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河北工业大学学报JOURNAL OF HEBEI UNIVERSITY OF TECHNOLOGY2023 年 8 月August 2023第 52 卷 第 4 期Vol.52 No.4靶向治疗下乳腺癌干细胞发生发展动力学分析宗如月，罗新鹏，李雅倩，赵同军（河北工业大学 理学院 生物物理研究所，天津 300401）摘要为了研究靶向治疗下乳腺癌干细胞的生长情况，本文在Gompertzian 生长模型基础上建立不同状态乳腺癌干细胞理论模型。考虑乳腺癌干细胞的增殖、死亡及特定肿瘤微环境对不同状态乳腺癌干细胞发生发展的影响，用非线性Hill函数描述乳腺癌干细胞对其自身生长速率的反馈，采用解析和数值方法研究不同状态乳腺癌干细胞发生发展。结果表明：在ka(dad0)=1处发生音叉分岔，ka(dad0)1时无乳腺癌干细胞，ka(dad0)1时存在乳腺癌干细胞；在乳腺癌干细胞靶向治疗期间，乳腺癌干细胞量急剧降低，并维持一段时间的休眠状态，最后随着疗效减弱，又回到稳定增殖水平；增加活跃状态乳腺癌干细胞的死亡率，可能延长乳腺癌干细胞处于休眠状态的时间。在不同状态的乳腺癌干细胞发生发展过程中，其增殖、死亡及特定肿瘤微环境均起着关键作用。还发现靶向治疗和肿瘤微环境的改变对抑制乳腺癌复发都有一定作用。关键词乳腺癌干细胞；靶向治疗；休眠状态；活跃状态；数学建模中图分类号R737.9文献标志码ADynamic analysis of breast cancer stem cells growth undertargeted therapyZONG Ruyue,LUO Xinpeng,LI Yaqian,ZHAO Tongjun（Institute of Biophysics,School of Science,Hebei University of Technology,Tianjin 300401,China）AbstractThe growth of breast cancer stem cells is studied under targeted therapy.On the basis of the Gompertzian theoretical growth model,a theoretical model of various states of breast cancer stem cells was established.We consideredthe influence of breast cancer stem cells proliferation,death and specific tumor microenvironment on the occurrenceand development of breast cancer stem cells in various states.The nonlinear Hill model was also introduced to depictbreast cancer stem cells feedback to its own growth rate.The growth process of breast cancer stem cells in variousstates was studied by analytical and numerical methods.The results of the study are as follows:a pitchfork bifurcation occurs at(ka(dad0)=1);This system has no breast cancer stem cells(ka(dad0)1),on the contrary,this system has breastcancer stem cells;during breast cancer stem cells targeted therapy,the levels of breast cancer stem cells drop sharply,and breast cancer stem cells remain dormant for a period of time;the levels of them rise until they have reached the stageof stable proliferation again with diminished efficacy;the dormancy time of breast cancer stem cells may be prolonged byincreasing the mortality of active breast cancer stem cells.Theirs