Asprosin在性腺发育及其功能调节中的研究进展 (1).pdf

综述 在性腺发育及其功能调节中的研究进展任 洁综述，秦 洁审校 摘要 是一种脂肪细胞源性细胞因子，研究表明 在糖尿病、代谢综合征、食欲调控及肿瘤的发生发展等多种生理及病理过程中发挥作用。近年来，有多项研究发现可通过调控下丘脑垂体睾丸轴、调节生精过程、调节卵泡发育和成熟过程，从而调节机体性腺激素水平及其功能。多囊卵巢综合征是一种常见的内分泌妇科疾病，研究发现对于多囊卵巢综合征的卵泡发育具有一定的调节作用。因此，有望作为一种新的性腺发育及性腺功能评价的关键分子，成为临床治疗不孕不育症新的干预靶点。文章主要就 性腺发育及其功能调节中的研究进展进行综述。关键词 ；睾丸生精；卵泡发育；多囊卵巢综合征 中图分类号 文献标志码 文章编号 （）基金项目：山西省研究生教育创新项目（）作者单位：太原，山西医科大学第五临床医学院（山西省人民医院）内分泌科（任 洁、秦 洁）通信作者：秦 洁，：，（，），；引 言 最早是在研究新生儿早衰综合征时被发现，并被命名为白脂素，是一种由原纤维蛋白（，）基因编码的新型脂肪细胞源因子，主要由白色脂肪合成和分泌，被 酶切割裂解形成，具有昼夜节律，其分泌水平受饮食和运动影响，以嗅觉受体 为受体，到达肝、大脑、肌肉及胰腺等多个器官发挥作用，调节肝糖生成，维持葡萄糖稳态。多项研究已证实 与糖脂代谢、胰岛素抵抗及摄食中枢的调控相关，其与冠心病、缺血性脑血管病等也存在相关性。近年来，有研究发现 在性腺细胞的发育及性功能的调控中也具有重要作用，主要表现在激活下丘脑垂体性腺轴、促进卵泡细胞的分化与增殖进而调控性腺激素及其功能。本文对 对性腺的发育过程及功能调控进行综述，为临床中不育及不孕症的治疗和干预提供新的思路。对下丘脑垂体性腺轴的影响已有研究证实，约四分之一的男性不育症患者的病因是精子质量下降（包括生精功能受损、精子数量减少、精子形态异常），下丘脑垂体睾丸轴的主要任务是控制参与男性生殖系统的激素的分泌，确保健康精子细胞的形成和成熟，并执行生殖东南国防医药 年 月第 卷第 期 ，功能，轴的破坏可能导致生殖腺不能产生睾酮和精 子。有 研 究 发 现，在 小 鼠 侧 脑 室 中 灌 注 可增加下丘脑中的促性腺激素释放激素（，）和蛋白质表达，从而激活下丘脑垂体睾丸轴，使血清黄体生成素（，）和睾酮水平升高，而卵泡刺激素（，）并无明显变化。和睾酮可通过不同的转录途径参与大鼠未成熟间质细胞功能的调节，对睾丸干 祖细胞具有直接刺激作用，促进细胞增殖，其对卵巢和子宫干 祖细胞也有类似的作用。此外，研究也证实了 可增加小鼠的精子密度、活力和进行性运动，且增加程度呈 剂量依赖性。作为一种 的受体，在下丘脑及睾丸组织中高表达。等研究结果认为 信号对体重、睾丸重量、睾丸形态、睾丸组织学、精子数量、精子活力和精子形态无影响，但对 基因敲除大鼠和正常大鼠给予外源性 可显著提高精子的进行性运动能力和生育能力。精子总数、精子密度和进行性精子运动能力是影响生育能力的最重要参数之一，精子的进行性运动能力表明精子运动活跃，这在男性生殖过程具有重要作用。此外，精子进入女性生殖道后需要足够的 提供能量，研究证实，可激活 信号通路，而且可促进男性精子的进行性运动，提高男性的生育能力。通路是参与支持细胞增殖的主要信号转导通路，在精子获能过程中十分重要，参与调节肌动蛋白聚合和运动。