他克莫司早期缓解.pptx

保护足细胞功能，早期缓解蛋白尿他克莫司与肾小球疾病内容v他克莫司简介v他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究v他克莫司在肾小球疾病中的用法发展简史和现状uFK506 研究名uTacrolimus 英文通用名u他克莫司 中文通用名uPrograf 英文商品名u普乐可复 中文商品名v19841984年分年分离离出筑波出筑波链链霉菌霉菌。由筑波由筑波链链霉菌，霉菌，发发酵，酵，纯纯化及化及分离出分离出他克莫司他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制剂v属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂v作用强度是环孢素A的10100倍v口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时v主要经CYP3A4同工酶代谢v生物利用度个体差异大v药物清除半衰期1219小时v清除途径：胆道和粪便Scott LJ,et al.ADIS DRUG EVALUATION,2003;63(12)：1247-97FKBP12：FK506结合蛋白；Calcineurin：钙调磷酸酶；Calmodulin：钙调蛋白NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2启动子2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。2009年年5月月29日日FDA正式批准他克莫司正式批准他克莫司MMF为肾移植术后标准用药方案为肾移植术后标准用药方案早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病文献作者与年份动物模型主要结果（与对照组比较）Kobayashi M,et al.19981膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白及血胆固醇水平显著下降Nakahama H,et al.19992膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白显著下降;肾脏组织学改善Hamar P,et al.20013肾小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-水平显著下降蛋白尿及肾脏组织学显著改善Entani C,et l.19934狼疮性肾炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗体及补体C3显著改善尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善Sugiyama M,et l.20045狼疮性肾炎小鼠模型(8周周)抗ds-DNA抗体滴度显著下降蛋白尿及组织学显著改善存活率显著上升1.Kobayashi M,Muro K,Yoh K,et al.Nephrol Dial Transplant.1998 Oct;13(10):2501-8.2.Nakahama H,Obata K,Sugita M,et al.Nephron.1999;81(4):421-7.3.Hamar P,Peti-Peterdi J,Szab A,et al.Exp Nephrol.2001 Mar-Apr;9(2):133-41.4.Entani C,Izumino K,Iida H,et al.Nephron.1993;64(3):471-5.5.Sugiyama M,Funauchi M,Yamagata T,et al.Scand J Rheumatol.2004;33(2):108-14.他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究73例活检证实的膜性肾病患者随机分组：他克莫司组（他克莫司组（39例例):起始剂量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml 治疗6M，2-5ng/ml治疗3M 环磷酰胺组（环磷酰胺组（34例）例）：口服100 mg/d 治疗4个月两组均联合强的松1mg/kg/d 治疗4周，然后逐渐减量至第8个月停药v8例患者1年后重复肾活检，结果未显示有肾毒性改变The American Journal of the Medical Sciences Volume 339,Number 3,March 2010他克莫司与CTx的对照研究-膜性肾病他克莫司组蛋白尿改善他克莫司组蛋白尿改善明显优于明显优于CTXCTX组组 P0.01P0.016个月的缓解率他克莫司个月的缓解率他克莫司组显著高于组显著高于CTX组：组：85%vs.65%,P0.05他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人）他克莫司组（他克莫司组（n=14）：起始剂量）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度，目标谷浓度4-8ng/mL环磷酰胺组（环磷酰胺组（n=12）：IV 750mg/m2 BS，每，每4周给药一次周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen,et al.Nephrol Dial Transplant 2008,23:1919-1925累累积积完完全全缓缓解解率率（）59.931.5到到达达完完全全缓缓解解的的平平均均时时间间（天天）环磷酰胺组环磷酰胺组他克莫司组他克莫司组P=0.031他克莫司与CTx的对照研究-微小病变肾病他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK)回顾性对照研究：型狼疮性肾炎治疗6个月，随访12个月他克莫司组他克莫司组(18(18例例):):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量:0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL对照组对照组(19(19例例)：PredCTX或者AZASzeto CC,Kwan BC,Lai FM,et al.Rheumatology(Oxford).2008 Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（）CR PR15.847.412周缓解率第第12周他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎l多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者u他克莫司组(n=42):0.05mg/kg/d;5-10ng/mlu静脉环磷酰胺组（n=39）：750 mg/m2 BSA他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组 Log统计 P=0.02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组Wei Chen,Xueqing Yu et al.Am J Kidney Dis.2011;57(2):235-244.总结：他克莫司与环磷酰胺比较的优势 更有效的在早期控制蛋白尿！更有效的在早期控制蛋白尿！更多的患者在早期得到完全缓解！更多的患者在早期得到完全缓解！内容v他克莫司简介v他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性v他克莫司在肾小球疾病中的用法他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较前瞻性、随机、对照研究：41 41 例活检证实的儿童肾病综合征患者他克莫司组（他克莫司组（n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL环孢素环孢素A组（组（n=20）:起始剂量 5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-150ng/mL疗程1年。