proliferation,death and specific tumor microenvironment all play key roles in the growth of the dormant and active state of breast cancer stem cells.Also we have found thattargeted therapy and the modification of the tumor microenvironment may have some effect on inhibiting breast cancer recurrence.Key wordsbreast cancer stem cells;targeted therapy;dormant state;active state;mathematical model文章编号：1007-2373（2023）04-0024-08DOI：10.14081/ki.hgdxb.2023.04.003宗如月，等：靶向治疗下乳腺癌干细胞发生发展动力学分析0引言乳腺癌是危害女性健康的最常见恶性肿瘤之一1。经手术治疗后约有50%的乳腺癌患者被治愈，在治收稿日期：2021-12-08基金项目：国家自然科学基金（11735006）第一作者：宗如月（1995），女，硕士研究生。通信作者：赵同军（1966），男，教授，。宗如月，等：靶向治疗下乳腺癌干细胞发生发展动力学分析25第 4 期疗后一段时间出现复发和转移会导致治疗失败，且复发和转移也是导致乳腺癌患者死亡的重要原因1。根据“肿瘤干细胞假说”，肿瘤组织中的癌细胞的生物学特性不尽相同，即肿瘤组织内的细胞本身具有异质性。其中一小部分细胞亚群具有与干细胞相似的自我更新和无限增殖的潜能，维持着肿瘤组织的生命力，促进癌症进程，对肿瘤的生长、复发与转移有着重要的作用2。研究发现，乳腺癌中也存在着乳腺癌干细胞（breast cancer stem cells，BCSCs）3。随着人们对乳腺癌发生发展机制的研究不断深化，BCSCs日益受到重视3。BCSCs被认为是肿瘤发生、发展的基础，与肿瘤复发、转移和对治疗的耐受有关。目前研究认为只有少数BCSCs进入细胞周期，而多数BCSCs处于静止状态，故BCSCs对常规的治疗并不敏感。现有的物理、化学治疗手段所针对的是大多数的乳腺癌细胞，对乳腺癌中少数的BCSCs无法达到有效的杀伤效果，不能抑制乳腺癌的复发与转移4-5。随着研究的不断深入，有关BCSCs的动力学分析对于理解乳腺癌复发与转移的内在机制非常重要6-7。Liu等8提出具有双负反馈和对称分裂概率的理论模型研究了乳腺癌中BCSCs的生长。在乳腺癌临床实验上，BCSCs的生长曲线还具有Gompertzian形状的特点8，且BCSCs在特定肿瘤微环境下既可从活跃状态转化到休眠状态，也可从休眠状态转化到活跃状态9-10。以往的研究大多是围绕活跃状态的BCSCs对乳腺癌增殖的影响，然而休眠状态的BCSCs对乳腺癌复发与转移的影响也极为关键。为此本文在动力学研究中将BCSCs的休眠状态考虑进去，构建了一个简化的不同状态BCSCs系统的数学模型。分析休眠状态的BCSCs对BCSCs生长过程的影响。结果表明休眠状态的BCSCs对BCSCs发生发展系统具有重要作用，能够反映不同状态的BCSCs发生发展中的耐受性以及乳腺癌复发阶段的行为。以此为基础进一步研究了在BCSCs靶向治疗不同时期，随着疗效减弱，BCSCs的动力学行为表现出由活跃状态变为休眠状态再到活跃状态的过程。根据上述分析，绘制出特定肿瘤微环境下BCSCs休眠状态和活跃状态的生长模型示意图，如图1所示。1数学模型根据临床实验和理论上BCSCs生长曲线具有Gompertzian形状的特点以及BCSCs可在2种状态间转化的事实8，11，本文对Gompertzian生长模型进行改进，用以讨论休眠状态和活跃状态BCSCs的生长机制。由于休眠状态BCSCs处于潜伏期，基本没有增殖和死亡，可将来源于自身的增殖和死亡做简化，忽略处理。在特定肿瘤微环境下活跃状态的BCSCs存在自我更新和分化的增殖过程，存在向休眠状态BCSCs转化的过程，还存在死亡过程8-10。最新研究还发现，在原位乳腺癌模型中借助BCSCs靶向治疗提高了杀伤BCSCs的图 1特定肿瘤微环境下休眠状态和活跃状态 BCSCs 的生长模型示意图Fig.1Schematic diagram of growth models of dormant and active breast cancer stem cells in specific tumor microenvironment终末分化的BCSCs肿瘤微环境活跃状态的BCSCsBCSCs的增殖分化活跃状态的BCSCs的死亡率休眠状态的BCSCsabkaada河北工业大学学报26第 52 卷功效12-13。