替加环素在儿科应用.ppt

替加环素在儿科中的替加环素在儿科中的应用及研究进展应用及研究进展结构：9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素的半合成衍生物替加环素是被美国食品和药品管理局（FDA）批准的新型抗生素甘氨酰四环素类的首个药物作用机制:通过与细菌核糖体30S 亚基结合,阻碍氨酰-tRNA 进入核糖体A 位点,抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长孙桂凤，陈頔，孙钊，新一代抗菌药物替加环素的研究进展，药品与评价，2014（12）1：21-27广谱的抗菌作用孙桂凤，陈頔，孙钊，新一代抗菌药物替加环素的研究进展，药品与评价，2014（12）1：21-27 2005年美国FDA批准其用于治疗成人复杂皮肤及其软组织感染(cSSSIs)和成人复杂的腹腔内感染(cIAIs)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。由于2010年美国FDA即提出警示：在治疗皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎腹腔内感染替加环素与其它治疗相比虽显非劣效，但却增加了全因死亡率。由于这一原因，替加环素在儿童体内的有效性及安全性试验未能开展。缺乏替加环素儿童用药的全面的安全性及有效性的数据限制了其在儿科的使用Prasad P,Sun J,Danner RL,Natanson C.Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials.Clin.Infect.Dis.2012;54(12):16991709.Wyeth Pharmaceuticals.Tygacil(tigecycline injection)package insert.Wyeth Pharmaceuticals Inc.;Philadelphia,PA:2013.儿童使用替加环素警示：儿童使用替加环素警示：牙齿发育在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及8 岁以下儿童期）使用替加环素可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用替加环素；18 岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于18 岁以下患者。除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用替加环素开始于开始于2010年年FDA安全警示前，是目前全球唯一安全警示前，是目前全球唯一 一项对替加环一项对替加环素在儿童使用安全性评价临床试验素在儿童使用安全性评价临床试验试验简介：试验简介：p试验目的：替加环素在8-11岁儿童体内的药代动力学研究药代动力学研究及安全性评价安全性评价p试验类别：二期，多中心，开放，剂量递增研究p时间：2008年01月2009年09月p地点：来自美国，乌克兰，南非以及台湾的21个中心p纳入标准：诊断为严重感染：复杂的腹内感染（cIAI）、复杂的皮肤和皮肤 结构感染（cSSSI），或社区获得性肺炎（CAP），住院患儿p排除标准：复杂的皮肤和皮肤结构感染合并褥疮，坏死性筋膜炎，气性坏 疽，或骨骼感染 社区获得性肺炎合并阻塞性肺炎，肺脓肿，脓胸，或已知或怀 疑肺感染卡氏肺孢子虫 预期生存天数30天 感染性心内膜炎、人造瓣膜植入或植入感染但不可拆卸内置物 对替加环素过敏或存在使用禁忌Purdy J,Jouve S,Yan JL,et al.Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11 years with selected serious nfections:a multicenter,open-label,ascending-dose study.Clin.Ther.2012;34(2):496507.e491.参加替加环素的儿童患者的基线人口统计学和临床特征参加替加环素的儿童患者的基线人口统计学和临床特征试验分组：0.75mg/kg1mg/kg1.25mg/kg给药方案：Q12h 输注30min3-14天连续用药各给药组药代动力学参数各给药组药代动力学参数替加环素在儿童体内的代谢过程与体重，疾病状况无关（总体趋势，例数较少）试验治疗结果显示：0.75mg组的治愈率是94%1mg组的治愈率是76%1.25mg组治愈率是75%但例数较少，无法统计，不能明确0.75mg组的治疗效果优于1mg及1.25mg组疗效分析疗效分析AUC/MIC是评价抗菌药药效学与药代动力学关系的重要指标儿童的给药浓度至少为1.2mg/kg，才能达到在成人体内的药效学指标安全性评价：安全性评价：47例（79%）患儿出现不良反应，各剂量组间无差异29例（50%）患儿出现恶心，呕吐恶心，呕吐，高剂量组更为显著3例患儿出现严重不良事件：1例复杂的腹内感染（cIAI）患儿出现术后伤口感染术后伤口感染1例复杂的皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）患儿出现显著腹痛 1例患儿出现显著腹痛腹痛2例患儿退出试验：1例脂肪酶升高脂肪酶升高，1例淀粉酶升高淀粉酶升高1.