治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座.pptx

内容提要内容提要 一一 治疗药品监测任务治疗药品监测任务,对象和特点对象和特点二二 临床药代动力学与治疗药品监测关系临床药代动力学与治疗药品监测关系三三 影响体液药品浓度原因及与治疗药品影响体液药品浓度原因及与治疗药品 监测关系监测关系四四 血药浓度测定种类血药浓度测定种类 五五 血药浓度临床应用血药浓度临床应用六六 治疗药品监测与临床给药方案个体化治疗药品监测与临床给药方案个体化七七 治疗药品监测应用治疗药品监测应用治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第1页临床合理用药临床合理用药准确选药准确选药准确选药准确选药（医生）（医生）（医生）（医生）剂量和给药间隔剂量和给药间隔剂量和给药间隔剂量和给药间隔（临床药理学家）（临床药理学家）（临床药理学家）（临床药理学家）正确诊疗正确诊疗正确诊疗正确诊疗（检验）（检验）（检验）（检验）治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第2页一一 治疗药品监测任务治疗药品监测任务,对象和特点对象和特点（一）治疗药品监测内涵（一）治疗药品监测内涵 治疗药品监测治疗药品监测 (therapeutic drug monitoring,TDM)是近在治是近在治疗医学领域内崛起一门新边缘学科疗医学领域内崛起一门新边缘学科,其目标是经过测定血液（体液）中其目标是经过测定血液（体液）中药品浓度药品浓度,利用利用药代动力学药代动力学原理和原理和计算机伎俩计算机伎俩,使使临床给药方案个体临床给药方案个体化化,以以提升疗效提升疗效,防止或降低毒副防止或降低毒副反应反应,同时为药品过量中毒诊疗和同时为药品过量中毒诊疗和处理提供有价值试验室依据。处理提供有价值试验室依据。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第3页（二）（二）治疗药品监测三个方面治疗药品监测三个方面50年代末年代末 （比色法、分光光度法）（比色法、分光光度法）灵敏度低灵敏度低 特异性差特异性差60年代末年代末 （气相色谱法）（气相色谱法）灵敏度提升灵敏度提升 定性与定量定性与定量70年代中期年代中期 （酶免与放免法）（酶免与放免法）简单快速简单快速 自动化分析自动化分析80年代年代 （高效液相色谱法）（高效液相色谱法）取代普通取代普通GC法法 （毛细管（毛细管GC，GC-MS）特异性特异性 灵敏度灵敏度 （荧光偏振免疫，（荧光偏振免疫，FPIA）“立等可取立等可取”检验项目检验项目1分析技术发展是开展治疗药品监分析技术发展是开展治疗药品监测先决条件：测先决条件：TDM创始人之一创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深刻曾深刻指出：指出：“我相信历史将证实药理学最大进展之我相信历史将证实药理学最大进展之一是创造了分析体液中药品浓度方法。一是创造了分析体液中药品浓度方法。”治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第4页2.药代动力学是开展治疗药品监测理论基础药代动力学是开展治疗药品监测理论基础血血药药浓浓度度伴伴随随药药品品吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄改改变变而而改改变变，而而治治疗疗药药品品监监测测只只能能经经过过有有限限次次数数特特定定时时间间血血药药浓浓度度测测定定实施，必需依靠临床药动学；实施，必需依靠临床药动学；群群体体药药代代动动力力学学参参数数与与合合理理个个体体化化给给药药方案亲密相关；方案亲密相关；治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第5页3.临床医学在开展治疗药品监测工作临床医学在开展治疗药品监测工作中应起主导作用中应起主导作用临临床床药药代代动动力力学学与与血血药药浓浓度度监监测测即即使使是是TDM两两个个主主要要组组成成部部分分，但但不不能能孤孤立立于于经经过过经经验验丰丰富富临临床床医医师师实实施施临临床床实践实践；临临床床医医师师必必须须具具备备临临床床药药代代动动力力学学和和药药效效学学知知识识，才才能能比比较较娴娴熟熟地地将将治治疗疗药品监测结果应用于临床实践。药品监测结果应用于临床实践。将将准准确确可可靠靠血血药药浓浓度度监监测测结结果果，临临床床药药理理学学家家专专业业指指导导，基基于于患患者者生生理理、病病理理情情况况及及个个体体对对药药品品反反应应临临床床实实践践这这三三者者有有机机地地结结合合起起来来，治治疗疗药药品品监监测才含有生命力。测才含有生命力。