FOXC亚家族的结构与功能及其在神经胶质瘤中的作用机制.pdf

当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述2216 Kaestner L,Bogdanova A,Egee S.Calcium Channels and Calcium-Regulated Channels in Human Red Blood Cells J.Adv Exp Med Biol,2020,1131:625-648.17 Beckmann D,Langnaese K,Gottfried A,et al.Ca2+Homeostasis by Plasma Membrane Ca2+ATPase(PMCA)1 Is Essential for the Development of DP Thymocytes J.Int J Mol Sci,2023,24(2):1442.18 Sun Y,Ding Y,Guo C,et al.alpha-Parvin promotes breast cancer progression and metastasis through interaction with G3BP2 and regulation of TWIST1 signaling J.Oncogene,2019,38(24):4856-4874.19 Ito M,Hagiyama M,Mimae T,et al.alpha-Parvin,a pseudopodial constituent,promotes cell motility and is associated with lymph node metastasis of lobular breast carcinoma J.Breast Cancer Res Treat,2014,144(1):59-69.20 Pei Q,Ni W,Yuan Y,et al.HSP70 Ameliorates Septic Lung Injury via Inhibition of Apoptosis by Interacting with KANK2 J.Biomolecules,2022,12(3):410.21 Lugano R,Vemuri K,Yu D,et al.CD93 promotes beta1 integrin activation and fibronectin fibrillogenesis during tumor angiogenesis J.J Clin Invest,2018,128(8):3280-3297.22 Sun J Z,Zhang J H,Li J B,et al.MXRA5 Is a Novel Immune-Related Biomarker That Predicts Poor Prognosis in Glioma J.Dis Markers,2021,2021:6680883.23 Chang K C,Diermeier S D,Yu A T,et al.MaTAR25 lncRNA regulates the Tensin1 gene to impact breast cancer progression J.Nat Commun,2020,11(1):6438.24 Simpson K E,Watson K L,Moorehead R A.Elevated Expression of miR-200c/141 in MDA-MB-231 Cells Suppresses MXRA8 Levels and Impairs Breast Cancer Growth and Metastasis In Vivo J.Genes(Basel),2022,13(4):691.25 Zheng Y D,Sun Z J,Ma K P,et al.The Effect of Matrix Remodeling Associated 7(MXRA7)Expression on the Biological Function of SHI-1 Cells J.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2022,30(3):688-694.26 Zhou Z,Shen Y,Yin J,et al.Matrix remodeling associated 7 promotes differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells toward osteoblasts J.J Cell Physiol,2019,234(10):18053-18064.27 Ning J,Shen Y,Wang T,et al.Altered expression of matrix remodelling associated 7(MXRA7)in psoriatic epidermis:Evidence for a protective role in the psoriasis imiquimod mouse model J.Exp Dermatol,2018,27(9):1038-1042.28 Lin D,Sun Z,Jin Z,et al.Matrix Remodeling Associated 