因此，对活跃状态BCSCs的死亡率引入BCSCs靶向治疗的影响函数d0，并采用指数形式描述此影响。BCSCs靶向治疗早中晚期的时间间隔设为t|h1th2、t|h2th3、t|h3th4，分别表示治疗疗效强、稳定和弱3个阶段。故在BCSCs靶向治疗影响下休眠状态和活跃状态的BCSCs的动力学方程可用下列常微分方程组表示：dxq(t)dt=axa()t()N-xq()t-bxq()t，（1）dxa(t)dt=ka1+axa2xa()t+bxq()t-axa()t()N-xq()t-dad0()t xa()t，（2）d0(t)=ef(t-h1)，h1th2，e3.6，h2th3，e(-f()t-h3+3.6)，h3th4，1，th1,th4，（3）h2=h1+3.6f，h3=h2+10，h4=h3+3.6f，（4）式中：xq和xa分别为休眠状态BCSCs和活跃状态BCSCs的细胞数量；a为BCSCs在特定微环境下从活跃状态向休眠状态转化的速率；N表示xa周围可容纳xq的平均细胞数量，即饱和度；b为BCSCs从休眠状态向活跃状态转化的速率；ka为xa的增殖率；参数da为xa的死亡率，d0为BCSCs靶向治疗杀伤xa的影响参数。参考乳腺癌BCSCs的反馈模型8，引入活跃状态的BCSCs对其自身增殖速率的一个反馈，用包含xa和活跃状态BCSCs增殖速率的反馈系数a的非线性Hill函数表示反馈后的活跃状态的BCSCs增殖速率，即ka1+ax2a(t)。由于忽略xq来源的增殖和死亡，故式（1）中只有转化项，式（2）中包含xa的转化项、自身的增殖项以及死亡项。方程（1）（4）中相关参数的取值一部分来自于实验数据和理论研究8，10，一部分为估值，且与实验结果相印证。具体参数及其生物学意义如表1所示。2BCSCs 发生过程的稳定性分析通过解析方法对BCSCs的发生过程进行定态及稳定性分析。当肿瘤系统处于稳定状态时，设平衡点为E*()xa*,xq*，对系统平衡点进行分析，则平衡点满足：0=axa()t()N-xq()t-bxq()t，（5）0=ka1+ax2axa()t+bxq()t-axa()t()N-xq()t-daxa()t。（6）系统存在2个稳定点。当体内不存在BCSCs时，即xa=0，此时系统稳定点为E*0()0,0。当体内存在BCSCs时，即xa0，此时稳定点为E*()xa*,xq*。式（5）变形为xq=aNxaaxa+b=f()xa，（7）式（6）变形为xq=aN+da-ka1+ax2axaaxa+b=g()xa，（8）式（7）代入式（6），整理后，当系统达到平衡时，有Ax3a+Bx2a+Cxa+D=0，（9）表 1模型的参数值Tab.1Parameters of the model参数abaNkadaf生物学意义xaxq的转化速率xqxa的转化速率与xa增殖速率相关的反馈系数xa周围可容纳xq的平均数量，即饱和度肿瘤微环境下xa的增殖率xa的死亡率靶向治疗对xa死亡率的影响系数参数值310-5510-3110-621031.510-21.310-3110-2参数单位h-1h-1h-1h-1参考文献8,108,108,10估值8,10估值估值宗如月，等：靶向治疗下乳腺癌干细胞发生发展动力学分析27第 4 期其中=adaa，B=bdaa，C=-a()ka-da，D=-b()ka-da，（10）对方程（9）求解，并将解代入式（6）可以得到平衡点E*()x*a,x*q。对系统平衡点进行稳定性分析，方程（1）、（2）在平衡点E*()x*a,x*q的雅可比矩阵为J=a11a21a12a22，（11）其中a11=ka1+ax*2a-2kaax*2a()1+ax*2a2-a(N-x*q)-da，a12=ax*a+b，a21=a(N-x*q)，a22=-()ax*a+b，（12）1）当xa=0时，即系统稳定点为E*0()0,0。此时雅可比矩阵为JE*0=ka-aN-daaNb-b，（13）特征方程为|ka-aN-da-aNb-b-=0，（14）即2-T+=0，（15）其中和T分别是雅可比矩阵的行列式和迹，即=a11a22-a12a21，T=a11+a22，（16）故=bda1-kada，T=dakada-1-aN-b，（17）当kada0，T1时，0；将表1中的参数值代入式（25），得x*a=10310.5 3 240。已知N=2103，因此，x*aN，T0。综上所述，E*为渐近稳定的。这说明当增殖率大于死亡率时，有BCSCs的状态是稳定的，此时若BCSCs的数量偏离该平衡值，系统会使其数量回到这一值，保持有BCSCs的状态的稳定。xa与kada的关系如图2所示，此图为xa随kada的变化分岔图，在分岔点()1,0处，系统稳定性发生了变化。通过上述解析分析可以看出，kada=1处出现的分岔为音叉分岔。当kada1时，系统有BCSCs发生。xa为负的情况没有生物学意义，不予考虑。所以，在BCSCs增殖和死亡调控下发生的BCSCs会出现01的突变。