药物性肝病进展.ppt

药物性肝病诊治进展年龄、性别年龄、性别种族种族饮酒、吸烟饮酒、吸烟共用药物共用药物伴随疾病伴随疾病药物剂量、代谢特点药物剂量、代谢特点遗传遗传环境因素环境因素一、DILI的危险因素1、性别年龄低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYEREYE综合征综合征异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族没有没有证据提示证据提示老年为老年为DILIDILI危险因素危险因素女性更易感，但她们吃药也更多，在总女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感易感已证实自身免疫型已证实自身免疫型DILIDILI主要发生于女性。主要发生于女性。女性更多为肝细胞型损伤，占女性更多为肝细胞型损伤，占DILIDILI肝衰肝衰的大多数。的大多数。男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高2、药物剂量UetrechtUetrecht报告报告10mg/d10mg/d以下剂量的药物很以下剂量的药物很少发生少发生DILIDILI，但每天，但每天1000mg1000mg以上者易发以上者易发生特发性生特发性DILIDILI。600600例例DILIDILI的药物剂量统计结果：的药物剂量统计结果：9%9%小于小于10 mg/d10 mg/d14%14%为为11-49 mg/d11-49 mg/d77%77%大于大于50 mg50 mg 3、代谢特点主要在肝脏代谢的药物，有更高的主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALTALT异常率、肝异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。1212种不在肝代谢的药物种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报没有肝衰、移植和死亡报告告利塞膦酸盐利塞膦酸盐,阿屈膦酸盐阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪氢氯噻嗪,纳多洛尔纳多洛尔,头孢地尼头孢地尼头孢丙烯头孢丙烯,加巴喷丁加巴喷丁,二甲双胍二甲双胍,头孢氨苄头孢氨苄,苯佐那酯苯佐那酯 头孢呋辛头孢呋辛,索他洛尔索他洛尔胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 4、伴随疾病慢肝不是发生慢肝不是发生DILIDILI的前提，但慢肝中的前提，但慢肝中DILIDILI易感，仍有争议。易感，仍有争议。脂肪肝易感？脂肪肝易感？HIVHIV感染感染糖尿病糖尿病 5、遗传因素通常认为通常认为CYPs CYPs 在在DILIDILI发病中起作用发病中起作用,但但研究证明其没有起主要作用研究证明其没有起主要作用 。2 2相酶的变异有重要作用相酶的变异有重要作用N-acetyltransferase 2(NAT2)N-acetyltransferase 2(NAT2)Glutathione S-transferase Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase(MnSOD)manganese superoxide dismutase(MnSOD)肝胆转运子：肝胆转运子：MRPMRP家族的糖蛋白和胆盐输出家族的糖蛋白和胆盐输出泵泵 (BSEP,(BSEP,ABCB11ABCB11)遗传多态性与药物性肝病例举遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本日本1997年年3月上市至同年月上市至同年12月有月有15万万2型糖尿病人型糖尿病人应应用，肝用，肝损损不断出不断出现现致日本国内致日本国内紧紧急安全通急安全通报报2000年年3月禁用，用月禁用，用药药19万人，万人，153人肝人肝损损住院治住院治疗疗，死亡，死亡8人人肝肝损损属特异属特异质质，CYP2C19*2等位基因等位基因变变异占异占46%代谢特异质二、诊断要素排除法：通过病史、临床表现、实验室排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程结果和随后的病程 八大要素八大要素服药到发病的时间服药到发病的时间 临床特征临床特征 恢复时间和过程恢复时间和过程 特殊的危险因素特殊的危险因素 排除其它诊断排除其它诊断 先前报告过嫌疑药物肝毒性先前报告过嫌疑药物肝毒性 再服药再服药 肝活检肝活检 1、服药到发病潜伏期 定义定义：指服药第一天起至出现症状、黄：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间疸或实验室异常的时间 有难度：停药后数天或数周还会发生有难度：停药后数天或数周还会发生DILIDILI 准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值对确定诊断有重要价值 2、临床和实验室特征肝细胞型肝细胞型：ALT3ULN 同时（ALT/ULN）(AP/ULN)胆汁淤积型胆汁淤积型：AP2ULN 同时（ALT/ULN）(AP/ULN)混合型混合型：ALT3ULN 和AP2ULN，同时：（ALT/ULN）(AP/ULN)52 =25 ALT 3xULN or AP 2xULN ALT 3xULN or AP50 cases,（B B）rare:11 to 50 cases （C C）very rare:3 to 10 cases,（D D）unproven:16天*-3C停药至检查正常的时间*胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月02 2除外其他原因除外其他原因*病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和和EBV）酒精性肝炎酒精性肝炎 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 其他其他(妊娠、血压低下妊娠、血压低下)完全除外完全除外3部分除外部分除外1可能有其他原因可能有其他原因 -1可疑其他原因可疑其他原因 -33 3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性项以上阳性323项阳性项阳性21项阳性项阳性1无无0续上表续上表4 4有意或无意再用药有意或无意再用药有意或无意再用药有意或无意再用药出现症状出现症状出现症状出现症状3 3无症状或未再给药无症状或未再给药无症状或未再给药无症状或未再给药0 05 5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告有有有有2 2无（上市无（上市无（上市无（上市5 5 年内）年内）年内）年内）0 0无（上市无（上市无（上市无（上市5 5年以上）年以上）年以上）年以上）-3-3注：注：注：注：*除胺碘酮除胺碘酮除胺碘酮除胺碘酮 （amiodaroseamiodarose）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物;*不足正常值不足正常值不足正常值不足正常值2 2倍者是视为正常倍者是视为正常倍者是视为正常倍者是视为正常;*;*确定适当确定适当确定适当确定适当 的除外标准。