7 Deficiency Alleviates Carbon Tetrachloride-Induced Acute Liver Injury in Mice J.Front Immunol,2018,9:773.29 Shen Y,Ning J,Zhao L,et al.Matrix remodeling associated 7 proteins promote cutaneous wound healing through vimentin in coordinating fibroblast functions J.Inflamm Regen,2023,43(1):5.FOXC亚家族的结构与功能及其在神经胶质瘤中的作用机制姜卓君，朱淑霞*（滨州医学院附属医院儿童神经科，山东滨州256600）摘要 叉头框 C（FOXC）亚家族是 FOX 基因家族中的成员之一，包括叉头框 C1（FOXC1）、叉头框 C2（FOXC2），目前在诸多肿瘤细胞中表达异常。FOXC1 在神经胶质瘤的发生发展中起促进作用，其可以通过调控神经胶质瘤细胞的上皮细胞-间充质转化（EMT）过程、作为 miR-133 直接靶点、影响肿瘤血管生成等途径来促进神经胶质瘤的发生发展。FOXC2 在神经胶质瘤细胞中可以由 circKIF18A 靶向促进血管生成，参与神经胶质瘤的发生发展。本文探讨了 FOXC 亚家族的结构与功能及其在神经胶质瘤中的作用机制，为神经胶质瘤发生机制的研究及临床诊治提供了新的方向。关键词 叉头框 C 亚家族；叉头框 C1；叉头框 C2；神经胶质瘤；信号通路 中图分类号 R729 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）15-0022-04神经胶质瘤简称胶质瘤，也称为胶质细胞瘤，是临床上最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，也是目前人类大脑中最常见、恶性程度最高的肿瘤，患者预后极差。其广义上是指所有神经上皮来源的肿瘤，狭义是指源于各类胶质细胞的肿瘤。从流行病学上看，胶质瘤可发生于各个年龄段，其中男性的发病率较女性高。过去对胶质瘤的分类往往基于组织学，近年来随着对其认识的加深，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）更新了新型胶质瘤分类系统1，包括分子遗传信息及根据肿瘤形态分类的 5 个亚型。了解胶质瘤发生的分子机制对于临床制定有效的治疗策略尤为重要。叉头框（Forkhead Box，FOX）家族*通讯作者：朱淑霞，E-mail：当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述23是一个进化上高度保守的转录调控因子家族，可以通过调控癌基因、细胞周期调控分子、信号转导通路以及细胞凋亡等途径对诸多恶性肿瘤的发生发展起到重要作用。该家族分为 19 个亚群（FOXA FOXS）。近 些 年 的 研 究 发 现，叉 头 框 C（Forkhead Box C，FOXC）亚家族对胶质瘤的发生发展起到重要作用。现就 FOXC 亚家族的结构与功能及其在神经胶质瘤中的作用机制进行综述。1FOXC 的结构与功能1.1叉头框 C1（ForkheadBoxC1，FOXC1）FOXC1 又称为 FREAC3、FKHL7，是一个定位于人类 6p25.3 染色体上的外显子基因，可编码一个含553 个氨基酸的单亚型蛋白质2。与其他 FOX 家族的大部分成员一样，FOXC1 包含一个高度保守的约 110个氨基酸的叉头 DNA 结构域。该叉头结构域包括 4个 N 端 片，3 个 条和 2 个 C 端翼，共同形成一个“翼状螺旋”结构，通过 DNA 片段 5-TGTTTAC-3与 DNA 相互作用3-4。其中具体到 FOXC1，叉头结构域由两个核定位信号划定，用于将 FOXC1 蛋白保留在细胞核内5。叉头结构域在 DNA 结合结构域中是独一无二的，因为它的结构与连接组蛋白 H1、H5的结构相似（参与生成一个紧凑的高阶染色质结构）。这使得叉头家族成员（FOXA、FOXO、FOXE）具有直接参与压实染色质中 DNA 的能力6-9。叉头结构域的存在使得 FOX 家族成员如 FOXA、FOXO 等具有先驱活性。具体到 FOXC1 上则表现出对 FOXA1 叉头框结构先驱活性的关键氨基酸的保守性。而所谓的先驱活性则为：“扫描”压缩染色质，识别目标结合位点，促进核小体的不稳定，允许其他非先驱转录因子与附近的一致位点结合。先驱转录因子启动染色质从一个浓缩的不活跃的状态到一个活跃的、转录能力强的状态，是必要的调控基因过程，也是有丝分裂和细胞状态的转变10。FOXC1 作为一个转录因子，在正常胚胎发育的间充质细胞和器官发育中起着重要作用11。其功能的增加是恶性肿瘤的一个复发特征，此外 FOXC1 的过表达也与不良预后相关。1.2叉头框 C2（ForkheadBoxC2，FOXC2）FOXC2 属 于 forkhead 或 winged helix 家 族“C”亚族的一个转录因子。从结构上看，该基因由一个单外显子组成，位于染色体 16p24.1 带，其特点是有高度保守的翼状螺旋 DNA 结合结构域。在功能上，已有文献报道，FOXC2 在乳腺癌12、胃癌13等癌症中经常过度表达，其在各种癌症中能够促进肿瘤细胞增殖，并通过多种途径诱导上皮细胞-间充质转化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）14-15。