为之命名3。随后的小样本临床观察性研究提示血浆 Lp(a)水平升高可能与 CVD 特别是冠心病（CAD）相关，但直到 2009 年孟德尔随机研究结果提示，Lp(a)与心肌梗死（MI）风险升高具有相关性4，Lp(a)的意义才得到重视。近年来，基于 Lp(a)的病理生理学5、流行病学6、孟德尔随机4、全基因组分析7、随机对照临床研究的事后分析8、特殊人群如家族性高胆固醇血症（FH）9和荟萃分析10等多维度的研究结果，趋同性地发现 Lp(a)极可能是独立于 LDL-C 以外 ASCVD 的致病性危险因素，再次激发了学界对 Lp(a)的关注。1159中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）现有证据强烈提示，高 Lp(a)水平能预测更高的 CVE 风险，在一级预防人群亦或已使用他汀类药物或前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂的二级预防人群中均体现了高度一致性10。然而，人类对于 Lp(a)的综合认识尚存在一定的困惑。因此，新近多个国家和地区的指南均对 Lp(a)导致 CVD 风险增加的切点、检测人群和干预策略进行了相应推荐，但不同国家指南的推荐有所不同。我国现有的CVD 防治指南中关于 Lp(a)的描述与推荐尚缺乏全面而系统的建议与指导。据此，本专家组综合全球有关 Lp(a)的现有认知，结合中国人群的研究数据，系统概述 Lp(a)的相关知识，并提出关于中国人群Lp(a)的管理要点供临床实践参考。1 Lp(a)的结构与流行病学特点Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白 a Apo(a)组成，两者以二硫键共价结合11。电镜下 Lp(a)呈圆球型，直径约 21 nm，密度约 1.051.10 g/ml。Lp(a)结构（图 1）包括12：LDL 样颗粒约含有30%46%的胆固醇及载脂蛋白 B100（ApoB100）和氧化磷脂（OxPL）。Apo(a)是一种高度糖化的亲水蛋白质，占 Lp(a)总量的 25%40%。Lp(a)具有显著的多态性，源于 Apo(a)肽链长度不一。Apo(a)有 10 个同源的 kringle（K）结构域，K 第 2 个结构域中的相似环饼从 240 个拷贝数不等，其他均只有一个拷贝数，从而决定了 Lp(a)的分子量大小及血浆 Lp(a)水平在不同个体间存在较大差异。此外，Apo(a)的多态性还取决于其糖化程度。Lp(a)与 LDL 不同，不能由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白。Apo(a)几乎完全在肝细胞内合成，但 Lp(a)的组装地点尚未明确，可能在肝细胞内、狄氏间隙或血液循环中完成。组装过程包括 Apo(a)对接至 LDL，然后在 Apo(a)的 K 9 和 LDL 的 ApoB 之间形成共价二硫键，此过程是否可逆尚不清楚。血浆中 Lp(a)的清除途径和机制也了解甚少，目前认为大部分 Lp(a)在肝脏中经 LDL受体清除，小部分也可经肾脏和其他途径清除11。但也有研究显示清道夫受体 B 型（SR-B）、纤溶酶原受体、LDL 受体相关蛋白 1（LDLRP1）及其他受体也参与了肝脏介导的 Lp(a)清除。图 1 Lp(a)组成结构示意图：LDL（包括 ApoB100）颗粒、载脂蛋白 a 和 OxPL注：Lp(a)：脂蛋白(a)；LDL：低密度脂蛋白；OxPL：氧化磷脂；ApoB100：载脂蛋白 B100K1K3K4K5K6K7K8K9K10K2(240)LDLOxPLKOxPL载脂蛋白 aP1160中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）与呈正态分布的 LDL-C 水平不同，Lp(a)水平在人群中呈偏态分布，多数个体（约 70%）的 Lp(a)水平 30 mg/dl。美国大型流行病学调查研究共纳入 531 144 例门诊患者，Lp(a)数据采集自全科医生对一般门诊患者的 CVD 风险筛查。