第六章生物碱6.8氨基化反应.ppt

6.8 氨基化反应生成的生物碱1大多数生物碱：生源前体是氨基酸，并入氮原子和氨基酸碳骨架或骨架的大部分部分生物碱：由非氨基酸前体合成，氮原子是在相对较晚的生物合成阶段被引入到结构中结构常常以萜或甾体为基本骨架一些非常简单的生物碱通过类似的后氨基化过程而来大多数情况下，氨基酸是通过与适当的醛或酮发生转氨基反应来提供氮原子。26.8.1 来源于乙酸的生物碱6.8.2 苯丙氨酸衍生的生物碱6.8.3 萜类生物碱6.8.4 甾体生物碱3简单哌啶类生物碱毒芹碱（毒芹碱（coniine）-烯毒芹碱（毒芹碱（-coniceine）此类生物碱的生源前体与赖氨酸无关4辛酸经连续氧化和还原反应转化成酮醛与L-丙氨酸发生转氨基反应形成亚胺-烯毒芹碱还原反应生成毒芹碱（毒芹碱（coniine）5丙二酸丙二酸辛酸辛酸丙丙酮酮酸酸（+）-毒芹碱毒芹碱-烯烯毒芹碱毒芹碱分布于松类植物具有相似的醋酸生源过程，其前体是聚-酮酸。生源途径中有一步脱羧聚-酮酸的两种折叠方式及其脱羧过程6松里汀松里汀L-酪氨酸酪氨酸：非常重要的生物碱合成前体L-苯丙氨酸苯丙氨酸：不常用通常只提供碳原子，如C6C3、C6C2或C6C1单元，而其氨基并不提供氮原子（秋水仙碱，洛贝林等）9分布于麻黄（麻黄科）拟交感活性，与去甲肾上腺素作用相似缺少儿茶酚胺中的酚羟基，对肾上腺素受体只有微弱的作用能将神经末梢储藏小囊中的去甲肾上腺素置换出来，然后去甲肾上腺素作用于受体发挥作用。麻黄碱口服有效，作用持续时间长于去甲肾上腺素具有支气管扩张作用，可用于缓解哮喘具有收缩粘膜血管的作用，用于治疗鼻粘膜充血10生源前体：L-苯丙氨酸特点：碳原子和氮原子骨架与苯丙氨酸的相同苯丙氨酸只提供了七个碳原子，即C6C1片段11卡西酮卡西酮的生成的生成羰基还原反应羰基还原反应N-甲基化甲基化二磷酸硫胺二磷酸硫胺素参与的反素参与的反应机制应机制12在治疗咳嗽和感冒的复方制剂中发挥缓解充血作用药用麻黄碱和伪麻黄碱合成商业化的合成方法：用啤酒酵母对苯甲醛进行发酵，最初生成醇，然后产物再与甲胺发生缩合再还原生成具有高度立体选择性的（-）-麻黄碱。发酵反应与前述过程相似，连接在二磷酸硫胺素上的活化乙醛是由酵母通过对丙酮酸的脱羧作用生成的，然后此乙醛单元再经类醛醇缩合反应立体特异性地连接到苯甲醛上。13麻黄是最古老的药材之一，在中国至少已经使用了5000年。麻黄中的生物碱含量为0.5-2.0%，（-）-麻黄碱（30-90%的总生物碱）。（+）-伪麻黄碱（非对映异构体）（-）-去甲伪麻黄碱（+）-去甲伪麻黄碱14辣椒中的具有产生强烈刺激性的成分，应用：用于烹调制成的乳膏剂，缓解由疱疹感染引起的神经痛和其它局部疼痛。辣椒碱起初的烧灼感可影响痛觉感受器，降低其敏感性。15芳香部分来源于苯丙氨酸，苯丙氨酸阿魏酸香草醛香草胺酸部分来源于聚酮脂肪酰基辅酶A支链是由异丁酰辅酶A延伸碳链形成，起始单元来源于缬氨酸16香草胺香草胺辣椒碱辣椒碱埃塞俄比亚茶，阿拉伯茶树的新鲜树叶作用与应用提神，用于缓解饥饿和疲劳，产生舒适感。服用卡塔叶会使人变得高兴、健谈长期服用卡塔叶会导致高血压、失眠甚至躁狂。引起精神依赖性，但通常不会造成身体依赖性。新鲜树叶效果更佳。