验证总计划与年度验证计划.doc

1. 验证方针与本文献目
1.1 验证方针
GMP是保证生产出符合既定质量原则药物唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析措施、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定规定公认措施。 没有良好有效验证工作，就谈不上GMP管理体系有效，也就无法保证药物质量。因此，验证工作是GMP管理最重要工作之一。
鉴于验证工作如此重要性，我司将验证工作放在GMP管理重要位置，并予以高度重视。为此提出下列验证方针：
l 充足认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、谨慎结论；资源保证。所有新关键措施、规程、工艺及新关键系统、设备在投入使用前应经验证。
l 当发生变更影响产品质量时，所波及变更应通过验证。
l 当验证状态发生漂移时应进行再验证。
l 关键工艺参数和关键工艺环节应进行验证。
l 检查措施发生变化时应进行验证。
1.2 本文献目
本验证总计划（VMP）根据我司验证管理规程（文献号XXXXX）制定，概括地描述了我司应当进行验证和确认活动管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文献管理、计划安排、实行程序、简要措施和可接受原则等，以保证我司验证工作按照规定得到良好执行，满足GMP有关验证规定。
本验证总计划是企业验证工作跨年度通用指导性管理文献，企业有关部门可根据详细状况以“年度（阶段）验证计划”详细化当年验证活动，也可以“项目（如新建车间、尤其项目）验证计划”对“年度验证计划”深入细化，以清晰文献，以便工作。
2 一般概述
2.1 企业简介
l 企业基本状况
企业全称是 ，企业成立于____年，专门从事于____类产品研究、开发和商品化生产。企业既有XX 个生产车间,车间面积合计_____多平方米，符合中国GMP原则，已通过 XX认证。_____年我司原料药年产量达XX。
简要简介企业平面布局状况、品种状况、车间状况、生产能力状况、仓库状况、其他建筑物状况。
“附录1 ，企业总平面布局图”
l 人员概况及企业组织机构图
简要简介企业人力状况：
企业组织机构图
（见附录2，企业组织机构图）。
2.2工艺概述
工艺流程图
简要简介（见附录3，工艺流程图）
生产线简介（前处理、发酵、合成、精制、公用设施）
操作流程（人员流程、物料流程、样品流程、环境控制）
（可以附件形式列出）
2.3产品概述
产品列表，注明生产地点
序号
药物名称
规格
生产地点
1

2

2.4本验证总计划制定背景
为开拓海外市场，为了保证企业原料药生产符合中国、ICH、欧美等有关GMP法规和指南规定，接受也许GMP审计/检查，尤其制定此VMP。
2.5验证范围
本验证总计划覆盖我司所有剂型和品种，包括xxx原料药波及工艺验证、分析措施验证、清洁验证、生产/检查设备验证以及所波及厂房及辅助系统验证。详细包括：
Ø 关键生产和检查设备确认。
Ø 分析措施验证。
Ø 生产工艺验证和变更验证
Ø 清洁规程或清洁规程验证。
Ø 消毒/灭菌规程验证
Ø 变更验证
Ø 例行再验证
2.2 验证基本规定
根据本验证总计划制定“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”；
根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制定详细验证对象验证方案；
验证方案应通过有关部门审核和同意；
成立验证小组，对验证方案进行培训，以保证验证小组组员能对执行验证方案；
验证方案同意后，验证小组，按验证方案执行验证。
当验证结束后，所有验证成果必须记录并评估，并应当包括所有偏差和漏项，最终给出验证结论。
所有验证文献必须为我企业自己完毕文献，供应商提供验证文献与汇报可以供参照。
3 验证组织构造及人员职责
3.1 组织构造图
验证管理委员会
主任：副总经理（质量）
委员： QA经理、QC经理、生产保障部经理、生产部经理、各车间主任
工作小组-公用工程
组长
-生产保障部人员
-QA人员
-有关专业技术人员

