液体制剂hmrh精简专家讲座.pptx

CPU药剂学内容药剂学内容一、基础理论篇一、基础理论篇二、经典剂型篇二、经典剂型篇三、新剂型与新技术篇三、新剂型与新技术篇绪绪 论论药药品制品制剂设计剂设计与研与研究究药药品制品制剂稳剂稳定性定性表面活性表面活性剂剂与与药药用高分子用高分子液体制液体制剂剂（液体制（液体制剂剂、灭灭菌制菌制剂剂和无和无 菌制菌制剂剂）固体制固体制剂剂（散（散剂剂、颗颗粒粒剂剂、胶胶囊囊剂剂、片片剂剂、栓、栓剂剂、膜、膜剂剂等）等）半固体制半固体制剂剂（软软膏、乳膏、凝膏、乳膏、凝胶胶剂剂）气气体制体制剂剂（气气雾雾、粉、粉雾雾、喷雾剂喷雾剂）制制剂剂新技新技术术缓缓控控释释制制剂剂靶靶向制向制剂剂透皮吸收制透皮吸收制剂剂1液体制剂hmrh精简专家讲座第1页CPU第五章第五章第五章第五章 液体制剂液体制剂液体制剂液体制剂中国药科大学药剂教研室中国药科大学药剂教研室 霍美蓉霍美蓉 博士博士/讲师讲师E-mail:Tel:[phone]液体制剂hmrh精简专家讲座第2页CPU3液体制剂hmrh精简专家讲座第3页CPU学习要求学习要求掌握液体制剂定义、分类及应用特点；掌握液体制剂定义、分类及应用特点；掌握增加药品溶解度方法；掌握增加药品溶解度方法；熟悉混悬剂与乳剂处方、制法与稳定性；熟悉混悬剂与乳剂处方、制法与稳定性；了解高分子溶液与溶胶型液体制剂性质、结构和稳定性；了解高分子溶液与溶胶型液体制剂性质、结构和稳定性；了解非均相分散体系稳定理论。了解非均相分散体系稳定理论。4液体制剂hmrh精简专家讲座第4页CPU本章内容本章内容第一节第一节 概概 述述第二节第二节 惯用溶剂和附加剂惯用溶剂和附加剂第三节第三节 低分子溶液剂低分子溶液剂第四节第四节 高分子溶液剂高分子溶液剂第五节第五节 溶胶剂溶胶剂第六节第六节 混悬剂混悬剂第七节第七节 乳剂乳剂5液体制剂hmrh精简专家讲座第5页CPU第一节第一节 概概 述述一、定义一、定义1.液体制剂液体制剂指药品分散在适宜分散介质中制成液态制剂，可供内服和指药品分散在适宜分散介质中制成液态制剂，可供内服和外用。外用。6液体制剂hmrh精简专家讲座第6页CPU二、分类二、分类（一）按分散系统分类：（一）按分散系统分类：1.均匀分散液体制剂均匀分散液体制剂2.非均匀分散液体制剂非均匀分散液体制剂热力学、动力学稳定体系热力学、动力学稳定体系热力学或动力学不稳定体系热力学或动力学不稳定体系低分子溶液剂低分子溶液剂高分子溶液剂高分子溶液剂药品以分子或离子药品以分子或离子状态分散在介质中状态分散在介质中溶胶剂溶胶剂混悬剂混悬剂乳剂乳剂药品以分子聚集态药品以分子聚集态（微粒或液滴）（微粒或液滴）形式分散在形式分散在液体分散介质中液体分散介质中500nm100nm7液体制剂hmrh精简专家讲座第7页CPU（二）按给药路径和应用方法分类（二）按给药路径和应用方法分类1.内服液体药剂内服液体药剂2.外用液体药剂外用液体药剂皮肤用皮肤用五官科用五官科用直肠、阴道、尿道直肠、阴道、尿道如：合剂、混悬剂、芳香水剂、如：合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂如：洗剂、搽剂如：洗剂、搽剂如：洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、如：洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂如：灌肠剂、灌洗剂如：灌肠剂、灌洗剂8液体制剂hmrh精简专家讲座第8页CPU三、特点三、特点1.优点优点 药品分散度大，吸收快，能快速发挥药效。药品分散度大，吸收快，能快速发挥药效。引湿性药品或对胃有刺激性药品制成溶液较为适宜，引湿性药品或对胃有刺激性药品制成溶液较为适宜，给药路径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。给药路径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。便于分取剂量，服用方便，尤其老人小孩。便于分取剂量，服用方便，尤其老人小孩。一些药品制成液体有利于提升药品生物利用度。一些药品制成液体有利于提升药品生物利用度。9液体制剂hmrh精简专家讲座第9页CPU2.缺点缺点药品分散度大，易受分散介质影响引发药品降解；药品分散度大，易受分散介质影响引发药品降解；体积大，携带、运输、贮存不方便；体积大，携带、运输、贮存不方便；水性液体制剂易霉变，需加防腐剂；水性液体制剂易霉变，需加防腐剂；非水溶剂常有药理作用；非水溶剂常有药理作用；非均匀性液体制剂，分散粒子物理学不稳定非均匀性液体制剂，分散粒子物理学不稳定包装材料要求高、易产生配伍改变等。