遗传性耳聋基因治疗专家共识（2023上海）.pdf

诊疗方案.001.中国眼耳鼻喉科杂志 2024 年 1 月第 24 卷第 1 期 遗传性耳聋基因治疗专家共识（2023，上海）舒易来 1 范新泰 1 高子雯 1 王大奇 1 程晓婷 1 吕俊 1 胡纯纯 2 徐秀 2 周旭娇 3 郭荦 4马 竞 5 张 剑 宁 6 陶 永 7 孙 珊 1 杨 美 琴 8 胡 炯 炯 9 蔡 宇 伽 10 李 大 力 11 李 耕 林 1杨军 12 戴春富 1 张天宇 5 洪佳旭 3 马兆鑫 9 黄新生 13 向明亮 14 时海波 15 陈兵 1王武庆 1 陈正一 16 殷善开 15 吴皓 7 王正敏 1 李华伟 1(1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 国家卫生健康委员会听觉医学重点实验室(复旦大学)上海 200031；2.复旦大学附属儿科医院儿童保健科 上海 201102；3.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；4.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院遗传性耳聋诊治中心 上海 200031；5.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼耳鼻整形外科 上海200031；6.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻喉科 上海 200437；7.上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200011；8.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院中国眼耳鼻喉科杂志编辑部 上海 200031；9.同济大学附属东方医院耳鼻咽喉科 上海 200120；10.上海交通大学系统生物医学研究院 上海 200240；11.华东师范大学生命科学学院 上海 200241；12.上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200092；13.复旦大学附属中山医院耳鼻咽喉头颈外科 上海200032；14.上海交通大学医学院附属瑞金医院耳鼻咽喉科 上海 200025；15.上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200233；16.哈佛大学医学院麻省眼耳医院耳鼻咽喉头颈外科 波士顿 02114)【摘要】遗传性耳聋是常见的致残性疾病之一，临床尚无有效治疗药物。近年，基因治疗在临床前遗传性耳聋动物模型中获得显著疗效，推动了多项耳聋基因治疗临床试验的启动和开展。然而，目前尚无针对耳聋基因治疗的相关规范或共识。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院作为国际首个成功开展遗传性耳聋基因治疗临床试验的单位，积累了一定经验。基于此，并参考其他疾病基因治疗共识，联合上海市多家单位的耳科学、听力学、遗传学、基因治疗及康复学等专家，在适用人群选择、围手术期准备、基因治疗药物注射及其安全性和有效性评估、治疗后康复等方面制订本共识，为相关从业人员提供参考和依据，以规范遗传性耳聋基因治疗的临床开展。【关键词】遗传性耳聋；基因治疗；专家共识1 1Expert consensus on gene therapy for hereditary hearing loss(2023,Shanghai)SHU Yilai,FAN Xintai,GAO Ziwen1,WANG Daqi1,CHENG Xiaoting1,L Jun1,HU Chunchun2,XU Xiu2,ZHOU Xujiao3,GUO Luo4,5 6 7 1 8 9 10 11MA Jing,ZHANG Jianning,TAO Yong,SUN Shan,YANG Meiqin,HU Jiongjiong,CAI Yujia,LI Dali,1 12 1 5 3 9 13LI Genglin,YANG Jun,DAI Chunfu,ZHANG Tianyu,HONG Jiaxu,MA Zhaoxin,HUANG Xinsheng,14 15 1 1 16 15 7XIANG Mingliang,SHI Haibo,CHEN Bing,WANG Wuqing,CHEN Zhengyi,YIN Shankai,WU Hao,1 1WANG Zhengmin,LI Huawei.1.Department of Otolaryngology,Eye&ENT Hospital of Fudan University,NHC Key Laboratory of Hearing Medicine (Fudan University),Shanghai 200031,China;2.Children Health Care Department,Childrens Hospital of Fudan University,Shanghai 201102,China;3.Department of Ophthalmology,Eye&ENT Hospital of Fudan University,Shanghai 200031,China;4.Diagnosis and基金项目：国家杰出青年科学基金项目（82225014），国家重点研发计划合成生物学重点专项（2020YFA0908201），国家自然科学基金面上 项目（82171148），上海市 2021 年度“科技创新行动计划”生物医药科技支撑专项（21S11905100）通信作者：李华伟（Email:），王正敏（Email:），舒易来（Email:yilai_）DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2024.01.001.002.