工作小组-设备
组长
-生产保障部人员
-QA人员
-有关专业技术人员

工作小组-分析措施
组长
-QC人员
- QA人员
-有关专业技术人员

工作小组-工艺
组长
-生产人员
- QA人员
- QC人员
-有关专业技术人员

3.2 验证委员会
我司验证工作最高领导和组织机构，验证总负责人为副总经理（质量），由QA经理、QC经理、生产保障部经理、生产部经理、各车间主任做为委员构成验证委员会。（根据实际状况调整）
3.3 验证小组
验证小组是为完毕每个项目验证工作而成立工作小组，该小组应是多学科，组长由熟悉本项目验证规定人员担任，小组组员掌握技术能协助验证和确认工作圆满完毕。组长一般由验证委员会根据实际状况指定，小组组员由验证组长在起草验证方案时根据规定指定。
3.4 职责
3.4.1 验证委员会职责
人员
职责
总负责人
l 带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织我司所有验证活动发动和实行。
l 参与验证方案与验证汇报审核；
l 保证为有关部门验证工作提供足够资源，以到达VMP中规定验证目，并符合GMP规定。
XX
l 组织本验证总计划起草；
l 审核验证总计划，保证验证活动计划符合GMP规定；
l 保证各项验证活动按GMP规定开展和实行；
l 同意验证方案与验证汇报；
l 验证活动中偏差调查结论同意；
l 建立验证档案。
QA经理
l 保证按照QA合格原则及GMP规定完毕所有验证和确认；
l 审核验证计划、方案和汇报；
l 验证过程偏差调查；
l 验证协调工作；
l 根据同意验证汇报发放验证合格证书
验证委员会其他组员
l 审核验证计划、方案和汇报。参与和支持有关验证实行，保证正式生产使用设施、设备、工艺、检查措施和系统等通过验证。
3.4.2 验证小组职责
人员
职责
验证组长
组织起草本小组负责验证项目验证方案、组织项目详细验证、督促验证小组组员按照验证方案规定做好验证记录、起草验证汇报、整顿验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组同意；组织有关验证培训。
验证小组组员
协助起草验证方案和汇报、按照方案参与实行验证、并做好记录、例外状况及时汇报和记录。
3.4.3 验证培训
企业所有验证管理人员和操作人员都应参与所参与验证方案培训，该培训应被记录立案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应当掌握技能培训，应遵照《培训管理措施》。
4 验证计划、方案、汇报起草审批程序
4.1 验证计划由质量受权人起草，验证方案和汇报由验证小组组织起草。
4.2 以上文献审核由验证委员会全体组员审核。
4.3 所有验证计划、方案、汇报均由验证委员会负责人(或QA)同意。
（此处据实际状况调整）
5 文献
5.1 文献范围
验证文献包括验证计划、方案、记录、汇报和验证证书。
5.1.1 验证计划
包括“验证总计划”、“年度（或阶段）验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对我司所有、某个年度（阶段）或者某个项目验证工作规划和规定。内容一般包括：
项目概述、验证范围、所遵照法规原则，被验证领域和对象、验证组织机构，验证合格原则，验证文献管理规定，验证大体进度计划等内容。
5.1.2 验证方案
一种描述某个详细验证项目怎样进行验证、并确定验证合格原则书面方案。一般由三大部份构成：一是验证项目概述，论述需要检查、校正及试验详细内容；二是对需要验证要点设定可接受原则和验证措施，即检查及试验到达什么规定以及怎样检查措施；三是记录格式，即检查及试验应记录内容、成果及评估意见。
5.1.3 验证汇报
对验证方案及已完毕验证试验成果、漏项及发生偏差等进行回忆、审核并做出评估阐明文献。与方案内容一致可以不反复方案内容，仅写明与对应方案相似即可。
5.2 文献内容与文献格式一般规定
5.2.1 方案和汇报
1
文献题目、文献编号及版本号，汇报中应有对应方案编号。
2
目录、文献页码，如：第X页共Y页。
3
文献签字，包括起草、审核和同意。
4
文献分发对象。
5
验证项目基本状况概述。
6
每个关键验证项目简述，详细详细验证措施和程序描述，可接受确实认及合格原则，观测或检测成果登记表格等。
7
验证明施时间计划安排。
8
合用于本项目其他有关文献参引（如SOP、指导文献等）
9
偏差处理方案，汇报中应有每个偏差处理状况总结与记录。
10
汇报是对每一种验证要点总结，包括结论、确认和提议。
11
文献变更历史/修订原因。
12
附录，如包括原始数据及其他支持性信息等。无法寄存在文献附录中文献，要有足够参引。
（以上格式应与实际验证格式一致）
对某些尤其简朴验证项目，可将方案和汇报一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案登记表格中，由此形成验证汇报。
5.2.2 验证记录
验证记录是在验证过程中试验、校验以及检查记录，格式可以是平常记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计记录格式，详细记录格式可以在附录中，也可以按照5.2.2方案。
5.3 验证文献编号
每个验证项目，其验证文献编号是唯一。不一样验证项目，验证文献编号不能反复。验证文献编号按照如下表所示方式：
验证项目
方案编号措施
汇报编号措施
备注
XXX分析措施