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第6页(三三)治疗药品监测任务和对象治疗药品监测任务和对象1治治疗疗药药品品监监测测关关键键是给药方案个体化：是给药方案个体化：1）药品代谢种属差异；）药品代谢种属差异；2）药药品品代代谢谢个个体体差差异异：性性别别、年年纪纪、生生理理、病病理、遗传、环境；理、遗传、环境；3）药药品品代代谢谢种种属属差差异异和和个个体体差差异异决决定定给给药药方方案案必必须个体化；须个体化；治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第7页4）列入治疗药品监测药品普通标准）列入治疗药品监测药品普通标准1药品有效血药浓度范围狭窄，血药品有效血药浓度范围狭窄，血药浓度稍高则出现毒副作用，稍药浓度稍高则出现毒副作用，稍低则无效，如地高辛，奎尼丁等。低则无效，如地高辛，奎尼丁等。2药品剂量小、毒性大，如地高辛、药品剂量小、毒性大，如地高辛、利多卡因等。利多卡因等。3药品体内过程个体差异大，不易药品体内过程个体差异大，不易预计给药后血药浓度，而且难于预计给药后血药浓度，而且难于经过剂量来控制，如苯妥英等。经过剂量来控制，如苯妥英等。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第8页4胃肠道疾病影响药品吸收，肝胃肠道疾病影响药品吸收，肝脏疾病影响药品代谢，肾脏疾病影脏疾病影响药品代谢，肾脏疾病影响药品排泄，在上述病理状态下要响药品排泄，在上述病理状态下要监测血药浓度。监测血药浓度。5病人接收各种药品治疗而有中病人接收各种药品治疗而有中毒危险时，要监测血药浓度。毒危险时，要监测血药浓度。6一些药品毒、副作用表现和一一些药品毒、副作用表现和一些疾病本身症状相同，如地高辛。些疾病本身症状相同，如地高辛。列入治疗药品监测药品普通标准列入治疗药品监测药品普通标准治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第9页7.长久用药患者，依从性差；或者长久使用长久用药患者，依从性差；或者长久使用一些药品后产生耐药性；或诱导和抑制肝药一些药品后产生耐药性；或诱导和抑制肝药酶活性而引发药效降低和升高，以及原因不酶活性而引发药效降低和升高，以及原因不明药效改变时，可考虑监测血药浓度。明药效改变时，可考虑监测血药浓度。8.常规剂量下出现严重毒性反应；诊疗和处常规剂量下出现严重毒性反应；诊疗和处理药品过量中毒；为药品引发医疗事故提供理药品过量中毒；为药品引发医疗事故提供法律依据时，需要监测血药浓度。法律依据时，需要监测血药浓度。列入治疗药品监测药品普通标准列入治疗药品监测药品普通标准治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第10页2.诊疗和处理药品过量中毒诊疗和处理药品过量中毒1）明确诊疗，筛选中毒药品；）明确诊疗，筛选中毒药品；2）判判断断中中毒毒程程度度并并为为制制订订治治疗疗方方案提供依据；案提供依据；3）药品过量时临床药理学研究）药品过量时临床药理学研究。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第11页3了解病人是否遵医嘱用药了解病人是否遵医嘱用药 提升用药依从性提升用药依从性 1）血血药药浓浓度度在在有有效效浓浓度度范范围围内内但但疗疗效效不佳；不佳；2）血血药药浓浓度度低低但但尿尿药药（或或代代谢谢物物）浓浓度高；度高；3）血液和尿液中药品浓度都低；）血液和尿液中药品浓度都低；4）血液和尿液中未检出被监测药品。）血液和尿液中未检出被监测药品。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第12页（四）（四）治疗药品监测特点治疗药品监测特点1.血血药药浓浓度度用用于于调调整整剂剂量量,实实现现个个体化给药方案体化给药方案;2.只只测测一一次次血血药药浓浓度度,不不测测药药品品经经时改变浓度时改变浓度;3.测定方法要求快速，简便测定方法要求快速，简便,准确准确.治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第13页二二 临床药代动力学临床药代动力学 与治疗药品监测关系与治疗药品监测关系治疗药品监测治疗药品监测主要是对药代动力学过程监测主要是对药代动力学过程监测 从从医医生生处处方方到到药药品品发发挥挥治治疗疗作作用用或或产产生生不不良良反应要经过四个过程反应要经过四个过程:药药剂剂过过程程(Pharmaceutical Process):药药品品剂剂型型和给药路径和给药路径;药药代代动动力力学学过过程程(Pharmacokinetic Process):吸收吸收,分布分布,代谢代谢,排泄排泄;药药效效学学过过程程(Pharmacodynamic Process):作作用用部位药理作用部位药理作用;治治疗疗作作用用过过程程(Therapeutic Process):药药品品作作用用,治疗作用治疗作用;治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第14页TDM经经过过测测定定血血药药浓浓度度对对药药品品治治疗疗进进行行监监测测,实实质质上上主主要要是是对对药药代代动动力力学学过过程程和和一一部部分分药药剂剂过过程程监监测测,并并不不能能对对药药效效过过程程和和治治疗疗过过程程进进行行监监测测,所所以以治治疗疗药药品品监监测测亦亦称称为为药药代代动动力力 学学 或或 血血 药药 浓浓 度度 监监 测测 (Graham-Smith,Aronson,1984).