包装材料要求高、易产生配伍改变等。10液体制剂hmrh精简专家讲座第10页CPU四、质量要求四、质量要求 均匀相液体制剂应是澄明溶液；均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂药品粒子应分散均匀，非均匀相液体制剂药品粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；液体制剂浓度应准确；口服液体制剂应外观良好，口感适宜；口服液体制剂应外观良好，口感适宜；外用液体制剂应无刺激性；外用液体制剂应无刺激性；一定防腐能力，保留和使用过程不应发生霉变；一定防腐能力，保留和使用过程不应发生霉变；包装容器应适宜，方便患者携带和使用。包装容器应适宜，方便患者携带和使用。11液体制剂hmrh精简专家讲座第11页CPU一、溶剂一、溶剂1.极性溶剂极性溶剂1 1）水）水（water）与乙醇、甘油、丙二醇等任意百分比混溶与乙醇、甘油、丙二醇等任意百分比混溶蒸馏水、纯水、注射用水、灭菌注射用水蒸馏水、纯水、注射用水、灭菌注射用水易霉变、药品易不稳定易霉变、药品易不稳定2）乙醇（）乙醇（alcohol）溶解力强、防腐（溶解力强、防腐（20%)、杀菌剂（、杀菌剂（75%）第二节第二节 惯用溶剂和附加剂惯用溶剂和附加剂12液体制剂hmrh精简专家讲座第12页CPU3）甘油（）甘油（Glycerin）粘稠、味甜、毒性小。粘稠、味甜、毒性小。能与水、乙醇、丙二醇任意混合，挥发油、脂肪油不溶能与水、乙醇、丙二醇任意混合，挥发油、脂肪油不溶外用：多用保湿剂、外用：多用保湿剂、30%防腐、防腐、90%对皮肤有脱水作用对皮肤有脱水作用和刺激性。和刺激性。内服：含量在内服：含量在12%g/ml以上时，有甜味，能防鞣质析出。以上时，有甜味，能防鞣质析出。13液体制剂hmrh精简专家讲座第13页CPU4）丙二醇（）丙二醇（Propyleneglycol）性质和甘油相近性质和甘油相近口服口服1015%注射液注射液1060%外用制剂外用制剂58%5）聚乙二醇（）聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，PEG200600液体液体6）二甲基亚砜（）二甲基亚砜（dimethylsulfoxide,DMSO）能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，万能溶剂能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，万能溶剂14液体制剂hmrh精简专家讲座第14页CPU2.非极性溶剂非极性溶剂1）脂肪油（）脂肪油（Fattyoils）2）液体石蜡（）液体石蜡（Liquidparaffin）3）肉豆蔻异丙酯（）肉豆蔻异丙酯（isopropylmyristate）品种：花生油、豆油、麻油、棉子油。品种：花生油、豆油、麻油、棉子油。能溶解激素、生物碱，挥发油，及许多芳香族化合物。能溶解激素、生物碱，挥发油，及许多芳香族化合物。外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。轻质液体石蜡轻质液体石蜡外用液体制剂，亦可用于口服制剂。外用液体制剂，亦可用于口服制剂。重质液体石蜡重质液体石蜡后者多用于膏剂、糊剂。后者多用于膏剂、糊剂。15液体制剂hmrh精简专家讲座第15页CPU二、附加剂二、附加剂增溶剂增溶剂助溶剂助溶剂潜溶剂潜溶剂对羟基苯甲酸酯类、苯甲对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸、苯扎酸及其盐、山梨酸、苯扎溴铵、醋酸洗必泰等。溴铵、醋酸洗必泰等。防腐剂防腐剂抗氧剂抗氧剂pH调整剂调整剂矫味剂矫味剂着色剂着色剂金属离子螯合剂金属离子螯合剂16液体制剂hmrh精简专家讲座第16页CPU1增溶剂（增溶剂（solubilizer）1）增溶增溶（solubilization）表表面面活活性性剂剂在在水水溶溶液液中中到到达达临临界界胶胶束束浓浓度度后后，一一些些水水不不溶溶性性或或微微溶溶性性物物质质在在胶胶束束溶溶液液中中溶溶解解度度可可显显著著增增加加并并形形成成透透明明胶胶体体溶溶液，这种现象称为增溶。液，这种现象称为增溶。