3BCSCs 发展过程的动力学模拟上述理论分析表明，在BCSCs发生过程中活跃状态BCSCs的增殖率与死亡率的比值在（1，0）处发生音叉分岔。进一步对BCSCs的发展过程进行动力学模拟14-15，分析研究在BCSCs靶向治疗影响下BCSCs生长的情况。在常规治疗结束后大量癌细胞被杀死，少量细胞具有BCSCs的特性且处于休眠状态潜伏在体内8。设初始条件xq(0)=150，xa(0)=50。在乳腺癌BCSCs的生长模型中8，Liu等人定性模拟了BCSCs的生长曲线，并与MCF7乳腺癌细胞的实验数据做了比较，如图3所示。图 2xa随 ka/da的变化情况Fig.2The variation of xawith ka/daxakada-1107-5106051061107（1，0）-51065106a）图 3BCSCs 的生长曲线与实验数据的对比图8。a)BCSCs 生长曲线的模拟数据与体外细胞增殖动力学实验数据的比较；b)BCSCs 生长曲线的模拟数据与体内细胞增殖动力学实验数据的比较Fig.3Comparison of growth curves of BCSCs with experimental data8.a)Comparison of simulated data of BCSCs growth curve with experimental data ofcell proliferation kinetics in vitro;b)comparison of simulated data of BCSCs growth curve with experimental data of cell proliferation kinetics in vivoCulture time/d43210Cell number1060No feedbackTypefeedbackTypefeedbackType&feedbackObservation5101520b）Time of tumor growth/d76543210Cell number1011SimulationH605#1H605#2MCF7/HER2#1MCF7/HER2#26080100120宗如月，等：靶向治疗下乳腺癌干细胞发生发展动力学分析29第 4 期从图3a）中可以看出，将BCSCs生长曲线的模拟数据与体外细胞增殖动力学实验数据做比较，发现在和双负反馈模型下与实验数据符合得很好。在图3b）中，BCSCs生长曲线的模拟数据与体内细胞增殖动力学实验数据比较符合，且BCSCs生长曲线符合Gompertzian形状的特点11。Liu等的理论和实验分析推动了BCSCs研究的进一步深化，但还未讨论BCSCs的休眠状态对BCSCs生长以及对乳腺癌复发的影响。为此，本文在靶向治疗下将休眠状态的BCSCs考虑进来，进一步对休眠状态-活跃状态BCSCs生长的动力学行为进行研究。数值模拟在常规治疗结束后BCSCs总细胞数的生长曲线如图4a）所示。可以看出，BCSCs在生长早期增殖缓慢，中期急剧增殖，最后趋于稳定增殖状态，且与乳腺癌的BCSCs生长趋势基本吻合8。在常规治疗结束后不同状态BCSCs之间相互转化的生长曲线如图4b）所示。可以看出，在生长早期xq在数量上相对于xa占优势，说明xa在早期增殖时向xq转化较多，即此阶段处于休眠状态。在中期增殖时xa呈指数形式上升，而xq逐渐接近饱和趋于稳定。在后期xa增殖缓慢最终趋于稳定增殖阶段。也就是说，常规治疗结束后随着时间的增加，BCSCs由休眠阶段逐渐到稳定增殖阶段。在BCSCs稳定增殖阶段施加BCSCs靶向治疗，BCSCs总细胞数随时间的变化曲线如图5a）所示。可以看出，BCSCs水平急剧降低，并维持在不等于零的低水平状态一段时间，即进入休眠状态。最后随着治疗疗效减弱，BCSCs水平上升直到再次达到稳定增殖阶段。在BCSCs稳定增殖阶段施加BCSCs靶向治疗，不同状态BCSCs之间相互转化的生长曲线如图5b）所示。可以看出，治疗早期xa的细胞数量急剧减少，xq细胞数量随后减少且较xa在时间上出现滞后现象。这说明在xa数量减少时，xq会向xa转化，对其进行补充。在治疗中期，xq的细胞数量因向xa转化而持续减少，xa的数量趋于零，但不等于零，并维持在一个低水平休眠状态。在治疗后期，xa增殖迅速。也就是说，在BCSCs靶向治疗期间，随着时间的增加，xq持a）图 4在常规治疗结束后 BCSCs 随时间的生长变化曲线图。