。
“**”为代表两位数字，采用流水号措施给出。
公用设备、系统

清洁验证

主厂房生产设备

xx车间生产设备

分析仪器

xx工艺验证

xx工艺验证

xx工艺验证

xx工艺验证

（以上仅供参照，根据实际状况描述或参引管理程序）
5.4 验证文献归档
所有文献都应当在验证结束后，由验证小组组长负责整顿，将所有验证文献原件交负责存档QA寄存在一种安全地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认汇报必须至少寄存，验证经理应建立并保留所有验证档案索引。
验证过程记录作为验证汇报附属档案与验证汇报一起保留。

6 验证明施
6.1 验证前准备
6.1.1安全与健康
对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵照对应企业安全和健康防止措施及原则。
6.1.2 校验
在验证方案准备阶段，应确定使用验证用有关仪器仪表及设备上仪表是通过校验。校验仪器应根据有关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

6.2 也许波及到验证类型与选用原则
6.2.1 预验证
预验证指一项工艺、过程、系统、设备、措施等在正式投入使用前进行，按照预定验证方案进行验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价与否可投入使用根据。
预验证一般需要有比较充足和完整设备、产品和工艺设计开发资料。引入新产品、新设备以及新生产工艺时应用预验证方式，预验证成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移必要条件，工艺或设备是交付常规生产起点。
也许状况下，预验证应是第一选择验证类型。
6.2.2 同步验证
在不适合预验证状况下退步选择。
指在投入正式生产使用同步，对某一验证项目进行验证，即从实际使用和运行过程中获得数据作为验证根据，以证明验证对象到达预定规定一系列活动。
同步验证明际上是特殊监控条件下试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证成果，即“工艺重现性及可靠性”证据，从而证明工艺条件控制到达估计规定。
原则上，高风险无菌产品和生物技术产品生产工艺初始验证或高风险关键工艺环节（如除菌过滤工艺）变更验证不合用同步验证。
6.2.3 回忆性验证
对于已经投入使用一段时间、无论与否经历过任何验证验证对象，进行历史数据搜集、总结和分析，得出与否符合预定规定结论一种验证。
回忆性验证样本数应足够大，至少不少于10个样本。
与初始使用时比较发生过重大变化验证对象不适合回忆性验证。
6.2.4 再验证
指一项工艺、过程、系统、设备或材料等通过验证并在使用一种阶段后来进行，意在证明已验证状态没有发生漂移而进行验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。
6.2.5 变更验证
指一项工艺、过程、系统、设备或材料等通过验证后，发生了重大变更，对变更后与否仍有效和可靠进行再验证。
6.3 验证实行流程
按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经同意后，由验证小组实行，结束后形成验证汇报，并经QA经理评价和同意，验证小组将所有验证文献整顿交QA归档。
（此处可结合2.4部分做一种流程图。）
6.4 本验证总计划重要覆盖验证对象
6.4.1 关键生产和检查设备确认
6.4.2 分析措施验证
6.4.3 生产工艺验证
6.4.4 清洁规程
6.4.5 消毒/灭菌规程验证
6.4.6 例行再验证
6.4.7 变更验证
6.5 验证时间计划安排
本验证总计划为指导和原则性文献，它应为“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”所支持。验证工作时间计划安排将“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”中阐明。
7 验证措施和可接受原则