对大鼠予以 干预后，其精子中的 和 水平有了明显提升，精子进行性运动能力和受精能力恢复。这些研究结果提示 在男性不育症中具有潜在意义，并可能成为预防和治疗男性性功能障碍的又一新靶点。对睾丸生精过程的影响在睾丸的生精过程中，需要多种关键细胞因子的共同作用，如胰岛素能上调葡萄糖转运蛋白（，）的表达，有助于葡萄糖输送到睾丸间质细胞和支持细胞，这对性激素合成及生精过程至关重要。信号可诱导胰岛素介导的 和乳酸脱氢酶（，）活性增加，促进睾丸摄取葡萄糖和将葡萄糖转化为乳酸，同时，还可诱导单 羧 酸 转 运 蛋 白（，）和 介导的乳酸从支持细胞向发育中的生殖细胞转运，为生殖细胞提供营养支持，从而使小鼠睾丸生精能力增强。给予大鼠外源性 干预后，可导致大鼠类固醇脱氢酶（，和）表达增加，促进睾丸中睾酮的合成。这就表明，可能对类固醇合成及生精过程有一定的调节能力。等通过检测不同发育阶段的小鼠睾丸中 表达的变化发现，在生殖活跃期的小鼠中，的表达最高，而在老龄小鼠睾丸中，随着睾酮生成、睾丸葡萄糖和、胰岛素受体、表达的下降，的表达显著下降，随之产生精子的能力下降。这就提示我们，随着年龄的增长，及其受体 表达的显著下降可能是睾丸功能减退的原因之一。对卵泡发育过程的影响原纤维蛋白（）是一种存在于白膜、卵巢间质和卵泡膜层的结构蛋白，在微纤维的结构形成中起主要作用，并作为生长因子信号。等研究发现，卵母细胞 酶的表达缺失可导致小鼠早期次级卵泡细胞分化停止，从而导致女性不育。因此，可能对卵泡发育具有一定的促进作用。在水牛卵泡膜细胞（，）中发现，不影响孕酮的产生，但在 存在的情况 下 可 增 加 睾 酮 的 产 生，并 且 在 体 内 给 予 可诱导卵泡生长。是 的一种同源受体，主要表达于牛卵巢的颗粒细胞（，）和 中，因此，更加证实了可能在卵泡生长发育过程中具有一定作用。等发现，在较大的窦性卵泡中，蛋白表达于上皮颗粒层，并在大部分内膜层高度表达，而卵泡内膜层对于卵泡成熟过程中所需营养物质的运输起到了至关重要的作用。此外，有研究证实，可通过 增加 合成，首次证明 对卵泡功能有直接影响。可增强 诱导的 雄烯二酮的产生，减少了胰岛素样生长因子（，）诱导的 增殖。、和 的发育调节以及 对 的直接影响表明 可能是一种新的卵泡功能调节因子。等通过研究 在哺乳动物卵泡细胞功能中的作用表明，在 中的表达明显高于，但在大小卵泡之间无明显差异。等检测了不同妊娠阶段和成年牛和胎牛卵巢中东南国防医药 年 月第 卷第 期 ，的表达，结果表明，作为 的前体，其在成年牛卵巢间质中的表达量大于胎牛卵巢，介导的 途径在卵巢及胎儿发育过程中有着重要的作用。同时，有研究发现，妊娠期胎牛卵巢间质的表达量增加。这提示我们，卵巢 基因表达可能作为 在卵巢内的表达的一种基础。这表明，可能直接促进 分化，因此 可能作为卵巢功能的新的调节靶点，而 对于卵泡细胞是否具有直接刺激作用及其相关机制仍有待进一步探讨。等通过对比女性是否口服避孕药（，）及卵泡不同阶段（卵泡早期、卵泡晚期及黄体期）的血浆 水平发现，使用者血浆 水平明显下降，同时，使用者的 在早期卵泡等效时间点最高，但非 使用者在黄体中期最高，表明血浆 浓度可能存在月经周期的时相依赖性变化。因此，我们猜测 对于卵泡不同阶段的发育有着一定的作用。