治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第15页（一）与血药浓度亲密相关（一）与血药浓度亲密相关 药代动力学参数药代动力学参数 1药药-时曲线（时曲线（Drug Concentration-Time Curve）以时间为横坐标，以药品一些以时间为横坐标，以药品一些特征数量（如体内药量、血药特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制曲线，药量等）为纵坐标绘制曲线，称为药称为药-时曲线。时曲线。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第16页口服给药后血浆药口服给药后血浆药-时曲线时曲线 治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第17页2药药-时曲线下面积（时曲线下面积（Area under concentration-time curve,AUC）代表单次给药后机体对药品代表单次给药后机体对药品吸收总量，反应药品吸收程吸收总量，反应药品吸收程度。度。普通经过统计矩积分法或药普通经过统计矩积分法或药代动力学参数公式法求算药代动力学参数公式法求算药-时曲线下面积。时曲线下面积。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第18页3峰值血药浓度（峰值血药浓度（Maxium of drug concentration,Cmax）血管外给药后血浆最高药血管外给药后血浆最高药品浓度。品浓度。Cmax惯用于阐述血药浓惯用于阐述血药浓度水平与毒性反应之间关度水平与毒性反应之间关系。系。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第19页4达峰浓度时间（达峰浓度时间（Time for maxium of drug concentration,Tmax）血管外给药时，到达最大血管外给药时，到达最大血药浓度时时间。血药浓度时时间。Tmax惯用于判断血管外惯用于判断血管外给药后机体对药品吸收快给药后机体对药品吸收快慢。慢。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第20页5生物利用度生物利用度（Bioavailability）是药品吸收速度与程度一个量度。是药品吸收速度与程度一个量度。不一样药品制剂或相同药品制剂即使不一样药品制剂或相同药品制剂即使所含主药量相等，也并不能确保机体所含主药量相等，也并不能确保机体对该药吸收速率和吸收量相等，因而对该药吸收速率和吸收量相等，因而造成治疗效果差异。造成治疗效果差异。经过比较两种制剂药经过比较两种制剂药-时曲线（即生时曲线（即生物利用度），并对其物利用度），并对其AUC、Cmax和和Tmax进行统计学分析，判断两种制进行统计学分析，判断两种制剂被机体利用是否生物等效。剂被机体利用是否生物等效。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第21页生物利用度计算方法生物利用度计算方法1、绝对生物利用度（绝对生物利用度（Bioavailability）:AUC0-（血管外）绝对生物利用度=100%AUC0-（I.V.）2、相对生物利用度（、相对生物利用度（Bioequivalence）:AUC0-（样）相对生物利用度=100%AUC0-（标）治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第22页6表现分布容积（表现分布容积（Apparent volumn of distribution,Vd）表表现现分分布布容容积积是是t 时时体体内内药药品品总总量量与与血血药药浓浓度度比比值值Vd=，意意为为体体内内药药品品按按血血浆浆中中一一样样浓浓度度分分布布时时所所需需体体液液总总容容积，并不代表详细生理空间。积，并不代表详细生理空间。Vd用用于于推推测测药药品品在在体体液液中中分分布布广广泛泛程程度度和和组组织织对对药药品品摄取量。摄取量。DtCt治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第23页7半衰期（半衰期（Half-life,t1/2）药药品品消消除除半半衰衰期期（t1/2ke或或t1/2）是是指指药药品品在在体体内内消消除除二二分分之之一一所所需需时时间间，或或者者血血药药浓浓度度降降低低二分之一所需时间。二分之一所需时间。