其中值得注意的是，FOXC2 在血管生成中起着重要的媒介作用，被认为是参与病理性血管生成和新生血管增加的潜在转录媒介，这是肿瘤生长和进展的关键事件16-17。而血管生成在胶质瘤中表现明显，这或许是胶质瘤抗血管生成疗法的一个新的研究方向。2FOXC 促进胶质瘤发生发展的机制2.1FOXC12.1.1 FOXC1 通过-catenin、EMT 影响胶质瘤细胞迁移、侵袭 上皮细胞转化成间充质细胞的生物学过程称为 EMT，在该过程中，上皮细胞失去了与基底膜的链接，进而获得更好的迁移和入侵能力。黏附结构的解体、稳定细胞骨架等功能改变成为 EMT 发生的重要原因。其中 N 型钙粘蛋白、E 型钙粘蛋白等起着重要作用18。研究证实，这些与 EMT 关系密切的蛋白均受到 FOXC1 沉默的调节，这表明 FOXC1 对胶质瘤细胞的 EMT 发挥了作用，可能有助于胶质瘤的转移。当将-catenin OE 与 FOXC1 siRNA 共转染后，N 型钙粘蛋白水平增加，而单独沉默 FOXC1会降低 N 型钙粘蛋白的表达19。同时，该研究发现，二者共转染后，胶质瘤细胞侵袭能力增强，而单独沉默 FOXC1 后胶质瘤细胞侵袭能力下降，这表明-catenin OE 可能逆转 FOXC1 沉默效果，进一步支持了-catenin 信号参与了 FOXC1 沉默对胶质瘤细胞 EMT 的抑制作用的假说19。2.1.2 FOXC1 作为 miRNA-133 直接靶点影响胶质瘤细胞的增殖、侵袭 目前已知与相邻的正常组织相比，FOXC1 的表达水平在胶质瘤组织中明显增加，表明FOXC1 的上调可能参与了人类胶质瘤的发生。研究证实，MiR-133 的表达与胶质瘤级的高等级明显相关，其可以结合到 3URT 的 FOXC1 mRNA。miR-133模拟物显著抑制了野生型 FOXC1-3URT 的荧光素酶活性，但并未能影响突变靶点的荧光素酶活性，这表明 FOXC1 是 miR-133 的直接靶点。miR-133 作为一种肿瘤上行抑制剂，通过靶向 FOXC1 抑制胶质瘤细胞的增殖和侵袭，表明其是胶质瘤的一个新的治疗靶点20。2.1.3 FOXC1 影响胶质瘤血管的生成 抗血管生成疗法在胶质瘤的治疗中发挥着重要作用。然而，血液-肿瘤屏障（Blood Tumour Barrier，BTB）的低渗透性限制了化疗药物、抗血管生成药物进入肿瘤组织。在中枢神经系统中，FOXC1 的突变会导致小鼠大脑中出现小血管疾病，而 FOXC1 的缺失会导致小鼠端脑中异常血管形成21-22。研究证明，miR-137 靶向调当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述24控 FOXC1，在 miR-137 过表达的情况下，FOXC1 的表达受到抑制。FOXC1 在胶质瘤内皮细胞（Glioma endothelial cells，GECs）中表达上调，并通过增强ZO-1 蛋白的启动子活性，使 BTB 的通透性降低，通过激活趋化因子受体 7 的表达增加胶质瘤的血管生成23。这为胶质瘤的抗血管生成疗法提供了新的研究方向。2.2FOXC2 由 circKIF18A 靶向促进血管生成研 究 证 明，胶 质 母 细 胞 瘤（Glioblastomas，GBM）相关的小胶质细胞 M2 极化（M2 polarization in glioblastoma-associated microglia，M2 GAM）可促进人脑微血管内皮细胞（Human brain microvascular endothelial cells，hBMECs）的增殖、侵袭和血管生成。从机制上来讲，小胶质瘤的 M2 极化可以将外泌体 circKIF18A 运送到 hBMECs，外泌体 circKIF18A可以与 hBMECs 中的 FOXC2 结合，维持其稳定性和核转位。FOXC2 可以转录调节 ITGB3、CXCR4、DLL4的表达，并激活 PI3K/AKT 信号传导通路24。该研究确定了在 GBM 微环境下由 M2 GAM 引起的血管生成的新机制，为胶质瘤的抗血管生成治疗提供了一个新的机制和目标。目前，对于 FOXC2 在胶质瘤中的研究较少，或许在抗胶质瘤血管生成方面，抑制FOXC2 的表达可以成为新的治疗方向。多项研究记录了 FOXC2 在肿瘤中的表达/核定位，如肺癌25、肝癌15、前列腺癌26，其中肿瘤中的 FOXC2 表达/核定位是预测患者预后的有用生物指标。已有研究证明，FOXC2 在胶质瘤中高表达，但机制尚不明确，其可能作为一个致癌基因，代表了人类胶质瘤的潜在调节器和一个候选的预后标记27。3结语胶质瘤是源于神经胶质祖细胞的内在脑肿瘤，其作为常见的神经系统肿瘤具有较高的发病率和致死率。传统的治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但对于胶质瘤患者的预后改善有限。免疫疗法是恶性肿瘤治疗的一场革命，因此探讨胶质瘤免疫治疗的潜在靶点具有重要意义。当前的研究发现了 FOX 家族在胶质瘤发生、发展中的作用。在本文中，我们主要探讨了 FOXC 亚家族的结构与功能及其在神经胶质瘤中的作用机制，发现 FOXC 亚家族调控了一个复杂的肿瘤发生机制，参与了胶质瘤细胞的侵袭、迁移、增殖等。