每个详细验证必须按照验证总计划和/或次级验证计划规定制定详细验证方案，验证方案中应详细描述所使用验证措施和验证可接受原则。
各类验证验证措施和验证可接受原则，根据我司如下规程，结合详细验证验证目等建立和制定。
7.1 设备及公用工程系统验证
7.1.1 设备及公用工程系统验证内容
包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。
7.1.2 预确认
目：看待订购设备或设施技术指标合用性审查及对供应厂商选定（设计、选型论证书面汇报）,重要评价选定设备或设施与否符合URS规定。一般由设备能源部、品保部、采购部和使用部门共同进行。一般应包括如下内容：
a) 设备重要性能指标确实认；
b) GMP规定文献资料确实认
c) 重要部件GMP符合性确实认，如材质等；
d) 所附设备备品备件确实认；
e) 便于清洗构造确认；
f) 设备所附仪器、仪表确实认；
g) 供应商资质、资格确认。
h) 其他方面确实认
7.1.3 安装确认
目：证明所供应设备规格应符合规定,设备所应备有技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计规定。
7.1.3.1 设备到货时确认如下内容符合规定：
a) 设备到货包装完好性；
b) 设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计规定及装箱单一致；
c) 技术资料确实认，如：图纸、操作手册、装箱单、阐明书、维保等文献；
d) 设备所附仪器仪表确实认，如数量、与否通过校验、精度与否符合规定；
e) 设备供应厂家提供设备技术参数与规定一致；
f) 备品备件与否齐全；
7.1.3.2 设备安装时确认符合如下规定：
a) 安装过程符合供应厂家提供规范规定和生产规定，并符合GMP规定；
b) 安装环境符合规定，包括设备对环境规定及设备安装后对环境影响；
c) 重要部件GMP符合性确认，如材质、与否便于清洁等；
d) 设备需润滑部件密封性确实认、使用润滑油确实认
e) 配套公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备规定。
7.1.3.3 设备安装后确认如下内容：
a) 计量器具校验符合原则规定，制定计量校验规程合用；
b) 完毕设备原则操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文献；制定设备维护计划、润滑计划；
c) 将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。
d) 将整套设备文献按照《设备管理规程》进行管理。
7.1.4 运行确认
根据使用SOP草案对设备每一部分及整体进行足够空载试验/负载试验来保证该设备能在规定范围内精确运行并到达规定技术指标。一般由设备能源部人员、车间操作人员、QA共同进行，确认包括如下内容：
a) 确认设备运行成果符合生产厂家提供技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；
b) 确认设备运行符合即将生产产品质量原则规定；
c) 确认配套设施可以满足设备运行规定；
d) 确认将使用材料可以满足设备生产规定；
e) 确认SOP合用性。
f) 仪表可靠性
g) 设备运行稳定性。
h) 根据设备不一样特性需确认内容，如罐体夹层密闭性，设备降温或升温性能等；
7.1.5 性能确认
当运行确认合格后，按照既定操作SOP，以空白物料或实际物料生产规定进行运行设备，通过实际运行成果或生产产品质量指标确认设备合用性及稳定性。关键设备性能确承认以在工艺验证同步进行。
7.1.6 设备及公用工程系统再验证
假如存在下列情形之一时，须进行设备及公用工程系统再验证：
a) 设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；
b) 有关SOP有重要修改；
c) 趋势分析中发既有系统性偏差；
d) 规定验证周期：我企业关键生产设备、设施验证周期一般为两年，可根据初次验证成果、验证对象不一样在验证方案中进行合适规定。
e) 再验证项目根据详细状况确定。