半衰期是判断药品在体内残留半衰期是判断药品在体内残留量主要药动学参数。当体内药量主要药动学参数。当体内药品经过品经过3.32个、个、6.64个、个、9.96个个生物半衰期时，药品在体内消生物半衰期时，药品在体内消除分别为总量除分别为总量90%、99%和和99.9%。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第24页8稳态血药浓度（稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration,Css）当当药药品品吸吸收收速速率率与与消消除除速速率率到到达达平平衡衡时时，血血药药浓浓度度可可维维持持在在一一定定水水平平内内上上下下波波动动，该该波波动动范范围围定定义义为为稳稳态血药浓度。态血药浓度。有有一一个个稳稳态态峰峰值值血血药药浓浓度度（Css,max）和谷值血药浓度（）和谷值血药浓度（Css,min）。）。稳稳态态血血药药浓浓度度惯惯用用于于判判断断治治疗疗药药品品监监测测时时采采血血样样时时间间以以及及毒毒副副反反应应和和疗效。疗效。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第25页静脉和口服多剂量给药静脉和口服多剂量给药到达稳态血药浓度药到达稳态血药浓度药-时曲线时曲线CCt/ht/h治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第26页（二）决定血药浓度药动学参数（二）决定血药浓度药动学参数1.吸吸收收速速率率常常数数 Ka 改改变变,能能够够引引发发血血药药浓浓度度改改变变:Ka 增增大大,血血药药浓浓度度峰峰值值也也增增大大,而峰时却缩短而峰时却缩短;反之依然反之依然.2.吸吸收收分分数数 F 改改变变也也影影响响血血药药浓浓度度:血血药药浓浓度度伴伴随随 F 增增加加而而升升高高.F 值值与与药药品品剂剂型型及及其其质质量量相相关关,口口服服时时与与饮饮食食、服服药时间相关药时间相关.治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第27页3.血血药药浓浓度度将将随随消消除除速速率率常常数数 K 增增大大而而下下降降，K 减减小小而而生生高高。多多剂剂量量服服药药达达稳稳态态浓浓度度时时,K 值减小值减小,稳态浓度波动范围就越小。稳态浓度波动范围就越小。4.表表观观分分布布容容积积 V 对对血血药药浓浓度度影影响响是是反反比比关关系系:V 增增大大,血血药药浓浓度度下下降降;V 减减小小,血血药药浓浓度度生生高。高。5.消消除除半半衰衰期期 t1/2 是是影影响响血血药药浓浓度度主主要要参参数数,它它与消除速率常数相关与消除速率常数相关:t1/2=0.693/K.血药浓度由上述各主要药动学参数血药浓度由上述各主要药动学参数决定决定,凡影响药动学参数时凡影响药动学参数时,必将影必将影响血药浓度响血药浓度决定血药浓度药动学参数决定血药浓度药动学参数治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第28页三三 影响体液药品浓度原因影响体液药品浓度原因及与治疗药品监测关系及与治疗药品监测关系（一）（一）.血药浓度与药理作用强度：血药浓度与药理作用强度：R+D =RD -E1RD量越多，药品作用越强。量越多，药品作用越强。2影响影响RD形成原因：形成原因：药品在受体周围浓度；药品在受体周围浓度；单位容积内受体数量；单位容积内受体数量；受体与药品间亲和性。受体与药品间亲和性。3受体周围药品浓度取决于血药浓度：受体周围药品浓度取决于血药浓度：血药浓度血药浓度 药理作用强度相关；药理作用强度相关；血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线 药品在体内作用规律。药品在体内作用规律。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第29页（二）药品体内过程及影响血药浓度（二）药品体内过程及影响血药浓度原因原因 内内 因因 外外 因因 生理生理 病理病理 遗传遗传 环境环境 药品药品 化学物质化学物质 时辰时辰 D药品剂型药品剂型吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢 血药浓度血药浓度受体受体药理作用药理作用 R（总数、亲和力）总数、亲和力）排泄排泄 A B C DA B C D治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第30页 A 生物利用度（生物利用度（Bioavailability）:主要硕士物体对药品利用程度。主要硕士物体对药品利用程度。B 药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics):主主要要研研究究药药品品体体内内过过程程对对药药理理作作用用强强度度影影响。