FOXC 亚家族有望成为治疗胶质瘤的前景靶标，而 FOXC1、FOXC2 在胶质瘤发展中的多效性功能还需要进一步研究。参考文献1Louis D N,Perry A,Wesseling P,et al.The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System:a summaryJ.Neuro Oncol,2021,23(8):1231-1251.2Larsson C,Hellqvist M,Pierrou S,et al.Chromosomal l o c a l i z a t i o n o f s i x h u m a n f o r k h e a d genes,freac-1(FKHL5),-3(FKHL7),-4(FKHL8),-5(FKHL9),-6(FKHL10),and-8(FKHL12)J.Genomics,1995,30(3):464-469.3Jackson B C,Carpenter C,Nebert D W,et al.Update of human and mouse forkhead box(FOX)gene familiesJ.Hum Genomics,2010,4(5):345-352.4Pierrou S,Hellqvist M,Samuelsson L,et al.Cloning and characterization of seven human forkhead proteins:binding site specificity and DNA bendingJ.EMBO J,1994,13(20):5002-5012.5Seifi M,Walter M A.Axenfeld-Rieger syndromeJ.Clin Genet,2018,93(6):1123-1130.6Clark K L,Halay E D,Lai E,et al.Co-crystal structure of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5J.Nature,1993,364(6436):412-420.7Cirillo L A,Mcpherson C E,Bossard P,et al.Binding of the winged-helix transcription factor HNF3 to a linker histone site on the nucleosomeJ.EMBO J,1998,17(1):244-254.8Chen J,Yusuf I,Andersen H M,et al.FOXO transcription factors cooperate with delta EF1 to activate growth suppressive genes in B lymphocytesJ.J Immunol,2006,176(5):2711-2721.9Cuesta I,Zaret K S,Santisteban P.The forkhead factor FoxE1 binds to the thyroperoxidase promoter during thyroid cell differentiation and modifies compacted chromatin structureJ.Mol Cell Biol,2007,27(20):7302-7314.10 Zaret K S,Mango S E.Pioneer transcription factors,chromatin dynamics,and cell fate controlJ.Curr Opin Genet Dev,2016(37):76-81.11 Mittnenzweig M,Mayshar Y,Cheng S,et al.A single-embryo,single-cell time-resolved model for mouse gastrulationJ.Cell,2021,184(11):2825-2842.e22.12 Yang H,Chen T,Xu S,et al.Long Noncoding RNA FOXC2-AS1 Predicts Poor Survival in Breast Cancer Patients and Promotes Cell ProliferationJ.Oncol Res,2019,27(2):219-226.13 Yan J,Liu J,Huang Z,et al.FOXC2-AS1 stabilizes FOXC2 mRNA via association with NSUN2 in gastric cancer cellsJ.Hum Cell,2021,34(6):1755-1764.14 Chen C,Chen Q,Wu J,et al.H3K27ac-induced FOXC2-AS1 accelerates tongue squamous cell carcinoma by upregulating E2F3J.J Oral Pathol 当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述25Med,2021,50(10):1018-1030.15 Borretzen A,Gravdal K,Haukaas