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,January 2024,Volume 24,Number 1Treatment Center of Genetic Hearing Loss,Eye&ENT Hospital of Fudan University,Shanghai 200031,China;5.Department of Facial Plastic and Reconstructive Surgery,Eye&ENT Hospital of Fudan University,Shanghai 200031,China;6.Department of Otolaryngology,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437,China;7.Department of Otolaryngology&Head and Neck Surgery,Shanghai Ninth Peoples Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200011,China;8.Editorial Department of Chinese Journal of Ophthalmology and Otorhinolaryngology,Eye&ENT Hospital of Fudan University,Shanghai 200031,China;9.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated East Hospital of Tongji University,Shanghai 200120,China;10.Shanghai Center for Systems Biomedicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China;11.School of Life Scienses of East China Normal University,Shanghai 200241,China;12.Department of Otorhinolaryngology&Head and Neck Surgery,Xinhua Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China;13.Department of Otorhinolaryngology&Head and Neck Surgery,Zhongshan Hospital of Fudan University,Shanghai 200032,China;14.Department of Otorhinolaryngology,Ruijin Hospital of Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine,Shanghai 200025,China;15.Department of Otorhinolaryngology&Head and Neck Surgery,Shanghai Sixth Peoples Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200233,China;16.Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery,Massachusetts Eye and Ear Infirmary of Havard Medical School,Boston 02114,USACorresponding author:LI Huawei,Email:;WANG Zhengmin,Email:;SHU Yilai,Email:yilai_【Abstract】Hereditary hearing loss is one of the common disabling diseases.Up to now,there are no available drugs for clinical therapy.Recently,gene therapy has achieved an obvious therapeutic effect in animal models with hereditary hearing loss,promoting the initiation and development of several clinical trials of gene therapy for hearing loss.However,there is currently no relevant standard or consensus on gene therapy for hearing loss.Eye&ENT Hospital of Fudan University first has successfully carried out clinical trials of gene therapy for hereditary hearing loss in the world,accumulating a certain amount of experience.On this basis,with reference to the consensus on gene therapy for other diseases,we cooperated with experts in otology,audiology,genetics,gene therapy,and rehabilitation,etc.,in Shanghai,and conducted this consensus on the applicable population,perioperative preparation,drug delivery of gene therapy,safety and effectiveness evaluation,and post-treatment rehabilitation,etc,providing reference and basis for relevant practitioners,standardizing the clinical treatment of gene therapy for hereditary hearing loss.【Key words】Hereditary hearing loss;Gene therapy;Expert consensus听力损失即听觉系统异常引起的听功能障碍，是最常见的感觉障碍性疾病1。