结果显示，Lp(a)水平呈偏态分布，均值为（34.040.0）mg/dl，中位数为 17 mg/dl，其中 Lp(a)30 mg/dl 的比例为 35%，Lp(a)50 mg/dl为24%13。同样，中国人群的Lp(a)水平也呈偏态分布，第 80 百分位值相对更低。来自江苏省健康体检人群9 238 例数据提示，Lp(a)中位数为 5.6 mg/dl，其中女性群体第 80 百分位值 20.7 mg/dl，男性群体第 80百分位值 14.5 mg/dl14。此外，由于 Apo(a)的多态性，导致 Lp(a)血浆水平存在一定的种族和地域性差异。一项研究比较中国人、白种人和非裔美国人的 Lp(a)水平，结果显示，中国人、白种人和非裔美国人血浆 Lp(a)水平的中位数分别为 8.0 mg/dl、9.0 mg/dl 和 33 mg/dl。中国人和白种人血浆 Lp(a)水平的总体分布仅存在细微的统计学差异，但均与非裔美国人存在显著差异（P50 mg/dl 的患者与 LDL-C 水平相似，但与Lp(a)水平低于 50 mg/dl 的患者相比，主要不良心血管事件（MACE）的风险高 90%12。一项荟萃分析纳入 7 项 29 069 例经他汀治疗的随机对照研究，结果显示，即使经他汀治疗后 LDL-C 较低情况下，Lp(a)升高仍会增加 CVD 风险10。哥本哈根城市心脏研究分析 7 524 例受试者资料，随访时间长达 16 年，结果提示，Lp(a)升高与 CVD 风险增加呈显著正相关6。中国人群的大型观察性研究表明，Lp(a)是 CAD 的独立危险因素。基于 CCSSSCC 数据库进行回顾性分析，纳入 1 522 例首次急性心肌梗死（AMI）患者和 1 691 例无 CAD 的对照者，结果提示，与对照组（LDL-C 2.6 mmol/L，Lp(a)第 1 个五分位数）相比，Lp(a)升高的 AMI 的 OR 值根据 Lp(a)五分位分层后，首次 AMI 的 OR 值分别为 1.51、1.84、1.86 和 2.6622。缺血性脑卒中：无论从观察性研究还是遗传学的分析，Lp(a)均与缺血性脑卒中的高风险相关。哥本哈根一般人口研究及城市心脏研究纳入 6 万余例缺血性脑卒中患者，结果显示，高水平的 Lp(a)与缺血性脑卒中的风险增加相关。与 Lp(a)水平 93 mg/dl 缺血性脑卒中的多变量校正后危险比为 1.60。观察性分析中，对于 Lp(a)水平 50 mg/dl，缺血性脑卒中的年龄和性别调整后的危险比为 1.2023。源于上海市嘉定区于2010 年 3 月至 8 月随机抽取 10 375 名 40 岁以上居民入组队列数据，8 500 名受试者纳入最终分析。结果发现，血清 Lp(a)水平与脑卒中发生风险之间存在显著相关性（P0.05）。多变量校正分析显示，与低 Lp(a)水平组相比，高 Lp(a)水平组发生脑卒中的HR 为 1.34 24。孟德尔随机化研究近 40 万余人数据显示 Lp(a)与大动脉闭塞性脑卒中正相关，与小血管闭塞性脑卒中负相关25。CAVS：Lp(a)也 是 CAVS 的 危 险 因 素26。ASTRONOMER 研究在 220 例轻-中度主动脉狭窄（AS）患者中测量 Lp(a)，平均随访 3.5 年。结果提示，Lp(a)水平的升高与 CAVS 疾病进展相关27。有研究以 Lp(a)=58.5 mg/dl 为切点，发现在 Lp(a)升高的患者中，AS 的进展更快，提示 Lp(a)可预测轻-中度 CAVS 的进展28。另外，Liu 及团队测定 652 例中国 CAVS 患者的血清 Lp(a)水平，平均随访（3.16 2.74）年，临床终点定义为主动脉瓣置换术（AVR）和心脏性死亡的复合终点。结果发现，与 Lp(a)第一分位和第二分位组患者相比，Lp(a)第三分位组患者严重动脉粥样硬化比例更高（46.2%vs.33.9%，P=0.005）。此外，Lp(a)的最高分位数是严重动脉粥样硬化的独立预测因子（OR=1.78，95%CI：1.182.66，P=0.006）。然而，Lp(a)的三分位与临床事件之间没有显著相关性29。值得指出的是，Lp(a)升高也是 FH 和 2 型糖尿病患者发生 CVD 的危险增强因素。SAFEHEART 注册研究纳入 2 404 例既往无 ASCVD 的 FH 患者，中位随访 5.5 年，分析显示 Lp(a)水平是 FH 患者发生ASCVD 的独立预测因素之一9。