增溶剂增溶剂（solubilizingagent）即加入表面活性剂即加入表面活性剂。17液体制剂hmrh精简专家讲座第17页CPU2）影响增溶原因影响增溶原因 增溶剂性质：增溶剂性质：种类不一样，其增溶量不一样。种类不一样，其增溶量不一样。同系列增溶剂，其碳链同系列增溶剂，其碳链增溶量增溶量 。表活剂表活剂HLB值值（1518）增溶效果增溶效果。药品性质：药品性质：在同系列药品中，其分子量越大，增溶量越小。在同系列药品中，其分子量越大，增溶量越小。18液体制剂hmrh精简专家讲座第18页CPU加入次序：加入次序：药品药品+增溶剂增溶剂混合混合再加水稀释。再加水稀释。如：如：Tween80增溶维生素增溶维生素A棕榈酸酯，若先将棕榈酸酯，若先将Tween80溶解，溶解，再加维生素再加维生素A棕榈酸酯则几乎不溶。棕榈酸酯则几乎不溶。增溶剂量：增溶剂量：增溶体系：水增溶体系：水-表活剂表活剂-增溶质三元体系增溶质三元体系增溶相图：增溶剂最小用量、增溶最大浓度、可稀释程度增溶相图：增溶剂最小用量、增溶最大浓度、可稀释程度若配比不妥则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。若配比不妥则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。19液体制剂hmrh精简专家讲座第19页CPU增溶剂不良反应增溶剂不良反应表活剂本身性质：阳离子表活剂本身性质：阳离子阴离子阴离子非离子非离子给药路径来选择：静脉给药路径来选择：静脉口服口服外用外用20液体制剂hmrh精简专家讲座第20页CPU2助溶剂（助溶剂（hydrotropyagent）1）助溶助溶 在在药药品品溶溶解解（配配制制）时时，加加入入第第三三种种物物质质,使使其其形形成成络络合合物复盐以增加其在溶媒中溶解度过程。物复盐以增加其在溶媒中溶解度过程。助溶剂助溶剂 在上述过程中加入第三种物质。在上述过程中加入第三种物质。I2+KIKI3（络合物），（络合物），0.03%5%21液体制剂hmrh精简专家讲座第21页CPU3 潜溶剂潜溶剂 （cosolvent）潜溶潜溶（cosolvency）在混合溶剂中，各溶剂在某一百分比时，药品溶解度比在各在混合溶剂中，各溶剂在某一百分比时，药品溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现最大值，这种现象称为潜溶。单纯溶剂中溶解度出现最大值，这种现象称为潜溶。这种溶剂称为这种溶剂称为潜溶剂潜溶剂。如：氯霉素如：氯霉素+水水=0.25%；氯霉素氯霉素+20%水水+25%乙醇乙醇+55%甘油甘油=12.5%。22液体制剂hmrh精简专家讲座第22页CPU第三节第三节 低分子溶液剂低分子溶液剂一、概述一、概述 1.含义含义小小分分子子药药品品以以分分子子或或离离子子状状态态分分散散在在溶溶剂剂中中，供供内内服服或或外外用用均相液体药剂。均相液体药剂。2.特点：特点：吸收速度，显效速度快。吸收速度，显效速度快。均匀、澄明。均匀、澄明。属动力稳定体系。属动力稳定体系。23液体制剂hmrh精简专家讲座第23页CPU三、分类三、分类溶液剂溶液剂糖浆剂糖浆剂芳香水剂芳香水剂醑剂醑剂甘油剂甘油剂涂剂涂剂24液体制剂hmrh精简专家讲座第24页CPU（一）溶液剂（一）溶液剂（Solutions）1.概念与特点：概念与特点：1）概念）概念普通指化学药品内服或外用均相、澄明溶液剂。普通指化学药品内服或外用均相、澄明溶液剂。2）特点：）特点：通常为通常为不挥发性化学药品不挥发性化学药品；溶剂多为水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液；溶剂多为水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液；口服：矫味剂、着色剂口服：矫味剂、着色剂顺应性顺应性稳定剂、防腐剂稳定剂、防腐剂稳定性稳定性外用：水性溶液、含乙醇酊剂外用：水性溶液、含乙醇酊剂25液体制剂hmrh精简专家讲座第25页CPU2.制备制备1）溶解法）溶解法适合用于化学性质稳定固体药品，普通药厂、药房都可配制。适合用于化学性质稳定固体药品，普通药厂、药房都可配制。2）稀释法）稀释法适合用于高浓度溶液或易溶性药品浓贮备液等适合用于高浓度溶液或易溶性药品浓贮备液等如：如：H2O2溶液含溶液含H2O2为为30%(g/m)2.5%(g/ml)。3）化学反应法）化学反应法适合用于原料药品缺乏或质量不符合要求情况。