响。C 治治疗疗药药品品监监测测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM):主主要要研研究究血血药药浓浓度度与与临临床床疗疗效效、安安全全性性关关系。系。D 药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics):主要研究受体对药理作用强度影响。主要研究受体对药理作用强度影响。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第31页1.生物利用度生物利用度1）剂剂型型，理理化化性性质质，辅辅料料，制制剂剂工工艺艺都都将将影影响响生生物物利利用用度度，进进而而影影响响 F 及及 K，影影响响血血药浓度改变。药浓度改变。2）化化学学上上等等价价并并不不等等于于生生物物学学上等价上等价。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第32页2.2.生理原因生理原因:包含年纪,性别,妊娠等.1）年年纪纪：生生理理机机能能发发育育，成成熟熟，衰衰老老对对药药品品处处置置影响。影响。2）性别：性别：男性对药品去除比女性要快。男性对药品去除比女性要快。3）妊妊娠娠：孕孕期期生生理理上上改改变变，将将影影响响药药代代动动力力学学各各个个步步骤骤。如如，妊妊娠娠期期间间体体内内雌雌激激素素和和黄黄体体酮酮大大量量增增加加，黄黄体体酮酮能能诱诱导导肝肝脏脏微微粒粒体体混混合合功功效效氧氧化化酶酶系系统统，使使药药酶酶增增加加；又又如如，孕孕期期肾肾脏脏血血流流量量增增加加，肾肾小小球球滤滤过过率率增增加加50%，主主要要经经肾肾脏脏消除药品被较快地去除。消除药品被较快地去除。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第33页3.病理原因病理原因 胃肠道疾病影响药品吸收；胃肠道疾病影响药品吸收；肝脏疾患影响药品代谢；肝脏疾患影响药品代谢；肾脏疾患影响药品排泄；肾脏疾患影响药品排泄；另另外外，心心功功效效不不全全，甲甲状状腺腺疾疾病病都可能影响肌体对药品处置。都可能影响肌体对药品处置。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第34页4.遗传原因遗传原因1）不不一一样样种种族族或或同同种种族族不不一一样样个个体体之之间间体体内内药药品品代代谢谢酶酶活活性性存存在在先先天天差差异异，影影响响代代谢谢药药品品能能力力，从从而而影影响响血血药药浓浓度度和和临临床床疗疗效效，代代谢谢快快者者称称为为快快代代谢谢型型(extensive metabolizer,EM)，代代谢谢慢慢者者称称为为慢慢代代谢谢型型(poor metabolizer,PM)，即呈当代谢多态性即呈当代谢多态性.2）当当前前已已发发觉觉体体内内代代谢谢具具多多态态性性主主要要为为乙乙酰酰化化代代谢谢和和氧氧化化代代谢谢这这两两类类药药品。品。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第35页5.环境原因环境原因 如昼夜改变影响；如昼夜改变影响；季节改变影响；季节改变影响；职职业业接接触触 (如如重重金金属属,杀杀虫虫剂剂,有有机机溶溶剂剂,其其它它影影响响肝肝肾功效物质肾功效物质)等影响。等影响。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第36页6.药品间相互作用药品间相互作用1.和和血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高药药品品轻轻易易在在血血浆浆蛋蛋白白结结合合位位点上取代其它药品，如阿斯匹林、点上取代其它药品，如阿斯匹林、保泰松等。保泰松等。2.能能诱诱导导药药酶酶(酶酶促促,enzyme induction)药药品品会会加加紧紧其其它它药药品品生生物物转转化化速速率率，如如苯苯妥妥英英、苯苯巴巴比妥、利福平等。比妥、利福平等。3.能能抑抑制制药药酶酶（酶酶抑抑，enzyme inhibition）药药品品会会使使其其它它药药品品代代谢谢速速率率减减慢慢，血血药药浓浓度度升升高高，如如灭滴灵、甲腈咪胍、氯霉素、保泰松等。灭滴灵、甲腈咪胍、氯霉素、保泰松等。4.一一些些药药品品能能经经过过影影响响肾肾脏脏功功效效而而改改变变其其它它药药品品去去除率，如利尿剂等。除率，如利尿剂等。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第37页CBng/mlCBmg/mlt/ht/h治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第38页其它原因其它原因吸烟；吸烟；饮酒；饮酒；饮食；饮食；饥饿；饥饿；应应 急急 状状 态态等。等。