另一项中国研究连续纳入 393 例杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，根据基线 Lp(a)三分位分组（180 mg/dl（430 nmol/L），这类人群可能具有与 HeFH 相同的 ASCVD 的终生风险”。（2）基于第四部分“Lp(a)1162中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）表 1 中国人群中探究 Lp(a)风险切点的研究水平与 ASCVD 的关系“的相关证据，本科学建议推荐在以下目标人群进行 Lp(a)筛查：ASCVD 极高危人群 定义见 2019 年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）指南。PRIME 研究显示，Lp(a)为冠心病预测因子35。另外，Lp(a)水平与复发性 CVE 风险独立相关，Lp(a)测定有助于及时干预，从而降低事件复发风险36。早发 ASCVD 家族史（男性 55 岁，女性90 mg/dl（200 nmol/L）。Lp(a)水平属于显性遗传，Lp(a)水平的检测对于 Lp(a)90 mg/dl（200 nmol/L）病例的直系家庭成员可能具有 CVD 风险评估的参考价值。FH 和其他遗传性血脂异常。Lp(a)水平是FH 患者发生 ASCVD 的独立预测因素之一9，其为 ASCVD 的一个重要“促进”剂，也是 FH 家族中Lp(a)级联筛查的一个指标。既往研究结果表明，在ASCVD 的 FH 患者中监测 Lp(a)是有益的。CAVS 患者。Lp(a)是 CAVS 的潜在危险因素26，由于 Lp(a)升高的患者可能需要更早的干预，了解患者 Lp(a)水平可以指导临床治疗和随访间隔时间。专家意见 4建议在以下人群中检测血清 Lp(a)水平：（1）ASCVD 极高危人群；（2）有早发 ASCVD 家族史（男性 55 岁，女性 90 mg/dl（200 nmol/L）；（4）FH或其他遗传性血脂异常；（5）CAVS 患者。6 Lp(a)的风险增高切点 尽管有大量研究提示，Lp(a)水平升高与 CAD、脑卒中和 CAVS 相关，并导致 MACE 风险升高。遗憾的是，迄今有关 Lp(a)增加 CVD 风险增高的切点值尚无定论。事实上，Lp(a)的风险增高切点的确定需要大样本人群的系列研究数据。正如前面所述，不同种族 Lp(a)浓度存在差异，因此不同种族的Lp(a)风险增高切点亦不同。根据现有研究和荟萃分析，专家组认为 Lp(a)导致动脉粥样血栓形成的风险增高的 Lp(a)水平约在 3050 mg/dl（75125 nmol/L）之间。此外，关于 CVD 风险增高的 Lp(a)切点值，不同国家指南和共识中的推荐也非一致。2016 年加拿大心血管学会（CCS）血脂异常管理指南39，Lp(a)30 mg/dl 界定为 CVD 风险增高的危险因素，指南建议对 Lp(a)进行测量以指导决策，特别是在有早发 CAD 家族史的中度风险人群且不符合高风险标准的年轻患者中。2016 中国成人血脂异常防治指南建议40，在排除各种应激性升高的情况下，Lp(a)升高被认为是 ASCVD 的独立危险因素，Lp(a)通常以 30 mg/dl 为风险增高切点，高于此水平者患 CAD 的危险性明显增高。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南和国家脂质协会（NLA）Lp(a)在 临 床 实 践 中 的 应 用 共 识 均 提 出34，41，Lp(a)50 mg/dl 存在风险显著增加。在治疗管理LDL-C 后，建议对具有中-高度 CVD 风险的患者进行 Lp(a)筛查。汇总在中国人群中探究 Lp(a)风险切点的研究14，24，36，42-44（表 1），多数研究结果显示，Lp(a)30 mg/dl 是 CAD 和缺血性脑卒中的独立预测因子。因此，本科学建议基于中国人群的现有数据，倾向于支持将30 mg/dl 作为中国人群 Lp(a)的风险增高切点，即 Lp(a)超过 30 mg/dl 心血管疾病风险可能性增加。