替加环素在替加环素在8-11患儿体内的患儿体内的PK/PD模型接近于成人，在体内模型接近于成人，在体内的代谢与体重，疾病状况无关的代谢与体重，疾病状况无关2.在在8-11岁儿童岁儿童1.2mg q12h 是患儿达到治疗效果的最低浓度，是患儿达到治疗效果的最低浓度，但这一值是通过与成人药动学参数比较，经统计计算分析但这一值是通过与成人药动学参数比较，经统计计算分析得出，未进行大规模临床试验得出，未进行大规模临床试验3.替加环素在儿童应用，其不良反应的发生类型近似于成人，替加环素在儿童应用，其不良反应的发生类型近似于成人，未见特殊不良反应发生未见特殊不良反应发生结论：结论：替加环素用于儿童感染治疗及不良反应的个例报道：1.Xiaoxing Du,Ying Fu and Yunsong Yu，Tigecycline treatment of infection caused by KPC-producing Escherichia coli in a pediatric patient，Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2013,12:192.Lin Y-S,et al.,Tigecycline salvage therapy for necrotizing fasciitis caused by Vibrio vulnificus:Case report in a child,Journal of Microbiology,Immunology and Infection，2013，ahead of print3.Dinleyici EC,Yargic ZA,Bor O,Kiremitci A,Durmaz G:Tigecycline treatment of multi-drug-resistant Corynebacterium jeikeium infection in a child with relapsing and refractory acute lymphoblastic leukemia.Pediatr Blood Cancer 2010,55(2):349354.Jaspan HB,Brothers AW,Campbell AJ,McGuire JK,Browd SR,Manley TJ,Pak D,Weissman SJ:Multidrug-resistant Enterococcus faecium meningitis in a toddler:characterization of the organism and successful treatment with intraventricular daptomycin and intravenous tigecycline.Pediatr Infect Dis J 2010,29(4):379381.5.Hurtado IC,Trujillo M,Restrepo A,Garces C,Tamayo C,Mesa JG.Experience with tigecycline compassionate use in pediatric patients infected with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,Rev Chilena Infectol.2012 Jun;29(3):317-216.Prot-Labarthe S,Youdaren R,Benkerrou M,Basmaci R,Lorrot M:Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline.Pediatr Infect Dis J 2010,29(9):890891.7.Maximova N,Zanon D,Verzegnassi F,Granzotto M:Neutrophils engraftment delay during tigecycline treatment in 2 bone marrow-transplanted patients.J Pediatr Hematol Oncol 2013,35(1):e33e37.