适合用于原料药品缺乏或质量不符合要求情况。26液体制剂hmrh精简专家讲座第26页CPU3.举例举例复方碘溶液（复方碘溶液（compoundiodicsolution）处方处方：I250gKI100g水水aq共制成共制成1000ml制备制备：取碘化钾加蒸馏水：取碘化钾加蒸馏水100ml溶解后，加碘搅拌使溶，再溶解后，加碘搅拌使溶，再加水至全量成加水至全量成1000ml即可得。即可得。主药主药助溶剂助溶剂溶媒溶媒27液体制剂hmrh精简专家讲座第27页CPU（二）糖浆剂（二）糖浆剂（syrups）1.定义定义含药品或芳香物质含药品或芳香物质浓蔗糖浓蔗糖水溶液。水溶液。2.质量要求质量要求含含糖糖量量符符合合要要求求，澄澄清清，在在贮贮存存期期内内不不得得有有酸酸败败、异异臭臭、产产生生气气体或其它变质现象。体或其它变质现象。6580%本身防腐本身防腐等电点等电点负电负电PH酒石酸根酒石酸根SO42-AC-CL-NO3-Br-I-34液体制剂hmrh精简专家讲座第34页CPU三、高分子溶液制备三、高分子溶液制备 溶胀过程：溶胀过程：有限溶胀有限溶胀无限溶胀无限溶胀 有限有限溶胀溶胀无限无限溶胀溶胀普通需搅拌或加热普通需搅拌或加热静置静置35液体制剂hmrh精简专家讲座第35页CPU第五节第五节 溶胶剂溶胶剂一、概述一、概述1.定义定义固体药品固体药品细微粒子（多分子聚集体）分散在液体分散介质中细微粒子（多分子聚集体）分散在液体分散介质中所形成非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液。所形成非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液。2.特点特点细微粒子（细微粒子（1100nm），强烈布朗运动），强烈布朗运动动力学稳定动力学稳定界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢复界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢复热力学不稳定热力学不稳定渗透压低，乳光强，丁渗透压低，乳光强，丁铎铎尔效应，电泳现象尔效应，电泳现象药效学改变药效学改变36液体制剂hmrh精简专家讲座第36页CPU二、溶胶结构和性质二、溶胶结构和性质（一）溶胶双电层结构（一）溶胶双电层结构吸附层吸附层：由吸附带电离子和反离子组成。：由吸附带电离子和反离子组成。扩散层扩散层：由少数扩散到溶液中反离子组成。：由少数扩散到溶液中反离子组成。双双电电层层（electricdoublelayer）：亦亦称称扩扩散散双双电电层层，即即带带相相反反电荷吸附层和扩散层。电荷吸附层和扩散层。-电位电位（zeta-potential）：即双电层之间电位差。）：即双电层之间电位差。-电位电位排斥力排斥力稳定性稳定性v吸附层反离子吸附层反离子溶液中反离子溶液中反离子-电位电位37液体制剂hmrh精简专家讲座第37页CPU（二）溶胶剂稳定性（二）溶胶剂稳定性1.电解质聚沉作用电解质聚沉作用电解质电解质电势电势胶粒静电斥力胶粒静电斥力胶粒易合并而聚集胶粒易合并而聚集反离子聚沉作用：三价反离子聚沉作用：三价二价二价一价一价2.溶胶相互聚沉溶胶相互聚沉溶胶混合溶胶混合电荷中和电荷中和聚沉（等电点聚沉最完全）聚沉（等电点聚沉最完全）3.亲水性高分子溶液保护和絮凝亲水性高分子溶液保护和絮凝保护：亲水性高分子保护：亲水性高分子吸附在粒子表面吸附在粒子表面稳定性稳定性 絮凝：高分子量过少絮凝：高分子量过少架桥架桥粒子聚集粒子聚集疏松絮状沉淀疏松絮状沉淀38液体制剂hmrh精简专家讲座第38页CPU三、溶胶剂制备三、溶胶剂制备1 1.分散法：分散法：大块物质大块物质分散为胶体粒子分散为胶体粒子机械分散法机械分散法 利用胶体磨等设备将大块固体物料粉碎成胶体大小微粒。利用胶体磨等设备将大块固体物料粉碎成胶体大小微粒。超声分散法超声分散法用用0Hz以上超声波所产生能量分散固体。以上超声波所产生能量分散固体。胶溶法胶溶法在细小沉淀中加入电解质，使沉淀粒子吸附电荷逐步分散。在细小沉淀中加入电解质，使沉淀粒子吸附电荷逐步分散。适合用于脆而易碎药品适合用于脆而易碎药品对于柔韧性药品必须使其硬化后才能研磨对于柔韧性药品必须使其硬化后才能研磨39液体制剂hmrh精简专家讲座第39页CPU2.凝聚法凝聚法分子或离子分子或离子凝聚成胶体大小粒子凝聚成胶体大小粒子物理凝集法物理凝集法改变分散介质性质使溶解药品凝集成溶胶。改变分散介质性质使溶解药品凝集成溶胶。