人群类型样本量(例)主要终点高 Lp(a)vs.低 Lp(a)主要结论Lp(a)切点(mg/dl)健康体检人群149 238心肌梗死Lp(a)16.7 mg/dl 高 Lp(a)与心肌梗死明显相关17.00既往有 CAD 事件的患者367 562复发性 CVELp(a)第 1 三分位(8.88 mg/dl)与 Lp(a)第 3 三分位(26.45 mg/dl)高 Lp(a)与 CAD 患者复发性 CVE风险独立相关26.45接受PCI治疗的稳定型CAD患者424 078CVELp(a)30 mg/dl高 Lp(a)与 CVE 相关30.00既往心肌梗死患者443 864CVELp(a)第 1 四分位(8.19 mg/dl)与第 3四分位(18.8441.43 mg/dl)高 Lp(a)水平患者的累积心血管事件发生率和心脏性死亡率显著较高18.8440 岁以上体检人群248 500脑卒中Lp(a)26 mg/dl高 Lp(a)与脑卒中显著相关26.00脑卒中(缺血性及出血性)患者432 149脑卒中Lp(a)第 1 四分位(23.2 mg/dl)高 Lp(a)与缺血性脑卒中和出血性脑卒中显著正相关23.20注：CAD：心血管疾病；CVE：心血管事件；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；Lp(a)：脂蛋白(a)1163中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）专家意见 5关于 Lp(a)致心血管风险增高的切点值，不同国家指南和共识中的推荐并不一致，较多使用的是 50 mg/dl。根据中国人群的现有研究数据，本建议倾向于支持将 30 mg/dl 作为风险增加的切点。7 Lp(a)的实验室检测 Lp(a)是 ASCVD 的独立风险因素，但缺乏 Lp(a)实验室检测的标准化，使得 Lp(a)与 CVD 的相关性缺乏准确的评估。众多研究表明，Lp(a)的检测不仅有助于对因 Lp(a)升高而导致的动脉粥样硬化及血栓风险的患者进行可靠的诊断和分类，其检测方法标准化对于提高 CVD 的风险评估准确率，改善患者预后具有重要意义45。Lp(a)的定量检测方法有超速离心法、凝胶电泳法和免疫法，目前临床实验室常用方法主要为双抗体夹心酶联免疫分析法（Sandwich ELISA）和免疫比浊法（包括散射比浊法和透射比浊法），检测抗体包括抗 Apo(a)和 ApoB100 的单或多克隆抗体。Lp(a)实验室检测目前面临的挑战：（1）Lp(a)的大小、密度呈现非均一性即 Lp(a)的多态性，这是 Lp(a)测定标准化的最大困难45-46。由于 Apo(a)中 K2 的拷贝数存在差异，而免疫检测使用的是单一 K2 拷贝数 Apo(a)校准品，当样品中 Apo(a)分子小于校准物中 Apo(a)浓度时，测定结果易被低估；而当样品中的 Apo(a)分子大于校准物中 Apo(a)分子时，测定结果易被高估。不同 Apo(a)异构体的免疫反应性不同，而产生测量误差；（2）不同检测方法未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值；（3）Lp(a)临床常用实验室检测分为“质量浓度法（mg/dl）”和“摩尔浓度法（nmol/L）”。“质量浓度法”局限性在于，由于原始标准物质来源于纯化的天然 Lp(a)，而大多数个体携带两种不同的 Lp(a)颗粒（父源、母源），这两种颗粒的 Apo(a)大小、Lp(a)质量和组分上存在差异，因此无法实现对含有差异蛋白、脂质与糖类等组分的 Lp(a)进行准确定量。而表示 Lp(a)颗粒浓度的“摩尔浓度法”可消除这一误差；因此，国际临床化学和检验医学联合会（IFCC）提倡采用“mmol/L”作为 Lp(a)报告单位。需要注意的是，“摩尔浓度法”也应选择识别 K2 可变区以外且不与纤溶酶原交叉的特异性单克隆抗体，以减少结果变异。Lp(a)实验室检测的标准化已被提到临床实践的重要位置。目前美国华盛顿大学西北脂类研究实验室（NWLRL）使用抗 Apo(a)K 9 型表面决定簇a-40 和 K 8 型表面决定簇 a1-1 单克隆抗体建立的 Sandwich ELISA 方法被认为是现有“金标准”检测法，该方法不受 Apo(a)不均一性的影响。