替加环素治疗儿童产替加环素治疗儿童产KPCs碳青霉烯酶的肠杆菌致腹腔脓肿碳青霉烯酶的肠杆菌致腹腔脓肿病史：病史：2012.8.25，14岁患儿，右下腹疼痛，WBC：11.5109/L N63.7%Hb 13.2g/dl Plt 229109/L，B超：急性阑尾炎，诊断：急性阑尾炎，手术：阑尾切除术，氨曲南1.0g q12h+硫酸依替米星0.2g qd 2天无效，亚胺培南西司他丁钠0.5g q8h 14天，切口化脓，裂开，CT平扫提示：右结肠旁沟，髂窝及肝周脓肿，开腹手术，术后腹腔引流液培养两种格兰阴性杆菌，对多少抗菌药均耐药，仅对多粘菌素、替加环素及磷霉素敏感治疗：治疗：替加环素 首剂100mg，50mg q12h（1mg/kg），联合静脉滴注磷霉素4g q12h，磷霉素第二天停药（严重呕吐不良反应），治疗四天培养出耐替加环素的阴沟肠杆菌，但对大多数-内酰胺类抗菌药敏感，更换头孢吡肟继续抗感治疗，结局：结局：住院13天后，患者治愈出院不良反应：不良反应：呕吐（停磷霉素后呕吐持续存在，考虑与替加环素有关）致病菌：致病菌：KPCs碳青霉烯酶的肠杆菌，基因检测提示，两种细菌均为碳青霉烯类抵抗，携带blaKPC-2 和 blaCTX-M-24基因Xiaoxing Du,Ying Fu and Yunsong Yu，Tigecycline treatment of infection caused by KPC-producing Escherichia coli in a pediatric patient，Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2013,12:19替加环素治疗嗜盐弧菌（替加环素治疗嗜盐弧菌（Vibrio vulnificus）引发的坏死性筋膜炎）引发的坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎传统治疗三代头孢联合米诺环素治疗方案：头孢吡罗2.0g q12h 联合替加环素40mg q12h结局：患儿治愈出院，无显著不良事件发生在该病例中，替加环素不仅发挥了抗菌作用，亦发挥了免疫调节作用。替加环素单独或联合使用可推荐为嗜盐弧菌（Vibrio vulnificus）引发的坏死性筋膜炎的标准治疗方案Lin Y-S,et al.,Tigecycline salvage therapy for necrotizing fasciitis caused by Vibrio vulnificus:Case report in a child,Journal of Microbiology,Immunology and Infection ahead of print替加环素治疗复发难治性粒细胞白血病患儿多重耐药的杰氏棒状杆菌（Corynebacterium jeikeium Corynebacterium jeikeium）感染6岁女性患儿，粒细胞白血病复发，无法口服进食，行中心静脉置管予静脉营养,头孢吡肟联合阿米卡星治疗失败更换万古霉素联合美罗培南48小时后增加卡泊芬净及甲硝唑，症状无改善，血培养提示多重耐药的杰氏棒状杆菌感染（Corynebacterium Corynebacterium jeikeium jeikeium）并对大多数抗菌药均耐药，但对替加环素敏感替加环素 1mg/kg，q12h，结局：患者症状显著好转，体温正常，血培养阴性，并且在治疗期间未拔除中心静脉导管，且未发生显著不良反应Dinleyici EC,Yargic ZA,Bor O,Kiremitci A,Durmaz G:Tigecycline treatment of multi-drug-resistant Corynebacterium jeikeium infection in a child with relapsing and refractory acute lymphoblastic leukemia.Pediatr Blood Cancer 2010,55(2):349351.替加环素治疗婴幼儿多重耐药的屎肠球菌（Enterococcus faecium）脑脊膜炎Jaspan HB,Brothers AW,Campbell AJ,McGuire JK,Browd SR,Manley TJ,Pak D,Weissman SJ:Multidrug-resistant Enterococcus faecium meningitis in a toddler:characterization of the organism and successful treatment with intraventricular daptomycin and intravenous tigecycline.Pediatr Infect Dis J 2010,29(4):379381.21月龄，患儿，女，接受外周血造血干细胞移植，脑脊液提示万古霉素耐药的屎肠球菌，利奈唑胺联合达托霉素治疗无效，脑脊液细菌培养，对替加环素敏感治疗：予达托霉素脑室内注射，替加环素1mg/kg静脉滴注，结局：治疗后患儿症状好转，无显著不良反应发生。