如：乳化高压均质法如：乳化高压均质法化学凝集法化学凝集法借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。40液体制剂hmrh精简专家讲座第40页CPU第六节第六节 混悬剂混悬剂（suspension）一、概述一、概述1.定义定义难溶性固体药品以微粒状态分散于分散介质中形成非均匀液难溶性固体药品以微粒状态分散于分散介质中形成非均匀液体制剂体制剂.粒径大粒径大沉降沉降动力学不稳定体系动力学不稳定体系表面自由能大表面自由能大聚集、增加聚集、增加热力学不稳定体系热力学不稳定体系给药路径：口服、外用、注射、滴眼、气雾剂、长期有效制剂给药路径：口服、外用、注射、滴眼、气雾剂、长期有效制剂粒径粒径0.110 m，最大可达，最大可达50 m水、油类水、油类41液体制剂hmrh精简专家讲座第41页CPU2.制成混悬剂条件制成混悬剂条件v难溶性药品需制成液体制剂供临床应用时；难溶性药品需制成液体制剂供临床应用时；v药品剂量超出溶解度而不能以溶液剂形式应用时；药品剂量超出溶解度而不能以溶液剂形式应用时；v两种溶液混合时药品溶解度降低而析出固态药品时；两种溶液混合时药品溶解度降低而析出固态药品时；v为使药品产生缓释作用为使药品产生缓释作用毒剧药或剂量小药品不应制成混悬剂使用毒剧药或剂量小药品不应制成混悬剂使用。3.理想混悬剂理想混悬剂v迟缓下沉、不结块，轻微振摇能重新均匀分散迟缓下沉、不结块，轻微振摇能重新均匀分散v适宜粘度，易倾倒，机体无不适适宜粘度，易倾倒，机体无不适v长久放置，粒径不变长久放置，粒径不变42液体制剂hmrh精简专家讲座第42页CPU二、混悬剂物理稳定性二、混悬剂物理稳定性（一）（一）混悬微粒沉淀混悬微粒沉淀Stockes定律：定律：式中：式中：v为沉降速度为沉降速度d为微粒直径为微粒直径 1和和 2分别为微粒和分散介质密度分别为微粒和分散介质密度g为重力加速度，为重力加速度，为分散介质粘度。为分散介质粘度。增加动力学稳定性增加动力学稳定性方法：方法：vd1-243液体制剂hmrh精简专家讲座第43页CPU（二）结晶长大与晶型转变二）结晶长大与晶型转变1.结晶长大结晶长大 小粒子小粒子不停溶解，大粒子不停长大不停溶解，大粒子不停长大沉降速度加紧沉降速度加紧稳定性稳定性。原因：原因：药品处于微粒状态时，粒径药品处于微粒状态时，粒径 溶解度溶解度2.晶形转变晶形转变 亚稳定型（溶解度大，不停溶解）亚稳定型（溶解度大，不停溶解）稳定型稳定型 粒径大小均一粒径大小均一 选取稳定型结晶制备混悬剂选取稳定型结晶制备混悬剂 高分子、表面活性剂高分子、表面活性剂 办法：办法：44液体制剂hmrh精简专家讲座第44页CPU（三）微粒荷电与水化（三）微粒荷电与水化双电层结构双电层结构 本身离解或吸附分散介质中离子而荷电本身离解或吸附分散介质中离子而荷电 微粒间电荷排斥微粒间电荷排斥水化膜水化膜阻止微粒间相互聚结阻止微粒间相互聚结稳定性稳定性改变表面电荷或破坏水化膜皆可影响改变表面电荷或破坏水化膜皆可影响混悬剂稳定性混悬剂稳定性45液体制剂hmrh精简专家讲座第45页CPU Zeta电势电势25mV斥力斥力引力引力微粒分散微粒分散反絮凝反絮凝状态状态Zeta电势电势2025mV 斥力斥力稍稍引力引力疏松疏松易分散絮状易分散絮状 聚集体聚集体絮凝状态（絮凝状态（更有利于混悬剂保留更有利于混悬剂保留）电解质电解质改变改变Zeta电位电位Zeta电位电位微粒絮凝微粒絮凝絮凝剂絮凝剂Zeta电位电位预防絮凝预防絮凝反絮凝剂反絮凝剂枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。酸盐及氯化物等。（四）絮凝与反絮凝（四）絮凝与反絮凝46液体制剂hmrh精简专家讲座第46页CPU（五）分散相浓度和温度（五）分散相浓度和温度 分散相浓度分散相浓度微粒碰撞几率微粒碰撞几率混悬剂混悬剂稳定性稳定性 温度改变温度改变药品溶解度和分解速度改变药品溶解度和分解速度改变 分散介质粘度改变分散介质粘度改变 晶形长大或转化晶形长大或转化 冷冻冷冻可破坏混悬剂网状结构可破坏混悬剂网状结构混悬剂稳定性混悬剂稳定性47液体制剂hmrh精简专家讲座第47页CPU（六）混悬剂流变性（六）混悬剂流变性1.塑性流体或假塑性流体塑性流体或假塑性流体特点：静置特点：静置粘度大粘度大粒子沉降迟缓粒子沉降迟缓稳定稳定倾倒倾倒粘度粘度液体易流动液体易流动服用方便服用方便办法：塑性物质（如羧乙烯聚合物）办法：塑性物质（如羧乙烯聚合物）假塑性物质（如西黄芪胶）假塑性物质（如西黄芪胶）2.