等研究了不同年龄、卵泡期的卵巢细胞外基质中 的水平，发现 水平与年龄有关，从青春期前，卵泡激活后，卵巢组织中的 水平升高，到育龄期并没有明显变化，而到绝经期后，水平下降一半，因此，水平随年龄增长而下降也可能成为卵巢功能逐渐退化的原因之一。等的研究首次证明，趋化因子（）和 可作为预防猪卵巢细胞凋亡中的重要调节因子。作为一种常见的炎症介质，有报道称，在慢性睾丸炎症中，可诱导睾丸间质内炎症细胞的迁移和渗出。因此，我们推测，也可作为一种关键的检测分子。有 个外显子，而 有 个外显子，并有一个类似 的序列（）。在妊娠早期的细胞滋养层中表达，并在细胞滋养层分化和融合后的细胞滋养层和合胞滋养层细胞中表达。这一结果表明，在人类滋养层合胞化过程中具有重要作用。对多囊卵巢综合征的影响多囊卵巢综合征（，）是一种以能量代谢紊乱为表现的妇科综合征，其主要表现为月经紊乱、不孕、高雄激素血症（，）、多囊卵巢形态（，）和代谢异常。有研究证实，卵巢和肾上腺有胰岛素受体表达，患者多有高胰岛素血症或胰岛素抵抗，高胰岛素水平可促进卵巢睾酮的产生，当睾酮水平过高时可导致女性出现月经紊乱、多毛、痤疮、不孕等表现。数据表明，女性血浆 水平升高与患 的风险呈正相关，并与 女性的游离睾酮指数和总睾酮呈正相关。此外，研究发现，患者血清 水平与卵巢颗粒细胞分泌的雌二醇呈正相关，但与性激素结合球蛋白（，）及 泌 乳 素（，）呈 负相关。等发现亚抑素（）水平降低和 水平升高在 的发病过程中有重要作用，且 患者的 比值大于。患者的、硫酸脱氢表雄酮（）水平显著高于健康人群，但亚抑素水平较低。和亚抑素与 相关，随着 的增加，显著增加，而亚抑素水平显著降低。而 可时间依赖性的方式促进孕酮和雌二醇的产生，同时，还可通过 信号促进卵泡颗粒细胞（）中增殖细胞核抗原（）表达和性激素生成。而研究发现，患者的 水平升高更为明显，与 比值升高。这一表现可能是 患者出现排卵障碍的原因之一。患者的 脉冲式分泌持续升高，将导致高雄激素血症和卵泡成熟障碍。同时，血浆 水平也可能是多囊卵巢综合征的独立危险因素，并且它们可能是 诊断和随访中新的重要指标。结 语 是一种新发现的细胞因子，不仅参与机体能量代谢等过程，其对于睾丸生精及卵巢发育甚至 妊 娠 过 程 都 有 一 定 的 作 用，而 目 前 对 于 与 的相关性研究结果并不一致，需要更多的临床实验数据证实。而当机体出现能量代谢障碍，如 型糖尿病或肥胖症时，性腺功能减退逐渐成为其常见的并发症之一，对于性腺的综合作用仍有待进一步研究。在不孕症的研究中，具有良好的研究前景，有望成为一个新的干预靶点，为不孕症的治疗带来新的希望。【参考文献】，（），：，：东南国防医药 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：，：，（），：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（），：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：（），（）：董思彤，贾双硕，王秀霞 白脂素功能及其在多囊卵巢综合征中的作用 中国实用妇科与产科杂志，（）：，（），（）：（收稿日期：；修回日期：）（责任编辑：刘玉巧；英文编辑：朱一超）东南国防医药 年 月第 卷第 期 ，