但患儿3月后死予曲霉菌感染。哥伦比亚Pontificia天主教大学2008年01月2010年03月，回顾性研究9例患儿接受了替加环素治疗碳青霉烯类抗菌药耐药的细菌感染，包括腹膜炎，菌血症，败血症及肺炎剂量：1mg/kg Q12h结局：无不良事件发生，其中6例患儿治愈出院Hurtado IC,Trujillo M,Restrepo A,Garces C,Tamayo C,Mesa JG.xperience with tigecycline compassionate use in pediatric patients infected with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，Rev Chilena Infectol.2012 Jun;29(3):317-21，碳青霉烯类抗菌药耐药的细菌感染碳青霉烯类抗菌药耐药的细菌感染替加环素不良反应报道替加环素不良反应报道胰腺炎胰腺炎9岁患儿，男，镰刀状贫血，败血症，致病菌：产-内酰胺酶阴沟肠杆菌亚胺培南西司他汀联合环丙沙星联合阿米卡星治疗失败治疗方案：替加环素100mg首剂，50mg q12h维持剂量+黏菌素1.25MUI TID+阿米卡星 60mg/kg/d+利福平 25mg/kg/d不良反应及处理：用药两周后出现胃肠症状，包括腹痛，反复呕吐及等胰腺反应，血清淀粉酶脂肪酶增加，予禁食肠外营养，症状消失，血清淀粉酶正常，用药8周后持续性消化道症状再次出现，停替加环素10天，无改善，继续替加环素治疗13天后患者出现突发呕吐，上腹部疼痛，镇痛剂使用无缓解，脂肪酶到达134U/L，淀粉酶正常，CT提示急性胰腺炎停替加环素并降低黏菌素的剂量，血清淀粉酶和脂肪酶5天内迅速恢复正常，3天后所有胰腺炎体征均消失Prot-Labarthe S,Youdaren R,Benkerrou M,Basmaci R,Lorrot M:Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline.Pediatr Infect Dis J 2010,29(9):890891.Maximova N,Zanon D,Verzegnassi F,Granzotto M:Neutrophils engraftment delay during tigecycline treatment in 2 bone marrow-transplanted patients.J Pediatr Hematol Oncol 2013,35(1):e33e37.中性粒细胞减少中性粒细胞减少1.患儿骨髓移植后出现产超广谱内酰胺酶大肠杆菌及多重耐药的屎肠球 菌感染，替加环素联合卡泊芬净治疗后患儿感染症状消失，患儿出现粒细胞减少症状体外实验提示治疗剂量的替加环素可至骨髓细胞死亡，故停替加环素，患儿中性粒细胞迅速恢复正常2.患儿骨髓移植后出现胆道感染，给予替加环素治疗，感染症状迅速控制，但粒细胞计数持续性降低，停替加环素治疗，患儿中性粒细胞数迅速恢复正常替加环素不良反应报道替加环素不良反应报道小结：小结：1.对替加环素在儿童使用的安全性评价临床试验至今仅有一项，其余关于替加环素在儿对替加环素在儿童使用的安全性评价临床试验至今仅有一项，其余关于替加环素在儿童体内的应用无论是疗效评价还是不良反应报告均为个例报道；童体内的应用无论是疗效评价还是不良反应报告均为个例报道；2.替加环素尚未批准用于替加环素尚未批准用于18岁以下儿童，特别是岁以下儿童，特别是8岁以下儿童，由于影响其牙齿及骨骼岁以下儿童，由于影响其牙齿及骨骼发育，除感染威胁生命，且无其他药物可选择，均不建议使用替加环素抗感染治疗；发育，除感染威胁生命，且无其他药物可选择，均不建议使用替加环素抗感染治疗；3.现有替加环素在儿童体内的用药药代动力学现有替加环素在儿童体内的用药药代动力学/药效学及安全性评价提示替加环素在儿药效学及安全性评价提示替加环素在儿童体内的代谢与体重疾病水平无关，其代谢模式接近于成人；童体内的代谢与体重疾病水平无关，其代谢模式接近于成人；4.通过与成人药动学参数比较，经统计计算分析得出，在通过与成人药动学参数比较，经统计计算分析得出，在8-11岁儿童岁儿童1.2mg q12h 是患儿是患儿达到治疗效果的最低浓度，但这一数据并未得到大规模临床试验验证；达到治疗效果的最低浓度，但这一数据并未得到大规模临床试验验证；5.替加环素对多种多重耐药菌包括：产碳青霉烯酶的肠杆菌包括产替加环素对多种多重耐药菌包括：产碳青霉烯酶的肠杆菌包括产KPCs碳青霉烯酶的碳青霉烯酶的肠杆菌，嗜盐弧菌，肠杆菌，嗜盐弧菌，杰氏棒状杆菌，杰氏棒状杆菌，屎肠球菌，产超广谱屎肠球菌，产超广谱内酰胺酶大肠杆菌等多种细内酰胺酶大肠杆菌等多种细菌感染菌有效；菌感染菌有效；6.儿童使用替加环素最常见不良反应为恶心，呕吐，也有粒细胞减少，胰腺炎等不良反儿童使用替加环素最常见不良反应为恶心，呕吐，也有粒细胞减少，胰腺炎等不良反应报道应报道