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第39页四四 血药浓度测定种类血药浓度测定种类 游离型和结合型药品总浓度游离型和结合型药品总浓度测定测定 游离型药品浓度测定游离型药品浓度测定 药品活性代谢物测定药品活性代谢物测定 对映体药品测定对映体药品测定 内源性活性化合物测定内源性活性化合物测定 治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第40页五 血药浓度临床应用（一）依据血药浓度选择适当药品 若有各种药品可供临床治疗选择时，就能够依据血药浓度监测结果与临床疗效相关性，选择安全性和有效性最正确药品用于临床治疗。（抗癫痫药品）治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第41页（二）依据血药浓度选择适当 给药路径静脉给药路径和血管外给药静脉给药路径和血管外给药路径药动学差异；路径药动学差异；血管外给药路径药品首过效血管外给药路径药品首过效应；应；治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第42页Ct/min治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第43页（三）依据血药浓度指导选择 药品剂量以群体药代动力学参数设计临床给药以群体药代动力学参数设计临床给药方案，给药后监测血药浓度，可用于方案，给药后监测血药浓度，可用于计算个体药代动力学参数，再用一定计算个体药代动力学参数，再用一定公式计算调整给药剂量，这个过程是公式计算调整给药剂量，这个过程是治疗药品监测在个体化给药方案设计治疗药品监测在个体化给药方案设计中应用一个主要方面。中应用一个主要方面。血药浓度是当前间接反应大多数药品血药浓度是当前间接反应大多数药品药理作用理想指标，经过血药浓度指药理作用理想指标，经过血药浓度指导选择药品剂量，往往易于到达期望导选择药品剂量，往往易于到达期望临床治疗目标。临床治疗目标。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第44页（四）依据血药浓度半衰期确定 给药次数 1超快速消除类药品（超快速消除类药品（t 1/21h）每日可屡次应用；每日可屡次应用；2快速消除类药品（快速消除类药品（t1/2=1-4h）每日屡次应用；每日屡次应用；3中速消除类药品（中速消除类药品（t1/2=4-8h）拟采取（拟采取（3-4）次）次d-1给药方案；给药方案；4慢速消除类药品（慢速消除类药品（t1/2=8-12h）拟采取（拟采取（2-3）次）次d-1给药方案；给药方案；5超慢速消除类药品（超慢速消除类药品（t1/224h）这类药品可采取这类药品可采取1次次d-1或数日或数日1次服药方案；次服药方案；6非线性动力学类药品非线性动力学类药品 最好在血药浓度监测下调整最好在血药浓度监测下调整给药方案；给药方案；7消除半衰期和抗菌药品后效应（消除半衰期和抗菌药品后效应（PAE）与临床给药）与临床给药间隔间隔；8经过消除半衰期预计体内药品浓度改变经过消除半衰期预计体内药品浓度改变；治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第45页六六 治疗药品监测与临床给药方治疗药品监测与临床给药方案个体化案个体化（一）给药方案个体化（一）给药方案个体化1 定义定义 依依据据不不一一样样患患者者生生理理、病病理理情情况况，调调整适合剂量，使用药更安全有效整适合剂量，使用药更安全有效.1）经经过过监监测测病病人人疗疗效效和和毒毒副副反反应应来来调调整整剂剂量量或或给给药药间间隔隔;如如,凝凝血血酶酶原原时时间间调调整华法令剂量整华法令剂量.2）经经过过治治疗疗药药品品监监测测来来调调整整剂剂量量或或给给药药间间隔隔.治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第46页2 给药方案个体化步骤给药方案个体化步骤检验病人 明确诊疗确立治疗目标选择药品及给药方案观察临床表现血药浓度监测评价是否已获预期治疗目标数据处理，求出个体药动学参数修改治疗目标改变给药方案或者换药治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第47页3 怎样经过血药浓度监测实现给药怎样经过血药浓度监测实现给药方案个体化方案个体化（1）正确数据取得正确数据取得:1)测测定定方方法法特特异异性性，灵灵敏敏度度和和准准确确度度要要到到达达要要求求水平水平;2)及及时时测测定定,及及时时出出汇汇报报,使使相相关关血血药药浓浓度度信信息息含有最大利用价值含有最大利用价值;3)掌握正确采样时间和采样方法掌握正确采样时间和采样方法:多剂服药达稳态多剂服药达稳态(超出超出 5 个半衰期以上个半衰期以上)后采后采血血;口服给药在消除相取样口服给药在消除相取样,血浆药品浓度能够反应血浆药品浓度能够反应 作用部位药品浓度作用部位药品浓度;评价疗效测谷值血药浓度评价疗效测谷值血药浓度,评价毒性测峰值血药评价毒性测峰值血药浓度浓度;治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第48页4）关于采样时间几个问题关于采样时间几个问题 为何要到达稳态血药浓度后取样？