7.2 检查措施验证
7.2.1 检查措施验证前提
a) 检查措施开发阶段已完毕措施测试条件优选工作，排除了干扰原因。对定量测定而言，措施精确度和精密度试验应在这一阶段完毕。
b) 所使用仪器已通过确认和校正且在有效期内。
c) 人员应通过充足培训，熟悉措施及所使用仪器。
d) 已具有符合法定规定原则品。
e) 稳定性应在开始进行措施验证前考察试验溶液和试剂稳定性，保证在检查周期内试验溶液和试剂是稳定。
7.2.2 验证方案建立
检查措施验证方案质检部化验员及技术中心技术人员共同起草。根据产品工艺条件、原辅料化学构造、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证项目、各项目指标规定及详细操作环节。最终经有关人员审批后方可实行。
7.2.3 法定药典中未收载措施验证明施
对于药典中未收载措施，仪器安装确认完毕后来，在其性能试验符合规定状况下，需要完毕验证内容如下：
a) 精确度
精确度是指用该措施测定成果与真实值靠近程度，一般用回收率表达。精确度测定至少要取措施范围内3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某措施范围是80％～120％，则应取80％、100％、120％3个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定成果回收率及相对原则偏差，回收率及相对原则偏差均应在规定程度之内。
b) 精密度
精密度指在规定测试条件下，同一种均匀样品，经多次取样测定所得成果之间靠近程度。精密度一般用偏差、原则偏差或相对原则偏差(变异系数)表达。精密度又分为反复性、中间精密度、重现性3类。在相似条件下，由同一分析人员测定所得成果精密度称为反复性；在同一试验室，不一样步间由不一样分析员用不一样设备测定成果精密度，称为中间精密度；在不一样试验室由不一样分析人员测定成果精密度，称为重现性。
反复性：措施反复性确实定至少要取措施范围内3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次；或取100％样品浓度至少测定6次。应自样品制备开始制备6份样品溶液，所得成果相对原则偏差即为措施反复性。自动进样器反复性测试，一般取同同样品溶液至少反复进样10次，其相对原则偏差不应不小于l％。
中间精密度：中间精密度重要是为考察随机变动原因(如时间、人员、设备等)对精密度影响，但不必对每个也许影响原因进行单个考察，可设计方案对其进行统一考察。色谱分析措施由于受外界原因影响较大，故一般需考察中间精密度，至少应在两种不一样条件下进行考察(如不一样步间，更换试验人员等)。
c) 专属性
专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)也许存在下，采用措施能精确测定出被测物特性。
d) 检测限
检测限指样品中被测物能被检测出最低量。
非仪器分析目视法：通过用已知浓度样品分析来确定可检出最低水平作为检测限。
仪器分析措施：用已知浓度样品与空白试验对照，以信噪比为2：l 或3：l 来确定检测限最低水平。
不管用哪种措施，均需制备对应检测限浓度样品，反复测试来确定
e) 定量限
定量限系指样品中被测物能被定量测定最低量，其测定成果应具一定精确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定措施研究时，应确定定量限。
f) 线性
线性指在设计范围内，测试成果与试样中被测物浓度直接呈正比关系程序。应在规定范围内测定线性关系。可用一储备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列供试品 (至少5份不一样浓度供试品)进行测定。以测得响应信号作为被测物浓度函数线性回归，求出回归方程及有关系数。
g) 范围
范围指能到达一定精密度、精确度和线性，测试措施合用高下限浓度或量区间。分析措施范围应根据详细分析措施以及对线性、精确度、精密度成果和规定确定。无特殊规定期，一般采用如下原则。
h) 耐用性
耐用性指测定条件有小变动时，测定成果不受影响承受程度。经典变动原因有：被测溶液稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中经典变动原因有：流动相构成和pH、不一样厂牌或不一样批号同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动原因有：不一样厂牌或批号色谱柱、固定相、柱温、进样器和检测器温度等。假如测试条件规定比较苛刻，则应在措施中写明。
不一样检查措施验证需要进行验证项目参照：
验证项目
类型
类型Ⅰ
类型Ⅱ
类型Ⅲ
类型Ⅳ
定量分析
程度测试
精确度
规定
规定
*
*
—
精密度
规定
规定
—
规定
—
专属性
规定
规定
规定
*
规定
检测限
—
—
规定
*
—
定量限
—
规定
—
*
—
线性
规定
规定
—
*
—
范围
规定
规定
*
*
—
注：“－”表达不作规定；“*”表达需根据试验特性决定与否作规定。
类型I：指用于测定原料药中重要成分或制剂中活性组分(包括防腐剂)定量分析措施。
类型Ⅱ：指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物分析措施，包括定量分析和程度试验。
类型Ⅲ：指用于测定性能特性(如溶解度、溶出度)分析措施。