S A,et al.FOXC2 expression and epithelial-mesenchymal phenotypes are associated with castration resistance,metastasis and survival in prostate cancerJ.J Pathol Clin Res,2019,5(4):272-286.16 Xia S,Menden H L,Korfhagen T R,et al.Endothelial immune activation programmes cell-fate decisions and angiogenesis by inducing angiogenesis regulator DLL4 through TLR4-ERK-FOXC2 signallingJ.The Journal of Physiology,2018,596(8):1397-1417.17 Sano H,Leboeuf J P,Novitskiy S V,et al.The Foxc2 transcription factor regulates tumor angiogenesisJ.Biochem Biophys Res Commun,2010,392(2):201-206.18 Zhang J,Yang Y,Dong Y,et al.Microrchidia family CWtype zinc finger 2 promotes the proliferation,invasion,migration and epithelialmesenchymal transition of glioma by regulating PTEN/PI3K/AKT signaling via binding to Nmyc downstream regulated gene 1 promoterJ.Int J Mol Med,2022,49(2):16.19 Cao Q,Wang X,Shi Y,et al.FOXC1 silencing inhibits the 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by targeting FOXC2J.Oncogene,2022,41(26):3461-3473.25 Jiang W,Fan H,Qian C,et al.Prognostic value of high FoxC2 expression in resectable non-small cell lung cancer,alone or in combination with E-cadherin expressionJ.BMC Cancer,2016(16):16.26 Shimoda Y U Y,Handa T,Yokobori T,et al.High expression of forkhead box protein C2 is associated with aggressive phenotypes and poor prognosis in clinical hepatocellular carcinomaJ.BMC Cancer,2018,18(1):597.27 Yao-Wu Wang,Chun-Li Yin,Hong-Yi Zhang,et al.High Expression of Forkhead Box Protein C2 is Related to Poor Prognosis in Human GliomasJ.Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(24):10621-10625.中医疗法在前列腺增生治疗中应用的研究进展丁起武（广西壮族自治区钦州市中医医院，广西钦州535000）摘要 前列腺增生通常是指良性前列腺增生。现阶段，对该病的致病机制有着较多的研究，但至今尚未明确其具体病因，这就导致在对患者进行具体治疗的过程中存在着多种不同的治疗方式，而不同方式在不同人群中的应用效果缺乏稳定性。有研究指出，前列腺增生属于中医学中“癃闭”的范畴。近年来，中医疗法在前列腺增生的治疗中得到了广泛的应用，而且取得了较为理想的效果。本文主要是围绕中医治疗前列腺增生展开研究分析，以期为前列腺增生的临床治疗提供参考依据。关键词 前列腺增生；中医；中药；针灸；研究进展 中图分类号 R697+.3 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）15-0025-04作者简介：丁起武(1974)，男,汉族,籍贯：广西钦州,研究生,硕士学位,副主任医师,研究方向：泌尿外科前列腺增生通常是指良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）。该病是临床中较为常见的一种男性增生性病变。西医认为，BPH 是基质和上皮的增生，早期增生结节围绕尿道生长1。该病主要表现为排尿障碍，而病情严重者临床中可表现为尿潴留、上尿路积水等，部分患者甚至会出现肾功能损伤2。现阶段，对该病的致病机制有着较多的研究，但至今尚未明确其具体病因，这就导致在对患者进行具体治疗的过程中存在着多种不同的治疗方式，而不同方式在不同人群中的应用效果缺乏稳定性。近年来，