为何要到达稳态血药浓度后取样？当药品吸收速率与消除速率到达平衡时（既到达稳态血药浓度），观察血药浓度是否落在治疗窗范围内才有临床指导意义（过早增加或降低剂量都会造成不良影响）。为何到达稳态血药浓度后还需间隔一定时间取样？为何到达稳态血药浓度后还需间隔一定时间取样？峰值：峰值：观察波动范围是否超出TC；谷值：谷值：观察波动范围是否低于MEC（更能反应治疗效果）。为何要给予负荷剂量后测定峰值？为何要给予负荷剂量后测定峰值？负荷剂量给予可使浓度尽快落入治疗窗（适合于急症）；测定峰值是预防浓度过高。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第49页 静脉和口服多剂量给药静脉和口服多剂量给药到达稳态血药浓度药到达稳态血药浓度药-时曲线时曲线 CCt/ht/h治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第50页（2）对测定数据作出正确解释和判断）对测定数据作出正确解释和判断1）给药路径）给药路径;2）剂型）剂型:普通剂型普通剂型,速溶剂型速溶剂型,缓释剂型缓释剂型;3）病人医从性）病人医从性;4）采血样时间）采血样时间;5）患者生理和病理原因对药品处置影响）患者生理和病理原因对药品处置影响;6）食物或合并用药影响）食物或合并用药影响:影响吸收影响吸收;药品从血浆蛋白结合部位被置换出来药品从血浆蛋白结合部位被置换出来;影响药品消除影响药品消除;7）药品测定结果可靠性）药品测定结果可靠性;治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第51页（3）给药方案调整给药方案调整经验式调整（稳态一点法经验式调整（稳态一点法）:目标血药浓度目标血药浓度 现剂量现剂量 调整剂量调整剂量=实测稳态血药浓度实测稳态血药浓度使用本公式条件：使用本公式条件：（1）血药浓度与剂量之间成线性依赖关系。）血药浓度与剂量之间成线性依赖关系。（2）采血必须在到达稳态血药浓度后进行，通常在）采血必须在到达稳态血药浓度后进行，通常在 下次给药前测定稳态谷浓度。下次给药前测定稳态谷浓度。（3）此方法较适合对于体内转运呈一级动力学过程）此方法较适合对于体内转运呈一级动力学过程药品。药品。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第52页七七 治疗药品监测应用治疗药品监测应用治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第53页用于治疗药品监测仪器用于治疗药品监测仪器TDxAxSYAMImxVIVAHPLC（HPLC/MS)治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第54页Ciclosporin Methodology治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第55页监测药品种类监测药品种类免疫抑制剂（免疫抑制剂（CsA,FK506,MPA?）治疗性药品（抗癫痫药品，抗哮喘药品，治疗性药品（抗癫痫药品，抗哮喘药品，心血管药品，氨基糖苷类抗菌药品等）心血管药品，氨基糖苷类抗菌药品等）毒品及成瘾性药品（阿片类等）毒品及成瘾性药品（阿片类等）代谢类物质（叶酸，代谢类物质（叶酸，Vit B12等）等）治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第56页当前参考是国外治疗窗浓度当前参考是国外治疗窗浓度 术后一月内术后一月内 15-20ng/ml术后术后2一一3月内月内 10-15ng/ml术后术后4月以后月以后 5-10ng/ml维持维持治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第57页临床药理研究室监测结果临床药理研究室监测结果 年年7月月12月：月：281例次例次0.8），但但三三种种仪仪器器测测定定结结果果统统计计分分析含有显著性差异（析含有显著性差异（p0.001）。）。HPLC仪仪测测定定结结果果无无代代谢谢物物或或相相同同物物干干扰扰，含含有有高高度度特异性。特异性。同同一一全全血血样样品品采采取取HPLC测测定定结结果果较较VIVA和和AXsym均均低低，VIVA测测定定结结果果亦亦较较AXsym低低，此此结结果果与与文文件件报报道相符。道相符。鉴于三种方法对鉴于三种方法对CsA全血浓度测定结果差异性，试验全血浓度测定结果差异性，试验室在采取不一样仪器测定室在采取不一样仪器测定CsA全血浓度时，应采取同全血浓度时，应采取同种仪器参考值指导临床合理用药。种仪器参考值指导临床合理用药。