17干燥树叶中（+）-去甲伪麻黄碱的含量可达到1%在新鲜的嫩树叶中含有主要中枢神经系兴奋剂（-）-卡西酮卡西酮与合成中枢神经系统兴奋剂（+）-苯丙胺/右苯丙胺（安非他命/右旋安非他命）有相似的药理学特性及效价通过诱导儿茶酚胺的释放来发挥作用18安非安非他他命命可经口服、鼻吸入或注射给药来实现长效的中枢神经兴奋作用（几小时至几天）。一般可通过服用镇静药（酒精、巴比妥类、类罂粟碱）来终止其中枢神经兴奋作用。但是，服用安非它命后会迅速产生依赖性和耐受，且停用后会引起严重的抑郁症。在英国，尽管现在去甲伪麻黄碱和卡西酮是受管制药物，但卡塔叶的使用并没有受到限制。MMDA和MDMA是著名的类安非他命衍生物MMDA被认为是机体摄入肉豆蔻（肉豆蔻；肉豆蔻科）后通过对肉豆蔻醚的胺基化过程生成的，它应是导致肉豆蔻具有欣快感作用和致幻觉作用的成分。MDMA摇头丸为非法药品，它是一种合成类苯丙胺兴奋剂。有时服用摇头丸会导致死亡，这是由其诱发的中暑和机体脱水引起。1920（+）-去甲伪麻黄碱（-）-卡西酮（+）-苯丙胺3-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯丙胺含有单萜、倍半萜、二萜和三萜骨架的生物碱分布于乌头或附子草和翠雀属植物中的萜类生物碱生源途径的研究很少单萜生物碱的结构主要与环烯醚萜有关，其含氧杂环被含氮原子的环结构取代21环烯醚萜马钱素是萜类吲哚类生物碱和吐根生物碱的生物合成过程中重要中间体，但并不是合成萜类生物碱的前体。22单萜生物碱单萜生物碱败酱科含有：缬草生物碱环烯醚萜化合物此生物碱可能是猕猴桃碱的N-烃基化产物。生物合成途径：酪胺与二醛发生缩合反应生物碱被认为是来源于酪氨酸途径，而不将其列入萜类生物碱中。23最常见的单萜类生物碱氨水通常用于生物碱的分离，用氨水处理一些植物时可以获得人工产物龙胆宁。存在于龙胆(龙胆科)中的龙胆苦苷（胆苦苷（gentiopicroside）可与氨水反应生成龙胆宁。一些环烯醚萜结构用氨水处理后也会获得人工生物碱。在一些植物中，不需氨水处理也含有龙胆宁，其生源合成前体应该是马钱素和开联番木鳖苷。2425二萜生物碱有剧毒乌头碱（碱（aconitine）C19去甲二萜生物碱阿替新（阿替新（atisine）26阿替新乌头碱对映映-贝壳杉壳杉烯（ent-kaurene）与二萜类生物碱结构之间存在关系前-对映-贝壳杉烯（pre-ent-kaurene）27ent-贝壳杉烯阿替新型乌头碱类阿替新碱附子草或附子，乌头属（毛茛科）草本植物，毒性强生物碱成分主要分布于根有毒生物碱（0.3-1.5%）是结构复杂的二萜生物碱的酯乌头碱是其主要的成分（约占30%），它是由乌头原碱与醋酸及苯甲酸生成的二酯。乌头碱的水解生成苯甲酰乌头原碱和乌头原碱，在干燥的原植物药材中也含有这些生物碱通过作用于钠通道来表现出神经毒性。所有乌头属和翠雀(草)属植物都对人和动物具有潜在的毒性 乌头的干燥根主要是外用来缓解疼痛，如风湿病。28茄科植物中含有以C27胆甾烷骨架为基础的甾体生物碱澳洲茄次碱（澳洲茄次碱（solasodine）（茄属植物）澳洲茄碱（澳洲茄碱（solasonine）番茄碱（番茄碱（tomatidine）（番茄）。甾体生物碱本质上都是甾体皂苷的含氮类似物。