内分泌和代谢疾病的分子基础.pptx

n第一部分：分子生物学基本原理n第二部分：疾病发生发展分子生物学机制n第三部分：分子生物学技术在临床上应用内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第1页页第十五章 内分泌及代谢疾病分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第2页页人体主要内分泌腺人体主要内分泌腺内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第3页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第4页页n内分泌系统组成：由分泌各种微量化学物质-激素不一样细胞群（内分泌腺）组成。n激素：做为高等生物细胞间主要可溶性化学信号之一，是协调整合细胞间功效以适应外界改变主要通讯方式。激素经过血液循环抵达靶细胞，与对应受体相结合，经由复杂信号转导过程，最终经过影响靶细胞代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛全身性作用。n激素作用特点：1.以神经分泌形式为主 2.长距离作用 3.负责个体内器官间调整内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第5页页n内分泌系统及相关代谢异常是人类主要疾病，人们对于激素分泌异常或在细胞水平异常已经认识多年，不过仅在最近10年才在分子水平对这些异常有所了解。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第6页页第一节 内分泌代谢系统分子生物学特点第二节 内分泌代谢疾病分子机制举例内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第7页页第一节 内分泌代谢系统分子生物学特点一、内分泌系统进化二、内分泌系统发育分子调控三、肽类激素合成与分泌分子调控特点四、内分泌代谢疾病分子生物学机制内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第8页页一、内分泌系统进化n信息流主要收发系统：内分泌、神经、免疫系统n内分泌系统、神经系统、免疫系统相配合，维持机体内环境平衡。各系统间有一套完整相互制约、相互影响复杂正负反馈系统，保持机体内环境在外环境条件改变时稳定，是维持生命和保持种族延续必要条件。第一节 分子生物学特点内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第9页页n内分泌腺体发育起源：外胚层、内胚层：肽类和氨基酸类及其衍生物 中胚层：脂类n进化早期：激素信号存在 细菌因子 vs.哺乳动物促黄体激素释放激素(LHRH)蠕虫胰腺样肽 vs.血管活性肠肽(VIP)四膜虫胰岛素（insulin）和促肾上腺皮质激素(ACTH)样分子内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第10页页n原始内分泌系统：神经内分泌形式为主；n哺乳动物内分泌系统：内分泌腺体和散在于上皮组织内分泌细胞组成。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第11页页第一节 内分泌代谢系统分子生物学特点一、内分泌系统进化二、内分泌系统发育分子调控三、肽类激素合成与分泌分子调控特点四、内分泌代谢疾病分子生物学机制内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第12页页二、内分泌系统发育分子调控1.影响内分泌系统发育原因n内分泌细胞群发育：遗传信息+环境改变；诱导细胞分化信号和细胞对诱导信号正确反应。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第13页页诱导细胞分化信号 细胞表面分子，如Notch等 细胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号应答反应 主要是经过转录因子实现内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第14页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第15页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第16页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第17页页内胚层背、腹胰形成HLXB9开启上皮内陷IPF1PTF1-P48出现分支胚胎期背胰发育障碍胰腺发育障碍胰腺上皮不再向胰腺发育，返回到肠上皮命运管腔前体细胞IPF1PTF1-P48PBX1增殖及形态形成胚胎15-16天死亡、严重胰腺发育不全IPF1PTF1-P48PBX1胰胰 岛岛腺腺 泡泡分化胰胰腺腺发发育育及及关关键键转转录录因因子子内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第18页页（二）肾上腺、性腺发育相关基因n肾上腺髓质起源：胚胎期神经嵴n胚胎期肾上腺生长发育：ACTH、其它（如IGF-II和bFGF）n出生后：细胞凋亡活化素、TGF-内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第19页页相关转录因子1.SF-1（Steroidogenic factor-1）：结合在基因组中雌激素结合元件部分区域。SF-1-/-：肾上腺和性腺发育不全；垂体-性腺区发生缺失；下丘脑腹侧中央区严重发育不全2.DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal,Adrenal hypoplasia congential,X-chromosome)：结合到一些特殊基因调控位点，比如与肾上腺-性腺发育相关基因，抑制靶基因表示，是 先天性低肾上腺素血症致病基因。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第20页页第一节 内分泌代谢系统分子生物学特点一、内分泌系统进化二、内分泌系统发育分子调控三、肽类激素合成与分泌分子调控特点四、内分泌代谢疾病分子生物学机制内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第21页页三、肽类激素合成与分泌分子调控特点n1.氨基末端都有信号肽结构：信号肽内置网膜内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第22页页n2.需要经过多层次翻译后修饰：前体糖基化、硫化等共价修饰构象内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第23页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第24页页n3.需要在细胞内准确定位和分泌过程：内质网转运小体分泌颗粒释放内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第25页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第26页页4.需要激素分泌和合成调整协调细胞所处外环境信号改变细胞内信号转导网络系统改变基因表示调控相关分子活性改变激素合成改变内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第27页页第一节 内分泌代谢系统分子生物学特点一、内分泌系统进化二、内分泌系统发育分子调控三、肽类激素合成与分泌分子调控特点四、内分泌代谢疾病分子生物学机制内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第28页页四、内分泌代谢疾病分子生物学基础 病因：n激素本身结构和含量n靶细胞敏感性内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第29页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第30页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第31页页第二节 内分泌代谢疾病分子机制举例内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第32页页侏儒症n大部分：生长激素（Growth hormone，GH）缺乏n少部分：靶细胞对GH不敏感内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第33页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第34页页二、糖尿病分子机制n糖尿病是一类以高血糖为特征内分泌代谢疾病，I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛细胞在本身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效；II型糖尿病是因为肌和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第35页页（一）胰岛素分泌遗传缺点n常染色体显性遗传：青年-成年发病型糖尿病（MODY）内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第36页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第37页页其它造成胰岛素分泌障碍原因n其它胰岛细胞转录因子突变；n线粒体基因组突变；内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第38页页（二）胰岛素受体介导信号转导异常nII型糖尿病主要特征：胰岛素抵抗效应，主要糖代谢相关组织对胰岛素反应能力下降。了解胰岛素不敏感分子机制对于II型糖尿病诊疗和治疗都含有主要意义。内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第39页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第40页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第41页页内分泌和代谢疾病的分子基础内分泌和代谢疾病的分子基础第第42页页