治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第74页 药品浓度监测项目药品浓度监测项目 环孢霉素全血浓度环孢霉素全血浓度(HPLC)肾上腺素血浆浓度肾上腺素血浆浓度(HPLC)CsA全血浓度（全血浓度（FPIA法）法）去甲肾上腺素血浆浓度去甲肾上腺素血浆浓度(HPLC)普乐可复血清浓度（普乐可复血清浓度（FPIA法）法）5-羟色胺血浆浓度羟色胺血浆浓度(HPLC)多巴胺血浆浓度多巴胺血浆浓度(HPLC)叶酸血清浓度叶酸血清浓度 (AxSYM)维生素维生素B12血清浓度血清浓度(AxSYM)胰岛素血清浓度胰岛素血清浓度(HPLC)卡马西平血清浓度（卡马西平血清浓度（FPIA法）法）氨基酸血浆浓度氨基酸血浆浓度(HPLC)苯巴比妥血清浓度（苯巴比妥血清浓度（FPIA法）法）酒精血清浓度酒精血清浓度(AxSYM)苯妥英血清浓度（苯妥英血清浓度（FPIA法）法）可卡因血清浓度（可卡因血清浓度（FPIA法）法）丙戊酸血清浓度（丙戊酸血清浓度（FPIA法）法）鸦片类药品血清浓度（鸦片类药品血清浓度（FPIA法）法）地高辛血清浓度（地高辛血清浓度（FPIA法）法）大麻类药品血清浓度（大麻类药品血清浓度（FPIA法）法）普鲁卡因酰胺血清浓度（普鲁卡因酰胺血清浓度（FPIA法）法）巴比妥类药品血清浓度（巴比妥类药品血清浓度（FPIA法）法）奎尼丁血清浓度（奎尼丁血清浓度（FPIA法）法）苯二氮卓类药品血清浓度苯二氮卓类药品血清浓度（FPIA法）法）茶碱血清浓度（茶碱血清浓度（FPIA法）法）三环抗抑郁药品血清浓度（三环抗抑郁药品血清浓度（FPIA法）法）庆大霉素血清浓度（庆大霉素血清浓度（FPIA法）法）水杨酸盐类药品血清浓度（水杨酸盐类药品血清浓度（FPIA法）法）妥布霉素血清浓度（妥布霉素血清浓度（FPIA法）法）扑热息痛血清浓度（扑热息痛血清浓度（FPIA法）法）丁胺卡那霉素血清浓度（丁胺卡那霉素血清浓度（FPIA法）法）安菲他明血清浓度（安菲他明血清浓度（FPIA法）法）万古霉素血清浓度（万古霉素血清浓度（FPIA法）法）美沙酮血清浓度（美沙酮血清浓度（FPIA法）法）甲氨碟呤血清浓度（甲氨碟呤血清浓度（FPIA法）法）糖皮质激素血清浓度（氢可）糖皮质激素血清浓度（氢可）(HPLC)5-氟尿嘧啶血清浓度氟尿嘧啶血清浓度(HPLC)四川大学华西医院试验医学科四川大学华西医院试验医学科临床药理试验室临床药理试验室治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第75页汉字医学期刊目录汉字医学期刊目录1999-收载收载 FPIA应用文件分析（应用文件分析（153篇）篇）杂志类别杂志类别 类别类别 文件篇数文件篇数 百分率百分率关键期刊（中国药理学报等）关键期刊（中国药理学报等）92 60.1%中华系列中华系列（中华医院感染学杂志等）（中华医院感染学杂志等）9 5.9%中国系列（中国医院药学杂志等）中国系列（中国医院药学杂志等）83 53.2%学报系列（中国药科大学学报等）学报系列（中国药科大学学报等）19 12.4%军队期刊（解放军药学学报等）军队期刊（解放军药学学报等）10 6.5%地方期刊（上海医药等）地方期刊（上海医药等）27 17.6%检验学领域（中华检验医学杂志等）检验学领域（中华检验医学杂志等）3 2.0%治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第76页汉字医学期刊目录汉字医学期刊目录1999-收载收载 FPIA应应用文件分析（用文件分析（153篇）篇）被分析药品被分析药品A 免疫抑制剂免疫抑制剂 44篇篇B 抗癫痫药品抗癫痫药品 34篇篇C 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素 25篇篇D 心血管药品心血管药品 23篇篇E 抗哮喘药品抗哮喘药品 13篇篇F 抗肿瘤药品抗肿瘤药品 4篇篇G 毒品毒品/滥用药品滥用药品 2篇篇H 同型半胱胺酸同型半胱胺酸 10篇篇治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第77页汉字医学期刊目录汉字医学期刊目录1999-收载收载 FPIA应应用文件分析（用文件分析（153篇）篇）研究文件类型研究文件类型A 治疗学及机理研究治疗学及机理研究 128篇篇B 动物研究动物研究 3篇篇C 软件开发软件开发 4篇篇D 药品相互作用药品相互作用 14篇篇E 全国质评全国质评 2篇篇F 分析技术分析技术 2篇篇治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第78页国内外公认需要进行血药浓度国内外公认需要进行血药浓度监测药品只有几十种；监测药品只有几十种；很多药品有效血药浓度范围尚很多药品有效血药浓度范围尚需研究确定需研究确定.TDM适用范围还有一定不足适用范围还有一定不足治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用专家讲座第79页TD