a)BCSCs 总细胞数随时间的生长变化曲线图；b)休眠状态 xq和活跃状态 xa随时间的生长变化曲线图Fig.4The growth curve of BCSCs after conventional treatment with the increase of time.a)The growth curve of the total cell number of BCSCs with theincrease of time;b)the growth curve of the dormant xqand active xawith the increase of timeb）Time/h5 0004 0003 0002 0001 0000TSCs number0TSCs5001 0001 5002 000 2 500Time/h3 5003 0002 5002 0001 5001 0005000Cells numberxqxa05001 000 1 500 2 000 2 500 3 000a）图 5在施加 BCSCs 靶向治疗下 BCSCs 随时间的变化曲线图。a)BCSCs 总细胞数随时间的变化曲线图；b)休眠状态 xq和活跃状态 xa随时间的变化曲线图Fig.5The growth curve of BCSCs with the increase of time under BCSCs targeted therapy.a)The growth curve of the total cell number of BCSCs with theincrease of time;b)the growth curve of the dormant xqand active xawith the increase of timeb）Time/h6 0005 0004 0003 0002 0001 0000TSCs number0Targeted drug therapy1 000 2 00 3 0007 0004 000 5 000 6 000TSCsdormancy stateTime/h4 0003 5003 0002 5002 0001 5001 0005000Cells number01 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 xqxaTargeted drug therapy河北工业大学学报30第 52 卷续向xa转化，对其进行补充。此后xa一边增殖，一边向xq转化直至xq饱和。这可能与休眠状态BCSCs有关。虽然BCSCs靶向治疗的方法对活跃状态BCSCs增殖的杀伤力很大，但很难完全杀死BCSCs。所以，可以推断导致乳腺癌复发的根源可能是休眠状态BCSCs的复苏。在不同状态的BCSCs发展过程中，除了BCSCs靶向治疗对活跃状态BCSCs的增殖、死亡的影响外，还要考虑在BCSCs靶向治疗影响下特定的肿瘤微环境。由于特定肿瘤微环境是产生BCSCs的关键，改变特定肿瘤微环境会加速xa的死亡，有可能直接阻止BCSCs的形成，防止肿瘤复发16-17。因此增加xa的死亡率，BCSCs总细胞数及不同状态BCSCs的细胞数量会随时间变化，其曲线分别如图6a）和6b）所示。从图6a）和图6b）可以看出，在BCSCs靶向治疗阶段，当死亡率da增加到2.610-3h-1时，xa细胞的数量相比图5而言，下降幅度变大，而且维持最低水平稳定状态的时间间隔增加，即处于休眠状态的时间变长。这说明在BCSCs发展过程中综合考虑BCSCs靶向治疗及特定肿瘤微环境等影响，提高xa的死亡率，可能起到延长BCSCs处于休眠状态的时间，从而延迟乳腺癌复发的可能。4结论本文构造了一个简化的休眠状态-活跃状态BCSCs发生发展的理论模型，通过解析分析和数值模拟方法进行了动力学研究。研究发现：1）在BCSCs发生过程中出现01的突变，即存在音叉分岔现象，对应于从休眠状态到活跃状态的转变；2）在BCSCs发展过程中，对BCSCs稳定增殖阶段施加BCSCs靶向治疗，发现BCSCs急剧减少，之后稳定在一定低水平休眠状态，随着治疗疗效减弱，BCSCs水平上升直到再次达到稳定增殖阶段；3）在BCSCs靶向治疗阶段，通过改变特定肿瘤微环境增加xa的死亡率，增加了BCSCs处于休眠状态的时间。这说明在BCSCs发展过程中，考虑BCSCs靶向治疗及特定肿瘤微环境的改变，提高了xa的死亡率，可能起到延长BCSCs处于休眠状态的时间，从而延迟乳腺癌复发的可能。因此在常规乳腺癌治疗结束后，可以在BCSCs稳定增殖阶段考虑通过BCSCs靶向治疗和特定肿瘤微环境等疗法，来达到控制BCSCs生长及遏制其逃离休眠状态的目的，从而延长乳腺癌复发的时间。本文的主要结论概括为：1）能够描述系统在常规肿瘤治疗结束后休眠状态-活跃状态BCSCs在靶向治疗下的相互转化机制，直观再现了休眠状态BCSCs的生长变化情况；2）在宏观上探讨改变特定肿瘤微环境，导致活跃状态BCSCs死亡率的增加，延长了BCSCs向活跃状态转化的时间，从而可能抑制乳腺癌的复发与转移；3）利用该数学模型，可以模拟休眠状态-活跃状态BCSCs相互转化的情况。这些研究结果有助于加深对休眠状态-活跃状态的BCSCs生长机制的理解。通过分析和预测BCSCs生长趋势，为抗乳腺癌生长提供参考。参考文献：1ZHANG 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