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)统计，全球患有致残性听力损失的人数约为 4.66 亿人，占世界总人口的 5%，其中成年人 4.32 亿人、儿童 3400 万人25。全球约 1/500 的新生儿患有听力损失，约 2600 万先天性耳聋患者；我国每年新增约 3 万例新生聋儿，其中约 60%与遗传因素有关68。然而，遗传性耳聋临床尚无有效治疗药物，探究新的疗法是耳聋治疗领域的研究重点，基因治疗为遗传性耳聋提供了根治的可能。基因治疗是指将正常功能的基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入靶细胞内，以纠正、替代基因缺陷或者异常，实现治疗疾病的方法911。在耳聋基因治疗领域中，主要是通过腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)载体，将正常的基因或基因编辑体系递送至耳蜗细胞中表达，补偿缺陷基因功能或纠正致病突变，实现听功能的改善或恢复1113。研究人员在临床前动物模型中，针对 VGLUT3、GJB2、GJB6、KCNQ1、PJVK、TMC1、OTOF、STRC、SYNE4、MYO6、KCNQ4、PCDH15、ATP2B2 等致 聋基因，研发了有效的基因治疗策略12,14。在遗传性耳聋基因治疗临床转化上，国内外近期先后共有 5 项临床试验启动和开展(ChiCTR2200063181、NCT06025032、NCT05821959、NCT05788536、NCT05901480)。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成功.003.中国眼耳鼻喉科杂志 2024 年 1 月第 24 卷第 1 期开展了国际首个遗传性耳聋基因治疗临床试验，完成多例 OTOF 突变耳聋患者基因治疗，耐受性和安全性好，且成功纠正患儿听力1418。基于此，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合本地区多家单位的耳科学、听力学、遗传学、基因治疗及康复学等专家，经过讨论，形成本共识，内容涵盖遗传性耳聋基因治疗的适用人群选择、围手术期准备、基因治疗药物注射及其安全性和有效性评估、治疗后康复等，以期为相关医务工作者提供理论依据和技术参考，规范我国遗传性耳聋基因治疗的开展，便于其推广。1 患者选择标准1.1 适应证(1)经过基因检测，致聋原因为特定耳聋基因突变。(2)年龄最小可至 1 岁，特殊情况可放宽至 6 个月，但需全面评估治疗收益及风险，加强围手术期监护。如无任何听力言语基础，建议 6 岁以下；6岁以上需充分告知监护人和(或)患者治疗后可能存在听觉不适应、声音分辨能力差、言语功能恢复差或无恢复，同意后方可实施治疗。(3)优先考虑重度、极重度和完全听力损失的患者，中度或中重度需结合相关基因听力损失进展深入评估基因治疗的必要性，并与监护人和(或)患者充分沟通手术的收益及风险。(4)监护人和(或)患者本人对遗传性耳聋基因治疗有充分的认识和合理的预期。(5)具备接受规范听觉言语康复教育的条件：术前应详细告知监护人和(或)患者本人在术后可能需要接受规范的听觉言语康复训练。1.2 禁忌证(1)中耳乳突急性炎症。(2)内耳严重畸形、听神经缺如等，无法进行基因治疗药物递送。(3)严重精神、智力、行为及心理障碍，经评估无法配合基因治疗和术后随访及康复。(4)其他由临床医师认定的手术或麻醉禁忌证。1.3 特殊情况(1)双侧耳基因治疗：双侧基因治疗更利于双耳听力恢复，从而改善安静和背景噪声下的言语理解能力及声源定位能力。在单侧耳已证实相应基因治疗体系有效的前提下，建议双侧同时行基因治疗。双侧顺序基因治疗时，需根据血清中和抗体滴度慎重选择手术时机。(2)已行单侧人工耳蜗植入：对侧耳可行基因治疗。2 术前评估2.1 病史及资料采集(1)患者的听力损失和全身疾病史，包括患者的听力史、耳鸣与头晕史、耳毒性药物应用史、噪声暴露史、耳科手术史、听力损失家族史、助听器配戴史、言语发育史，全身急慢性感染和非感染性疾病史，发育因素(全身或局部的发育畸形、智力发育等)和其他病史(如癫痫和精神状况等)，疫苗接种史等。(2)患儿还应包括母亲妊娠史和生产史、患儿生长发育史等。(3)患者及家属改善听觉功能和言语交流的期望。2.2 耳部检查包括耳周、耳廓、外耳道和鼓膜等，了解耳部有无发育异常、炎症或其他病变。2.3 听力学及前庭功能检查(1)纯音测听：包括气导和骨导；6 岁及以下儿童可选择采用小儿行为测听法，包括行为观察、视觉强化测听和游戏测听。(2)声导抗。(3)听觉诱发电位：包括听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)、听觉稳态诱发反应(auditory steady state responses,ASSR)及耳蜗微音电位检查。(4)耳声发射：畸变产物耳声发射或瞬态诱发耳声发射。(5)前庭功能检查(能配合检查者)。2.4 影像学评估常规行颞骨薄层 CT 扫描、内耳及颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，以了解中耳乳突和内耳发育情况及有无病变。2.5 遗传学检查采集患者外周血行高通量测序(如全外显子组测序、全基因组测序等)，并使用一代测序、多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)或荧光定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)等方法验证后，筛选出致聋相关变异。由两名或以上临床遗传学专家(建议获得遗传咨询师证)依据美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理协会(The American College of Medical Genetics and Genomics/.004.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,January 2024,Volume 24,Number 1the Association for Molecular Pathology,ACMG/AMP)19-20遗传变异解读标准与指南进行致病等级评判，明确致聋基因突变位点。治疗的目标基因变异，应满足“致病”或“可能致病”等级，且排除其他耳聋相关基因导致患者耳聋的可能。