卒中指南-关于他汀的建议及证据来源-0826-new-22.ppt

内容大纲1.他汀多效与神经保护机制他汀多效与神经保护机制 2.卒中一级预防指南与证据来源卒中一级预防指南与证据来源 3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4.卒中急性期指南与证据来源卒中急性期指南与证据来源 5.卒中二级预防指南与证据来源卒中二级预防指南与证据来源他汀的神经保护作用机制何在？与多效性有关Q.Wang et al./Experimental Neurology 230(2011)2734脑脑血血流流 eNOS活性活性eNOS稳定性稳定性抗血小板抗血小板抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化有害的有害的NO抗炎症抗炎症有益的有益的NO脑缺血的神经保护脑缺血的神经保护内容大纲1.他汀多效与神经保护机制他汀多效与神经保护机制 2.卒中一级预防指南与证据来源卒中一级预防指南与证据来源 3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4.卒中急性期指南与证据来源卒中急性期指南与证据来源 5.卒中二级预防指南与证据来源卒中二级预防指南与证据来源2013他汀类药物防治缺血性卒中他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作专家共识专家共识对于卒中一级预防的推荐对于卒中一级预防的推荐缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEP ATP 原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（类推荐，A级证据）。中国卒中杂志2013;8(7):565-575.ASCOT-LLA研究：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者高血压患者脑卒中事件27%ASCOT-BPLAASCOT-LLAASCOT-2219,257名高血压患者氨氯地平培哚普利阿替洛尔苄氟噻嗪10,305名患者TC6.5mmol/L(250mg/dL)PROBE设计阿托伐他汀10mg安慰剂双盲阿替洛尔为基础+安慰剂氨氯地平为基础+安慰剂氨氯地平为基础+阿托伐他汀阿替洛尔为基础+阿托伐他汀ASCOT-LLA研究比较了在TC6.5mmol/L(250mg/dL)的高血压患者中，阿托伐他汀与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.ASCOT-LLA研究证实：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者高血压患者脑卒中事件27%00.51.01.52.02.53.03.5(年)卒中事件累计发生率(%)123降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL27%HR=0.73(95%CI 0.56-0.96)P=0.0236SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.CARDS：专门针对T2DM患者患者的他汀一级预防研究阿托伐他汀10 mg/天（n=1428）安慰剂（n=1410）304件主要终点事件随机ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中n在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册n2型糖尿病，无心梗和冠心病病史n至少一个其他冠心病危险因素，LDL-C4.14mmol/L(160mg/dL)、TG6.78mmol/L(600mg/dL)n40-75岁入选患者（n=2838）CARDS：阿托伐他汀降低T2DM患者患者卒中风险达48%1.5%1.7%3.6%5.8%阿托伐他汀n(%)0.52(0.31,0.89)2.8%脑卒中0.69(0.41,1.16)2.4%冠脉血运重建0.64(0.45,0.91)5.5%急性冠脉事件0.63(0.48,0.83)9.0%主要终点危险性比率(CI)安慰剂n(%)事件.2.4.6.81 1.2阿托伐他汀更好 安慰剂更好ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.48%GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病冠心病患者卒中风险达47%开始入选患者1998年1月 停止入选患者1999年11月结束研究2001年12月平均随访3年标准化治疗(n=800)阿托伐他汀10-80 mg/d目标:LDL-C 100 mg/dL 常规治疗(n=800)thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228入选标准:既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70%患者年龄 100 mg/dL(2.59 mmol/L)且甘油三酯400 mg/dL(70%）；同时伴有颅外动脉狭窄；颅内动脉狭窄的数量超过1处；颅内动脉狭窄不断进展；颅内动脉的斑块成分有易损特征；微栓子监测阳性。SPARCL研究：研究：与无颈动脉狭窄患者相比，合并与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄颈动脉狭窄患者他汀治疗获益更大患者他汀治疗获益更大SPARCLInvestigators.Stroke.2008;39(12):3297-302.SPARCL研究亚组分析显示，阿托伐他汀对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益，但与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄患者获益更大阿托伐他汀更优安慰剂更优HR(95%CI)颅内动脉狭窄：颅内动脉狭窄：他汀使汀使94%患者患者无症状性颅内狭窄（ICAS）逆转或稳定）逆转或稳定2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性ICAS研究的空白结果提示，阿托伐他汀（40mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患者ICAS稳定。TanTY,etal.JNeurol.2009;256:187193内容大纲1.他汀多效与神经保护机制他汀多效与神经保护机制 2.卒中一级预防指南与证据来源卒中一级预防指南与证据来源 3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4.卒中急性期指南与证据来源卒中急性期指南与证据来源 5.卒中二级预防指南与证据来源卒中二级预防指南与证据来源他汀预治疗对缺血性卒中患者脑血流再灌注的影响研究入选入选3131例缺血性卒中患者（其中例缺血性卒中患者（其中1212例应用他汀，例应用他汀，1919例未应例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响影响研究者对急性缺血性卒中患者进行了研究者对急性缺血性卒中患者进行了2 2次次MRMR扫描；分别为卒扫描；分别为卒中发生后中发生后4.54.5小时内（小时内（tp1tp1）和）和6 6小时（小时（tp2tp2）。依据）。依据tp1tp1平均平均通过时间（通过时间（MTTMTT）延长并且）延长并且tp2tp2恢复正常，确定再灌注区域。恢复正常，确定再灌注区域。对对4 4种种MTTMTT阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值而得出。而得出。Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的脑血流再灌注100 80MTT=6秒秒MTT=5秒秒MTT=4秒秒MTT=3秒秒P=0.048P=0.014P=0.012P=0.008相对再灌注相对再灌注（%）20 60 40 0100 80 20 60 40 013486428354平均平均未使用他汀未使用他汀使用他汀使用他汀Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.接受tPA治疗的缺血性卒中患者他汀预治疗同样改善脑血流再灌注Stroke 2011,42:1307-1313100 80MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒P=0.079P=0.013P=0.013P=0.004相对再灌注（%）20 60 40 0100 80 20 60 40 0未使用他汀使用他汀15485626302接受接受tPA治疗的患者治疗的患者他汀预治疗显著改善急性缺血性卒中后1个月的NIHSS评分Stroke 2011,42:1307-1313P=0.028未使用他汀未使用他汀使用他汀使用他汀2010 0-10NIHSS变化（入院变化（入院1月）月）4.45.78.84.0P=0.048未使用他汀未使用他汀使用他汀使用他汀201510 5 0-5NIHSS（入院（入院1月）月）4.44.98.94.2所有缺血性卒中患者所有缺血性卒中患者他汀预治疗对神经功能的改善可能与增加早期他汀预治疗对神经功能的改善可能与增加早期脑血流再灌注有关脑血流再灌注有关2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐卒中急性期继续他汀治疗显著改善神经功能及预后JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke,continuation of statin therapy during the acute period is reasonable(Class IIa;Level of Evidence B).