2930澳洲茄澳洲茄次碱次碱澳洲茄澳洲茄碱碱番茄次碱番茄次碱番茄素番茄素茄啶茄啶-茄碱茄碱-茄碱茄碱与含氧类甾苷相比，甾体生物碱在C-25（甲基总处于平伏键）位都具有相同的立体构型，但是在C-22位会存在两种异构体。通常以苷的形式存在，具有类似皂苷的表面活性和溶血特性摄入后会引起中毒。3132澳洲茄次碱澳洲茄次碱胆固醇侧链发生环化过程中，生成另一种含有一个桥头氮原子的缩合环茄啶通常以糖苷-茄碱（茄碱（-solanine）的形式存在于马铃薯中缩合的环结构可能经合成澳洲茄次碱/番茄碱结构的旁支途径生成3334番茄碱番茄碱茄啶茄啶无论含有胆固醇侧链的环体系中是否含有氧原子或是氮原子，由甾体皂苷生产甾体药物需要首先把侧链形式的环降解除去。富含澳洲茄次碱（澳洲茄次碱（solasodine）和番茄碱番茄碱（tomatidine）的植物都可用于甾体药物的生产。其它茄属生物碱，如在缩合环中含有氮原子的茄茄啶（solanidine）也可生产甾体药物。35澳洲茄次碱是一些茄属植物的主要成分，以苷的形式存在于叶子，特别是未成熟的果实中。生物碱含量为1-2%。36在一些百合科植物，尤其是藜芦属植物（百合科）中含有，其基本的甾核结构发生了根本变化。白藜芦碱（白藜芦碱（jervine）(山藜芦)环王巴明（王巴明（cyclopamine）是植物中的毒性成分，具有致畸作用。37环王巴明白藜芦碱胆固醇是这类生物碱的前体，D环从C环中并入一个碳原子，由此C环变成五元环。环发生变化的机制是从C-12位上脱掉合适的离去基团启动该反应。38药用生物碱原藜芦碱甲（原藜芦碱甲（protoveratrine A）原藜芦碱乙（原藜芦碱乙（protoveratrine B）原藜芦因（protoverine）的酯结构特征是在C-nor-homo甾环骨架上再并入两个六元环，且这些六元环被高度氧化，并且原藜芦碱在C-9位与C-4位之间形成了一个新的半缩酮环。白藜芦碱和原藜芦碱的骨架的形成是形成的哌啶环再次环化的过程，此过程应与茄属生物碱的合成过程相似。3940白藜芦碱原藜芦碱许多甾体类衍生物通过截去最初的C17侧链形成，其中的C21是重要的动物激素，也是其它天然甾体类衍生物如强心苷合成的重要中间体。含有孕甾烷骨架的生物碱也在植物中被发现，尤以夹竹桃科和黄杨科植物中常见，如孕孕烯诺龙（pregnenolone）。止泻木属植物中的止泻木胺（holaphyllamine）是由氨基取代孕烯诺龙的3-羟基生成的C21甾生物碱。41可内新可内新孕烯诺龙孕烯诺龙止泻木胺止泻木胺止泻木中的孕烯诺龙的衍生物。孕烯诺龙经两步氨基化反应生成可内新。其中一步氨基化反应如同生成止泻木胺一样发生在C-3位上。另一步氨基化反应经C-20位醇羟基而引入氨基。可内新中C-20位上氨基进攻被适当活化的C-18甲基生成新的环结构。树皮用来治疗阿米巴(性)痢疾。42可内新可内新孕烯诺龙孕烯诺龙止泻木胺止泻木胺从狗鲨（白斑角鲨）肝脏中分离出来的微量成分(0.001%)一类结构新颖的甾体多胺，具有显著的抗菌活性。一种广谱药物，在很低的浓度下能有效地抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物和包括HIV在内的病毒。角鲨胺因磺酸盐侧链而易溶于水。其多胺部分是一种动物和植物中广泛存在的精脒。43角鲨胺角鲨胺