触变性流体触变性流体特点：静置特点：静置网状凝胶网状凝胶稳定稳定振摇振摇溶液溶液液体易流动液体易流动服用方便服用方便作为助悬剂作为助悬剂48液体制剂hmrh精简专家讲座第48页CPU三、混悬剂稳定剂三、混悬剂稳定剂 助悬剂助悬剂 润湿剂润湿剂 絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂 49液体制剂hmrh精简专家讲座第49页CPU(一）助悬剂一）助悬剂 （suspendingagents）1.概念概念 药品微粒沉降速度药品微粒沉降速度 吸附在微粒表面吸附在微粒表面增加表面亲水性增加表面亲水性妨碍微粒合并妨碍微粒合并 使混悬剂含有触变性使混悬剂含有触变性维持微粒均匀分散维持微粒均匀分散 这种被加入混悬液中物质叫这种被加入混悬液中物质叫助悬剂助悬剂。50液体制剂hmrh精简专家讲座第50页CPU2.种类种类1）低分子助悬剂）低分子助悬剂比如：甘油、山梨醇、糖浆比如：甘油、山梨醇、糖浆助悬、矫味助悬、矫味。2）高分子助悬剂：）高分子助悬剂：v天然高分子天然高分子比如：比如：515%阿拉伯胶、阿拉伯胶、0.51%西黄芪胶、西黄芪胶、2%淀粉浆、淀粉浆、0.350.5%琼脂、琼脂、5070%海藻酸钠等。海藻酸钠等。v合成或半合成高分子合成或半合成高分子比如：比如：MC（与鞣酸、浓盐有配伍禁忌）、（与鞣酸、浓盐有配伍禁忌）、CMC-Na、HEC、HPC、PVP、PVA、卡波普、葡聚糖等。卡波普、葡聚糖等。v硅藻土、触变胶硅藻土、触变胶易霉变或分解，需防腐剂易霉变或分解，需防腐剂51液体制剂hmrh精简专家讲座第51页CPU（二）润湿剂（二）润湿剂1.概念概念能增加疏水性药品微粒被水润湿附加剂能增加疏水性药品微粒被水润湿附加剂2.种类种类1）表面张力小但能与水相混溶液体）表面张力小但能与水相混溶液体如：乙醇、甘油如：乙醇、甘油2）表面活性剂（）表面活性剂（HLB值值711）如：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、如：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆等。磷脂、泊洛沙姆等。外用制剂外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠多用肥皂及月桂醇硫酸钠内服制剂内服制剂惯用吐温类惯用吐温类52液体制剂hmrh精简专家讲座第52页CPU（三）絮凝剂与反絮凝剂（三）絮凝剂与反絮凝剂1.概念概念絮凝剂絮凝剂 一定量电解质（絮凝剂）一定量电解质（絮凝剂）电位稍加电位稍加 混悬剂中微粒呈疏松聚混悬剂中微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂。集体，经振摇仍可恢复成混悬剂。反絮凝剂反絮凝剂 一定量电解质（反絮凝剂）一定量电解质（反絮凝剂）电位电位，妨碍微粒发生絮凝，妨碍微粒发生絮凝2.种类种类 枸橼酸盐，酒石酸盐、磷酸盐等。枸橼酸盐，酒石酸盐、磷酸盐等。53液体制剂hmrh精简专家讲座第53页CPU四、制备方法四、制备方法1.分散法分散法 固体药品粉碎成微粒，再混悬于分散介质中方法。固体药品粉碎成微粒，再混悬于分散介质中方法。步骤：固体步骤：固体粉碎粉碎分散。分散。2.凝聚法凝聚法 分子或离子态药品凝聚成不溶性药品微粒分子或离子态药品凝聚成不溶性药品微粒混悬剂混悬剂1 1）物理凝集法）物理凝集法(微粒结晶法微粒结晶法)药品药品+适当溶剂适当溶剂热饱和溶液热饱和溶液另一个冷溶剂另一个冷溶剂析晶沉降物析晶沉降物（8090%W/O型乳剂型乳剂63液体制剂hmrh精简专家讲座第63页CPU（二）决定乳剂类型类型（二）决定乳剂类型类型乳剂类型：乳剂类型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O1.乳化剂类型乳化剂类型乳化剂乳化剂HLB2.相体积相体积 相体积较大一相易成为外相相体积较大一相易成为外相分散相浓度分散相浓度10%50%64液体制剂hmrh精简专家讲座第64页CPU三、乳化剂三、乳化剂 乳化剂作用乳化剂作用 降低界面张力降低界面张力 在分散相液滴周围形成坚固界面膜在分散相液滴周围形成坚固界面膜 形成电屏障形成电屏障65液体制剂hmrh精简专家讲座第65页CPU（一）乳化剂种类（一）乳化剂种类1.天然乳化剂天然乳化剂 亲亲水水性性高高分分子子，在在水水中中粘粘度度大大，对对乳乳化化液液有有较较强强稳稳定定作作用用，O/W型乳化剂型乳化剂。