使用一代测序等方法验证患者父母的基因型以明确患者变异来源，并结合患者父母的听力学表型以明确家系共分离情况。根据遗传模式，隐性遗传的致聋基因变异患者应为双等位基因复合杂合变异或纯合变异；显性遗传的变异患者多数为杂合变异，极少数为双等位基因复合杂合变异或纯合变异。针对临床意义未明的变异，可考虑补充致病性评估的证据。2.6 言语能力评估对配合良好的患者，可进行言语识别率和言语识别阈等测试，评估患者的言语-语言能力。对于无法配合的患者，根据监护人或同居人日常生活观察，可采取填写言语问卷的间接形式评估患者的言语-语言能力。2.7 心理、智力及学习能力评估建议 6 岁以上儿童选用韦氏儿童智力量表第四版(Wechsler Intelligence Scale for Children-The Fourth Vision,WISC-IV)以及联合瑞文智力测验(Combined Rarens Test,CRT)，6 岁以下儿童选用格里菲斯发育评估量表(Griffiths Mental Development Scales,GMDS)。2.8 儿科学或内科学评估行体格检查和相关的辅助检查，以客观了解患者身体其他部位有无基因治疗禁忌。2.9 家庭和康复条件评估术前、术后均需让患者及监护人了解到术后言语康复的必要性，并帮助其建立正确的期待值，为后期康复做好相关准备，术后接受合理规范的康复训练。3 基因治疗药物注射规范3.1 伦理审查基因治疗作为一种新兴治疗方式，应遵照相关条例和法规，进行严谨的伦理审查，规范实施治疗。3.2 手术医师的要求手术医师应为副主任医师及以上职称，且具备较丰富的耳内镜或耳显微手术经验，并接受过系统的内耳局部药物递送的手术培训。3.3 手术室及基本设备要求手术室应具备良好的无菌手术条件，具备耳内镜系统、耳显微镜及耳科相关手术器械等。3.4 术前准备需使患者和(或)监护人充分了解基因治疗带来的收益和风险，治疗中及治疗后可能发生的危险和并发症，并签署手术知情同意书。围手术期应给予糖皮质激素以减少可能的免疫反应2123，常规使用抗生素，手术准备、全身麻醉准备和术前用药同其他耳外科手术。3.5 手术操作步骤和方法推荐采用耳内镜或耳显微镜下经圆窗膜等内耳注射，或其他已明确验证可行的路径。3.6 术后处理同一般耳内镜或中耳乳突显微手术。3.7 随访和疗效评估制订严格的随访时间和内容，以进行全面的安全性和疗效评估。随访内容主要包括以下 3 个方面。(1)耳科学：外耳道及鼓膜查体，辅助检查包括纯音测听(或小儿行为测听)、声导抗、ABR、ASSR、耳蜗微音电位、耳声发射等。(2)免疫学：抗 AAV 中和抗体、酶联免疫斑点实验(ELISpot)、血 qPCR 测 AAV 脱落。(3)血液学：血常规、尿常规、血生化、凝血功能等。3.8 基因治疗潜在风险评估基因治疗给药方式包括系统给药和局部给药，临床试验数据表明，相对于系统给药，局部给药的不良事件风险较低2426。耳聋基因治疗可能出现耳部相关风险(如头晕、耳鸣、淋巴漏、内耳感染等)或全身系统性不良事件(如肝肾功能损伤、过敏反应等)，因此，围手术期应严密观察患者的症状和体征，加强护理，仔细查阅各项安全性相关的辅助检查资料，对治疗过程中可能出现的危险因素及不良事件进行密切监测，并给予及时有效处理。4 治疗后听觉言语康复建议患者在接受基因治疗手术后 1 个月即进行听觉言语康复训练，定期评估康复效果，可通过听觉言语评估软件对患者的单音节词、双音节词、短句、声调、声母、韵母等内容进行测试。对于言语和理解能力不足以完成上述评估内容的患儿，可采用相关问卷进行评估，包括：有意义听觉整合量表(Meaningful Auditory Integration Scale,MAIS)，婴幼儿有意义听觉整合量表(Infant-Toddler Meaningful Auditory Integration Scale,IT-MAIS)；有意义使用言语量表(Meaningful Use of Speech Scale,MUSS)；听.005.中国眼耳鼻喉科杂志 2024 年 1 月第 24 卷第 1 期觉能力分级(Categories of Auditory Performance,CAP)和言语可懂度分级(Speech Intelligibility Rate,SIR)等。需要特别关注的是，家庭参与和支持对听障儿童或患者的听觉言语康复具有重要意义2729，因此，患者在接受基因治疗后，监护人和(或)家庭成员应该积极参与到患者的康复训练中，以促进他们获得更好的听觉言语功能。5 结语基因治疗为根治遗传性耳聋带来新的希望，现有临床试验结果已展现出显著疗效14-18。基因治疗需严格评估和确定患者的致聋基因位点，并全面了解其病情进展、听觉功能、言语功能和全身情况。耳聋基因治疗的安全性与有效性仍需不断探索和优化，需要更多临床试验数据支持。本共识可为遗传性耳聋基因治疗的临床试验和应用提供参考和依据，更好地促进耳聋基因治疗的规范开展。执笔专家：舒易来、范新泰、高子雯、王大奇、程晓婷、吕俊参与讨论专家(按姓氏笔划排序)：马竞、马兆鑫、王正敏、王武庆、向明亮、孙珊、李大力、李华伟、李耕林、陈正一、杨军、杨美琴、时海波、吴皓、张天宇、张剑宁、陈兵、周旭娇、胡纯纯、胡炯炯、洪佳旭、徐秀、殷善开、郭荦、陶永、黄新生、舒易来、蔡宇伽、戴春富参考文献1 MORTON C C,NANCE W E.Newborn hearing screeninga silent revolutionJ.N Engl J Med,2006,354(20):2151-2164.DOI:10.1056/NEJMra050700.2 World Health Organization.Deafness and hearing lossEB/OL.(2023-02-27)2023-11-13.https:/www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss.3 NEUMANN K,CHADHA S,TAVARTKILADZE G,et al.Newborn and infant hearing screening facing globally growing numbers of people suffering from disabling hearing lossJ.Int J Neonatal Screen,2019,5(1):7.DOI:10.3390/ijns5010007.4 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