两组治疗均联合激素治疗Choudhry S,Bagga A,Hari P,et al.Am J Kidney Dis.2009,53:760-769.治疗无反应的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1缓解后复发的患者比例（）环孢素A组他克莫司组P=0.01复发复发PR or CR:TAC 是是CsA的的1.23倍倍P=0.05与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低Choudhry S,Bagga A,Hari P,et al.Am J Kidney Dis.2009,53:760-769.187.9142.7治治疗疗12个个月月时时的的血血清清胆胆固固醇醇水水平平*（mg/dL）环孢素环孢素A组组他克莫司组他克莫司组P=0.001*基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异95患患者者比比例例（）多毛多毛牙龈增生牙龈增生P=0.0010604.7P=0.001环孢素A组他克莫司组他克莫司与环孢素他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较总结：他克莫司与环孢素比较的优势 更高的缓解率更高的缓解率 更好的控制血脂水平更好的控制血脂水平 显著减少多毛和齿龈增生的副作用显著减少多毛和齿龈增生的副作用内容v他克莫司简介v他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性v他克莫司在肾小球疾病中的用法25例环孢素依赖/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h他克莫司：他克莫司：起始剂量0.15mg/kg/d，谷浓度:510ng/mL 疗程:不超过6个月强的松：强的松：起始剂量1mg/kg/d，4周后改为1mg/kg/d隔天服至第8周，逐渐减量至24周停药他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS(UK)Segarra A,Vila J,Pou L,et al.Nephrol Dial Transplant.2002 Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解部分缓解尿蛋白3g/d总有效率环 孢 素 依 赖 组(n=5)100%100%环 孢 素 继 发 抵 抗(n=7)42.8%28.5%28.5%100%环孢素原发抵抗(n=13)15.3%23%38.4%v 平均达到缓解的时间:112天天；随访2年后，48的患者维持缓解v 他克莫司应用前后，肌酐清除率的下降速度分别为:-6.6 2.4ml/min/年年 和和 -2.6 1.6ml/min/年年他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS(SA)单中心前瞻性研究：20例例激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年）他克莫司他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d;7-15ng/mL.治疗12个月，停药后平均随访27.5个月强的松3-5mg/kg/隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月 减至1mg/kg/隔天Bhimma R,Adhikari M et al.Am J Nephrol.2006;26(6):544-51.15.928.9P0.001平均血清白蛋白（g/L）治疗前治疗结束时缓解率u14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检：没有发现肾脏小管CNI毒性改变平均缓解时间：21W多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的+型狼疮性肾炎多靶点治疗组（多靶点治疗组（n=20）：）：他克莫司他克莫司:起始剂量4mg/d,全血谷浓度维持在5-7ng/mL；MMF:1g/d，分两次给药；激素激素:甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）治疗组（）治疗组（n=20）：）：CTX:每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA）激素激素:给药方案同多靶点组诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002*9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003两组缓解率的比较Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10研究结果24小时蛋白尿的改变小时蛋白尿的改变*与基线比较，p0.05总结：他克莫司治疗难治性肾脏疾病 可以大部分患者得到控制可以大部分患者得到控制 安全性良好安全性良好 他克莫司的基础上联合他克莫司的基础上联合MMF是值得考虑的方案是值得考虑的方案内容v他克莫司简介v他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司单药治疗的疗效和安全性v他克莫司在肾小球疾病中的用法他克莫司单药治疗可以有效缓解原发性膜性肾病(Spain)多中心、前瞻性、随机对照研究：48例 活检证实膜性肾病Praga M,Barrio V,Jurez GF,et al.kidney Int.2007 May;71(9):924-30.对照组（对照组（n=23)：保持原有ACEI or ARB等治疗他克莫司组（他克莫司组（n=25)；起始剂量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL 2M未缓解：5-8ng/mL,12M减量，18M停用264SCr上升50的患者比例（）对照组他克莫司组P50岁岁的患者：TAC治疗缓解率为 66%,而对照组为0%TACC显著提高膜性肾病患者的缓解可能显著提高膜性肾病患者的缓解可能建议他克莫司治疗剂量和浓度v原发性肾小球疾病：原发性肾小球疾病：起始剂量：0.05mg/kg/d血药浓度：4-8ng/ml肾功能受损的患者：3-6ng/mlv狼疮性肾炎：狼疮性肾炎：起始剂量：0.05-0.1mg/kg/d血药浓度：5-10ng/mlKDIGO指南对于他克莫司的评价 膜性肾病膜性肾病激素/烷化剂不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用他克莫司或者CsA至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)KDIGO指南对于他克莫司的评价 微小病变肾病微小病变肾病对于反复复发/激素依赖的微小病变肾病：n建议口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周(2C)n对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物：他克莫司剂量为0.05-0.1mg/kg/d；CsA剂量为3-5mg/kg/d(2C)n建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D)他克莫司优点：来自RCT数据v单药可以发挥作用（可以避免使用激素）v缓解率高，无论单药或是合并激素v缓解率好于或不差于环磷酰胺v肾功能差的病人？v长期肾功能保护作用？缺乏证据v早期停药复发率高45%-50%