易需变而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。易需变而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。如：阿拉伯胶、西黄蓍胶、白芨胶、卵黄、羊毛脂、如：阿拉伯胶、西黄蓍胶、白芨胶、卵黄、羊毛脂、明胶、琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠等。明胶、琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠等。66液体制剂hmrh精简专家讲座第66页CPU2.表面活性剂类乳化剂表面活性剂类乳化剂O/W型乳剂型乳剂：Tween，硬脂酸钠（钾）、泊洛沙姆等，硬脂酸钠（钾）、泊洛沙姆等W/O型乳剂型乳剂：Span，硬脂酸钙（铝）等，硬脂酸钙（铝）等3.固体微粒乳化剂固体微粒乳化剂O/W型乳剂型乳剂：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等皂土等接触角接触角 90，易被油润湿。，易被油润湿。67液体制剂hmrh精简专家讲座第67页CPU4.辅助乳化剂（辅助乳化剂（auxilialyemulsifyingagents）本身乳化能力很弱或无乳化能力，但使乳剂粘度本身乳化能力很弱或无乳化能力，但使乳剂粘度乳剂稳乳剂稳定性定性 1）增加水相粘度辅助乳化剂：）增加水相粘度辅助乳化剂：MC、CMCNa、HPC、海藻酸钠、琼、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。皂土等。2）增加油相粘度辅助乳化剂：）增加油相粘度辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。酸、硬脂醇。68液体制剂hmrh精简专家讲座第68页CPU（二）乳化剂选择（二）乳化剂选择1.乳化剂乳化剂HLB值及其应用值及其应用HLB36W/O型乳剂型乳剂HLB818O/W型乳剂型乳剂所选择乳化剂所选择乳化剂HLB值值乳化油所需乳化油所需HLB值值稳定乳剂稳定乳剂混合乳化剂使用混合乳化剂使用69液体制剂hmrh精简专家讲座第69页CPU2.不一样用途乳剂对乳化剂要求不一样用途乳剂对乳化剂要求口口服服乳乳剂剂：可可选选取取无无毒毒，无无刺刺激激性性乳乳剂剂，O/W型型多多项项选选择择取取高高分子化合物，如多糖类蛋白质类。分子化合物，如多糖类蛋白质类。外用乳剂外用乳剂：无刺激，如肥皂类。：无刺激，如肥皂类。注射用乳剂注射用乳剂：肌肉注射肌肉注射非离子型表面活性剂，如：非离子型表面活性剂，如：Tween-80静注乳剂静注乳剂磷脂、磷脂、poloxamer。70液体制剂hmrh精简专家讲座第70页CPU四、乳剂稳定性四、乳剂稳定性 转相转相 分层（可再分散）分层（可再分散）合并与破裂合并与破裂 絮凝絮凝 败坏败坏71液体制剂hmrh精简专家讲座第71页CPU1.转相转相O/W型型W/O型型或或W/O型型O/W型型例：硬脂酸钠稳定例：硬脂酸钠稳定O/W乳剂乳剂硬脂钙乳剂硬脂钙乳剂2.分层分层或乳析或乳析 因因为为分分散散相相与与连连续续相相存存在在密密度度差差,使使流流体体系系分分散散相相会会逐逐步步集集中中在在顶顶部部或底部现象或底部现象摇后应很快均匀分散摇后应很快均匀分散 减小乳滴直径；减小乳滴直径；增加连续相粘度；增加连续相粘度；降低分散相与连续相之间密度差；降低分散相与连续相之间密度差；增加相容积分数。增加相容积分数。办法：办法：72液体制剂hmrh精简专家讲座第72页CPU3.合并与破裂合并与破裂乳剂乳化膜破坏造成乳滴变大，称为合并乳剂乳化膜破坏造成乳滴变大，称为合并；合并深入发展使乳剂分为油、水两相当为破裂合并深入发展使乳剂分为油、水两相当为破裂。4.4.絮凝絮凝 乳剂中分散相液滴发生可逆聚集现象称为絮凝。乳剂中分散相液滴发生可逆聚集现象称为絮凝。粒子表面粒子表面 电位电位絮凝絮凝 乳滴和乳化膜仍保持完整，还未出现合并现象，但预示乳剂稳定乳滴和乳化膜仍保持完整，还未出现合并现象，但预示乳剂稳定性下降。性下降。73液体制剂hmrh精简专家讲座第73页CPU5.酸败酸败受光、热、空气、微生物等影响，使乳剂组成发生变性，引发受光、热、空气、微生物等影响，使乳剂组成发生变性，引发乳剂发霉、酸败等变质现象。乳剂发霉、酸败等变质现象。