的除外标准。的除外标准。的除外标准。最后判断：最后判断：最后判断：最后判断：1717确定，确定，确定，确定，14171417可能性大，可能性大，可能性大，可能性大，10131013有可能，有可能，有可能，有可能，6969可能性小，可能性小，可能性小，可能性小，688，非常可能；，非常可能；，非常可能；，非常可能；6-86-8很可能；很可能；很可能；很可能；3-53-5，可能；，可能；，可能；，可能；1-21-2，不象；，不象；，不象；，不象；0 0，无关。，无关。，无关。，无关。Maria表表简单简单易行，但易行，但对长对长潜伏期、潜伏期、胆汁淤胆汁淤积积型、停型、停药药后演后演变为变为慢性和死亡慢性和死亡者嫌不足者嫌不足 2001年年Lucena 回回顾顾性性评评价价Maria表与表与RUCAM表表优优缺点缺点,专专家家对对215例分例分析析评评价价:确定、很可能、可能、不象和确定、很可能、可能、不象和排除排除5级级，完全符合，完全符合42例例(18%)，一，一级级不不符符108例例(47%)二二级级不附不附70例例(31%)。免疫免疫过过敏性肝敏性肝损伤损伤的符合率最高，的符合率最高，胆汁淤胆汁淤积积性性损伤损伤符合率低，暴符合率低，暴发发性肝炎性肝炎的符合性最差。的符合性最差。所以，所以，RUCAM表相表相对对准确性高。准确性高。专家意见处理系统Better agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM,particularly higher scoring cases RUCAM underestimates drug-injury associationExpert opinion exhibits less variability than RUCAM,also in higher scoring casesIs expert opinion truly better than RUCAM?Expert opinion is clearly not perfect requires standardization of terms and definitions Hys Rule不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10%和50%之间ALT 3ULN和TB 2ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡率一般在10%10%左右FDA用于评估新开发药物的安全性cases with jaundice,serum ALT levels elevated more than 10-fold,and ALP levels elevated less than 2-fold should be considered to meet the criteria of Hys law.特别要重视：特别要重视：存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。国内：土三七土三七（跌打损伤）小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD）表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%40%通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体病因病因病因病因分期分期分期分期分级分级分级分级急性急性急性急性亚急性亚急性亚急性亚急性慢性慢性慢性慢性轻轻轻轻中中中中重重重重骨髓移植骨髓移植骨髓移植骨髓移植*3 30 00 00 00 03 3土三七土三七土三七土三七5 53 31 12 24 43 312例例VOD的病因、分期和分级的病因、分期和分级*骨髓移植方案：马利兰骨髓移植方案：马利兰骨髓移植方案：马利兰骨髓移植方案：马利兰-环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（BU-CYBU-CY），），），），并并并并MMFMMF、CSACSA和短程和短程和短程和短程MTXMTX预防预防预防预防GVHDGVHD中华消化杂志，中华消化杂志，20062006，2626（4 4）：）：224224急性期急性期急性期急性期CVCV管腔缩小，内皮细胞肿胀管腔缩小，内皮细胞肿胀管腔缩小，内皮细胞肿胀管腔缩小，内皮细胞肿胀周围肝窦扩张、淤血，红细胞周围肝窦扩张、淤血，红细胞周围肝窦扩张、淤血，红细胞周围肝窦扩张、淤血，红细胞外渗。汇管区炎细胞浸润外渗。汇管区炎细胞浸润外渗。汇管区炎细胞浸润外渗。汇管区炎细胞浸润亚急性亚急性亚急性亚急性CVCV及小叶下静脉内皮及小叶下静脉内皮及小叶下静脉内皮及小叶下静脉内皮增厚纤维化，肝窦扩张增厚纤维化，肝窦扩张增厚纤维化，肝窦扩张增厚纤维化，肝窦扩张淤血，肝索挤压萎缩淤血，肝索挤压萎缩淤血，肝索挤压萎缩淤血，肝索挤压萎缩七、药物性肝病治疗七、药物性肝病治疗早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 N-乙酰半胱氨酸 左卡尼汀（肉毒碱）治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤甾体类激素 易善复GSHN-乙酰半胱氨酸 1、急性对乙酰氨基酚中毒 （1）8h给药，最迟36h内给药；（2）先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg 4h，连续1520次 2、非对乙酰氨基酚的ALF 肝性脑病-度有效，-度无效关于激素对于对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有相关的自身免疫性肝炎，激素有效效但其它情况下激素的治但其它情况下激素的治疗疗效果不确定效果不确定Autoimmune hepatitis/DILIStopping the drug may or may not be enoughUse of steroids seems logicalBut when?If given early,not certain what you are treatingIf one waits,is there a point that is too late?九、药物性肝病研究热点九、药物性肝病研究热点1、阐明CYP多态性与药物代谢过程关系，建立快捷CYP基因变异检测手段，在后基因时代建立多态性基因和表型图谱确定遗传学、人种和人种区别，性别、年龄等关系并数据库化2、了解药物代谢中间产物和潜在致癌物3、药物诱导的自免肝、草药相关的DILI4、特异质肝损害的复制5、药物性肝损害临床资料的收集汇总并数据库化 目前仅约10%肝损病例列入统计