2003 年WHO 确定 IFCC 的 SRM-2B 为 Lp(a)免疫测定二级参考物质（WHO/IFCC SRM-2B），其可溯源到上述一级参考物质，Lp(a)含量为（107.18.6）nmol/L。目前多个国家指南推荐临床实验室检测方法应溯源至 WHO/IFCC SRM-2B11，41。需要注意的是，不可使用固定值作为“质量浓度法（mg/dl）”和“摩尔浓度法（nmol/L）”检测值间的转换因子。但目前临床实践和研究中大多仍然使用“质量浓度法（mg/dl）”单位，因此，在无法完全统一为“摩尔浓度法（nmol/L）”之前，使用质量单位和摩尔单位均可，但溯源至SRM-2B 的摩尔单位法最佳。专家意见 6Lp(a)的实验室检测：（1）应使用一种对 Apo(a)异构体不敏感且与纤溶酶原无交叉的单克隆抗体；（2）选择校准品可溯源到 WHO/IFCC SRM-2B 参考物质的检测体系；（3）基于现状，报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但质量单位不推荐固定转换因子直接转换为摩尔单位。8 Lp(a)水平升高患者的综合管理迄今尚缺乏有效降低 Lp(a)水平的治疗方法，也无药物获批专用于降低 Lp(a)。对于 Lp(a)升高的患者，管理原则是：（1）降低总体 ASCVD 风险；（2）控制伴随的其他有临床意义的血脂异常。生活方式干预：尽管健康饮食、运动等生活方式治疗无法直接降低 Lp(a)水平，但是通过积极控制其他可改变的心血管危险因素，对于降低 Lp(a)升高患者的总体心血管风险仍然具有十分重要的意义。在 EPIC-Norfolk 研究中，Lp(a)升高（50 mg/dl）且心血管健康评分最高（包括体重指数、健康饮食、体力活动、吸烟状况、血压、糖尿病和胆固醇水平）的参与者，与心血管健康评分最低的参与者相比，CVD 风险大大降低（校正后 HR=0.33，95%CI:0.170.63，P=0.001），提示对 Lp(a)升高的患者，保持更积极的健康生活方式的重要意义47。对于 Lp(a)升高的 ASCVD 低危人群，推荐加强生活方式干预。对于 ASCVD 中危及以上的人群，除了加强生活方式干预，需要强化降 LDL-C 治疗。1164中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）他汀治疗：积极降低 LDL-C 也可以降低 Lp(a)升高带来的 CVD 风险48-49。2018 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）血脂指南建议50：在ASCVD中危人群（10年ASCVD风险7.5%19.9%）的一级预防中，Lp(a)50 mg/dl 或 100 nmol/L 是一个合理的风险增强因子，考虑启动中强度或高强度他汀类药物治疗是必要的。需要注意的是，即使将 LDL-C 控制在较低的水平，高 Lp(a)患者的MACE 风险仍然显著高于低 Lp(a)的患者51-52，提示 Lp(a)水平升高带来的风险并不会因他汀等降脂药物的使用和 LDL-C 的达标而完全消除。因此，部分 Lp(a)升高的患者可能会从更积极的他汀降LDL-C 治疗中获益。值得指出的是，近期也有研究显示他汀治疗可轻度升高血 Lp(a)水平，升高后的 Lp(a)差值是否会进一步增加 CVE 风险尚需要进一步研究。烟酸：烟酸可使Lp(a)水平降低约23%53。但是，AIM-HIGH 研究和 HPS2-THRIVE 研究显示，在他汀的基础上加用烟酸并未降低 ASCVD 高危患者包括 Lp(a)升高患者的 CVE 风险，反而会增加严重不良事件的风险54-55。究其原因是否因 AIM-HIGH 和HPS2-THRIVE 入选人群中 Lp(a)水平并非显著升高有关尚不清楚。因此，专家组认为烟酸降低 Lp(a)的临床意义有待进一步探讨。PCSK9 抑制剂：现有数据显示，PCSK9 单克隆抗体及靶向 PCSK9 信使 RNA 的小干扰 RNA（siRNA）类药物可使 Lp(a)水平降低约 20%30%56-58。