办法：抗氧剂、防腐剂等，适宜包装及贮存方法办法：抗氧剂、防腐剂等，适宜包装及贮存方法如：油相酸败、水相霉败、乳化剂如：油相酸败、水相霉败、乳化剂及一些药品水解、氧化等。及一些药品水解、氧化等。74液体制剂hmrh精简专家讲座第74页CPU五、乳剂制备五、乳剂制备（一）制备方法（一）制备方法1.水中乳化法（水中乳化法（emulsifierinwatermethod），又称湿胶法），又称湿胶法将将乳乳化化剂剂先先溶溶解解或或混混悬悬于于水水中中然然后后逐逐步步加加入入油油相相研研磨磨使使之之分分散散成乳，最终加水至全量，即得。成乳，最终加水至全量，即得。2.油中乳化法（油中乳化法（emulsifierinoilmethod），又称干胶法），又称干胶法将将乳乳化化剂剂先先与与油油相相混混合合研研磨磨均均匀匀再再加加一一定定量量水水，继继续续研研磨磨使使其其分散成乳分散成乳最终加水至全量，即得。最终加水至全量，即得。75液体制剂hmrh精简专家讲座第75页CPU3.新生皂法（新生皂法（nascentsoapmethod）R-COOH+金属离子金属离子加热反应（加热反应（70）新生皂新生皂乳滴细微（质量好）乳滴细微（质量好）一价皂一价皂多价皂多价皂脂肪酸钠、脂肪酸钾、脂肪酸三乙醇铵脂肪酸钠、脂肪酸钾、脂肪酸三乙醇铵脂肪酸钙、脂肪酸锌、脂肪酸铝脂肪酸钙、脂肪酸锌、脂肪酸铝O/WW/O油相：硬脂酸油相：硬脂酸 油酸油酸水相：水相：Na+,K+,Ca 2+,Al 3+,三乙醇胺三乙醇胺76液体制剂hmrh精简专家讲座第76页CPU4.两相交替加入法（两相交替加入法（alternateadditionmethod）向乳化剂中每次少许交替地加入水或油，边加边搅拌向乳化剂中每次少许交替地加入水或油，边加边搅拌 天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。5.转相乳化法转相乳化法乳化剂溶于油相，迟缓搅拌下将预热水相加入到油相乳化剂溶于油相，迟缓搅拌下将预热水相加入到油相W/O乳剂乳剂继续加水继续加水O/W乳剂乳剂发生相转变，乳剂粒径较细发生相转变，乳剂粒径较细77液体制剂hmrh精简专家讲座第77页CPU6.直接匀化法（机械法）直接匀化法（机械法）油相、水相、乳化剂油相、水相、乳化剂直接用匀化器械乳化制备。直接用匀化器械乳化制备。主要使用于以表面活性剂为乳化剂乳剂。主要使用于以表面活性剂为乳化剂乳剂。78液体制剂hmrh精简专家讲座第78页CPU（二）药品加入方法（二）药品加入方法v药品溶于水药品溶于水溶于水相溶于水相乳剂乳剂v药品溶于油相药品溶于油相溶于油相溶于油相乳剂乳剂v药品二者都不溶药品二者都不溶与亲和性大液体研磨与亲和性大液体研磨乳剂乳剂v先制备乳剂先制备乳剂药品与少许乳剂研磨药品与少许乳剂研磨与剩下乳剂混合与剩下乳剂混合79液体制剂hmrh精简专家讲座第79页CPU（三）乳化设备（三）乳化设备1）搅拌乳化装置）搅拌乳化装置乳钵乳钵高速搅拌乳化装置高速搅拌乳化装置 低速搅拌乳化装置低速搅拌乳化装置2）乳匀机）乳匀机3）胶体磨）胶体磨4）超声波乳化装置：）超声波乳化装置：1050kHz乳匀机乳匀机胶体磨胶体磨80液体制剂hmrh精简专家讲座第80页CPU试试料投入料投入！试试料吸入料吸入！高圧送液！高圧送液！高圧送液！高圧送液！Max.Max.MPaMPa剪切力剪切力！冲击力冲击力！(超音波超音波etcetc）纳米机（高压均质法）工作示意图纳米机（高压均质法）工作示意图81液体制剂hmrh精简专家讲座第81页CPU六、乳剂质量评价六、乳剂质量评价1.乳剂粒径大小测定乳剂粒径大小测定2.分层现象（离心法）分层现象（离心法）3.乳滴合并速度测定（乳滴数）乳滴合并速度测定（乳滴数）4.稳定常数测定（离心法，光密度）稳定常数测定（离心法，光密度）82液体制剂hmrh精简专家讲座第82页CPU83液体制剂hmrh精简专家讲座第83页CPU七、举例七、举例1.液体石蜡乳液体石蜡乳1）处方）处方液状石蜡液状石蜡12ml阿拉伯胶阿拉伯胶4g西黄蓍胶西黄蓍胶0.5g5%尼泊金乙酯醇溶液尼泊金乙酯醇溶液0.1ml1%糖精钠溶液糖精钠溶液适量适量香精香精适量适量蒸馏水蒸馏水加至加至30ml2）制备（干胶法）制备（干胶法）轻泻剂轻泻剂84液体制剂hmrh精简专家讲座第84页CPU2.石灰搽剂石灰搽剂1）处方）处方氢氧化钙溶液氢氧化钙溶液10ml花生油花生油10ml2）制法（新生皂法）制法（新生皂法）轻度烫伤。含有收敛、保护、轻度烫伤。含有收敛、保护、润滑、止痛等作用润滑、止痛等作用85液体制剂hmrh精简专家讲座第85页