(New recommendation)2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于急性期的推荐在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（类推荐，C级证据）中国卒中杂志2013;8(7):565-575.证据来源：2007Neurology他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动阿托伐他汀20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904910.急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，显著改善显著改善患者功能预后卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2的患者百分比P=0.043*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904910.mRS评分2的患者百分比P=0.043急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，显著改善显著改善患者功能预后卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P0.001)卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002200150100500250卒中早期神经功能缺损发生率P0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)次要终点：卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46阿托伐他汀组N=43BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904910.急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，显著改善显著改善患者功能预后研究结论与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗能够：减少患者梗死灶体积改善患者神经功能评分降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904910.2012 Stroke：早期启动阿托伐他汀治疗,降低患者死亡风险研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154组间差异：P0.001组间差异：P0.001主要结果：住院前或在住院前/期间服用60mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60mg/d者显著降低090 180 270 3601.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090 180 270 360卒中后天数1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院内使用他汀卒中后天数未使用他汀60mg/d60mg/dP0.001P0.001未使用他汀60mg/d60mg/d大剂量他汀较小剂量：死亡率显著降低FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154NChrinnD,etal.Stroke.2011;42:1021-1029使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线2011Stroke-北都柏林人群卒中研究：早期(72h内)启动阿托伐他汀治疗提高患者近远期生存率研究纳入448例缺血性卒中患者，134例卒中前应用他汀治疗（70.2%的患者使用阿托伐他汀），306例在卒中72h内启动他汀治疗（86.9%使用阿托伐他汀），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后7，28，90天以及1年的临床结果。72小时内启动他汀治疗的卒中患者：第7、28、90天的生存率显著改善；其临床获益在为期1年观察期中持续存在2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南急性缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.内容大纲1.他汀多效与神经保护机制他汀多效与神经保护机制 2.卒中一级预防指南与证据来源卒中一级预防指南与证据来源 3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4.卒中急性期指南与证据来源卒中急性期指南与证据来源 5.卒中二级预防指南与证据来源卒中二级预防指南与证据来源2008 ESO和和2011ESC/EAS指南均强调：指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀非心源性缺血性卒中推荐使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀CerebrovascDis2008;25:457507EuropeanHeartJournal(2011)32,17691818I,A2011 AHA/ASA卒中二级预防指南卒中二级预防指南推荐用他汀强化降脂推荐用他汀强化降脂对于无CHD史的缺血性卒中或TIA患者，如有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dl（2.6 mmol/L），推荐用他汀强化降脂以减少卒中风险（类，B级证据）。FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-002013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于二级预防的推荐对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（类推荐，B级证据）。对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至2.6 mmol/L以下（类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。中国卒中杂志2013;8(7):565-575.指南依据：指南依据：SPARCL研究研究首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效无卒中史有卒中史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS无CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSAmarencoP,etal.CerebrovascDis.2003;16:389-95.阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dlSPARCL研究设计双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395SPARCL研究证实：阿托伐他汀有效预防卒中复发主要终点1各类卒中亚型风险一致降低21.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-5592.AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-1409截至目前：阿托伐他汀唯一唯一有循证证实预防卒中再发预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59.2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗指南对动粥性卒中的他汀治疗强调了强化治疗强调了强化治疗对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀（I，B）指南依据：指南依据：SPARCL-LDL-C亚组亚组LDL-C降幅降幅50%进一步降低卒中风险进一步降低卒中风险31%卒中卒中 HR(95%CI)*P值值全部卒中全部卒中 LDL-C没有变化没有变化*(作为参考值作为参考值)下降幅度下降幅度 50%下降幅度下降幅度 50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)0.220.002缺血性卒中缺血性卒中 LDL-C没变化没变化*(作为参考值作为参考值)降低幅度降低幅度 50%降低幅度降低幅度 50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)0.340.002LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）AmarencoP,etal.Stroke.2007;38:3198-3204*自基线变化百分比；*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化支持缺血性卒中患者强化他汀治疗31%33%指南依据：指南依据：SPARCL-LDL-C亚组亚组 LDL-C降至降至1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低卒中再发风险显著降低28%卒中事件数危险比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018不同LDL-C水平的卒中风险比率28%AmarencoP,etal.Stroke.2007;38:3198-3204谢谢 谢！谢！