在FOURIER 研究和 ODYSSEY 研究的探索性分析中，Lp(a)较高的受试者 CVE 风险降幅似乎更大59-61，但考虑到这部分患者本身的绝对风险也更高，上述探索性研究中显示的更多获益是否完全源于 Lp(a)的降低尚需要进一步研究证实。LDL-C 和 Lp(a)的降低在上述获益中分别发挥了多大程度的贡献也并不完全清楚。值得指出的是，孟德尔随机研究提示，需要有一个较大的 Lp(a)绝对值降幅（65.7100.0 mg/dl），才可能产生临床上有意义的心血管风险降低62-63。据此，专家组建议，对于 Lp(a)30 mg/dl的 ASCVD 患者，应尽可能使用中等强度的最大可耐受他汀和依折麦布联合治疗使其 LDL-C 达标包括加用PCSK9抑制剂。但考虑药物经济学和现有证据，不论何种人群，本科学建议不推荐以降 Lp(a)为首要目的应用 PCSK9 抑制剂。脂 蛋 白 置 换 术（LA）：LA 后 即 刻 对 于 Lp(a)的降幅可达 50%70%，一周内的平均降幅约为30%35%64。HEART UK 指南建议，对于已经采取最大程度降脂治疗仍有进行性 CAD 恶化，且 Lp(a)60 mg/dl，LDL-C 仍在 125 mg/dl（3.3 mmol/L）以上的患者，可考虑 LA 治疗65。自 2008 年以来，德国已有约 1 500 例 Lp(a)水平超过 60 mg/dl 的患者接受了 LA 治疗66。现有两项研究显示，定期接受 LA的患者 CVD 风险明显降低。相比治疗前，LA 治疗后 CVE 平均减少约 80%67-68。此外，近期的一项随机对照试验显示，对于 Lp(a)60 mg/dl 的难治性心绞痛患者，LA 可显著改善心肌灌注，减轻动脉粥样硬化负荷，并降低心绞痛的发生率69。鉴于 LA 的局限性（操作复杂、有一定并发症风险，费效比低和国内能开展 LA 的中心非常有限等），本专家组不推荐 LA 常规用于治疗 Lp(a)增高的患者。借鉴国外经验与建议，对于经充分降 LDL-C 治疗以及控制其他危险因素后，Lp(a)60 mg/dl，且动脉粥样硬化进行性加重的患者可采用“医生与患者沟通决策模式”酌情选用 LA 治疗。研发中的新型药物：RNA 靶向疗法对目标mRNA 具有高度选择性和亲和力，迄今已被成功应用于多个疾病领域70，也是目前最有希望获批用于降低 Lp(a)的干预措施。靶向肝脏LPA RNA的反义寡核苷酸可以通过沉默 Apo(a)基因的表达，阻断 Apo(a)蛋白的合成，从而有效降低循环中 Lp(a)水平。在已完成的一期和二期临床试验中，反义寡核苷酸疗法对 Lp(a)的降幅高达 80%以上，且安全耐受性良好 71-72。目前，旨在评估反义寡核苷酸疗法对 Lp(a)升高患者心血管结局影响的全球三期临床试验（HORIZON，NCT04023552）正在进行中，该研究是全球首个针对 Lp(a)升高患者的心血管终点研究。此外，针对LPA RNA 的 siRNA疗法也处于早期开发阶段（NCT03626662）。因此，降 Lp(a)的 RNA 靶向治疗能否降低 CVE 风险值得期待。其他药物：有文献报道，血浆胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，米泊美生（Mipomersen）可降血Lp(a)水平达 20%30%73-74，但缺乏证据支持其治疗的心血管获益。专家意见 7Lp(a)升高的患者管理的核心原则是降低总体 ASCVD 风险，包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常。1165中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）Chinese Circulation Journal，December，2021，Vol.36 No.12（Serial No.282）DOI:10.1111/j.1752-8062.2010.00238.x.6 Kral BG,Kalyani RR,Yanek LR,et al.Relation of 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