类型Ⅳ：指鉴别试验。
7.2.4 法定药典中已收载措施验证实行
对于药典中规定法定措施，仪器安装确认完毕后来，在其性能确认符合规定状况下，应用实际待测品或模拟品对其进行系统合用性试验，以确认仪器与否符合使用规定。一般应至少持续测试3次。合用性验证内容包括精确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。
7.2.4.1 精确度试验
a) 精确度试验是指测量值与真值靠近程度。常用回收率表达。
b) 原料药用已知含量对照品或原则品作样品。
c) 回收率接受指标一般为95%~105%，详细指标根据实际状况确定。
7.2.4.2 精密度测定
a) 精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一措施对某一成分进行多次测定，所测得值彼此符合程度。常用相对原则偏差（RSD）来表达。一般规定做平行试验5次以上。
b) 对常用检查措施来说，检查成果RSD≤1.0%；仪器分析一般RSD≤2.0%。
c) 对于新检查措施而言，所配原则液、滴定液、及样品液等，不仅要测定一天内RSD值，还应考察天与天之间RSD值。该项也可称为稳定性试验。
7.2.4.3 线性范围试验
a) 取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定成果也成正比变化，这样范围称之为线性范围。
b) 至少在也许到达测定值80%~120%范围内试验时，浓度与其对应测定值经二次回归得到有关系数r应＞0.99。
7.2.5 再验证
再验证目是已验证状态没有发生飘移。在下述状况下对检查措施需进行再验证：
a) 仪器更新或大修。
b) 对检查措施获得成果作趋势分析，发现系统性偏差；
c) 对检查规程进行了修订或检测条件发生变更；
d) 通过一段时间对检查措施进行再验证（可根据详细状况由验证小组决定与否进行定期再验证）。
7.3 工艺验证
7.3.1 验证内容及措施：
7.3.4.1 验证方案内容原则上包括：
——合用范围
——概述：简要阐明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同步说
明验证目及验证措施。
——产品及生产质量管理文献。
——工艺流程图：根据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依
据。
——重要原材料：包括重要原材料名称、规格、生产厂家及质量原则。
——重要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家。
——平常生产控制：根据工艺规程阐明在正常生产过程中例行控制。
——验证内容确定：阐明验证内容，验证条件设计（模拟实际生产状态和
容许最差条件）及确认根据及原因。
7.3.4.2 验证措施：
——验证项目：根据产品不一样和工艺措施不一样制定不一样验证项目以及验证参
数。
——目：阐明进行各项验证目。
——取样：详细阐明验证过程中取样措施、取样数量及取样频次样品处置、
必要时以图示表达，以便操作人员实行。。
——检查措施：详细阐明检查措施，必要时阐明检查根据。
——接受原则：接受原则一般可采用两种措施确定：
假如验证项目在平常生产工艺过程中有控制，并有原则，即以此原则为接受原则。
假如验证项目在平常生产过程中无控制及原则，接受原则由生产车间根据经验及工艺过程规定自己确定，但必须合适。
7.3.2 验证明施：
工艺验证过程根据已经同意验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变条件下工艺验证持续进行三批次。假如在验证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证小组决定验证与否有效以及与否需要增长验证批次等。
7.3.3 验证汇报：
由QA验证管理员汇总验证记录、成果，给出验证汇报，汇报包括如下内容：
——概述：阐明验证明施根据及过程执行中与否存在偏差、偏差处理状况。
验证批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证明施过程小结。
——结论：包括总结论及各项验证项目结论。
——分项结论：根据各项验证成果阐明工艺参数与否合适。
——总结论：包括工艺通过验证合格，与否需要调整，若调整与否需要重新验
证等。
——数据记录分析：包括验证项目，接受原则，实际验证成果及评价。
——进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料合用性。
——附件：将工艺规程及重要工艺参数、生产记录做为验证汇报附件，以阐明
验证条件和根据。
7.3.4 再验证
7.3.4.1 变更时再验证
当与产品质量有关原则生产工序发生变更,有也许影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)变更。变更时再验证，应和最初验证同样，以也许受影响工序作为验证对象。并根据实际变更状况决定与否进行产品加速稳定性试验。
7.3.4.2 定期再验证
a) 虽然是富于经验操作人员按设定措施对动作，生产工艺仍也许逐层产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。目是为了确证前次验证后工艺都在管理范围之中，并对搜集数据所反应出倾向进行评价。
b) 在有计划地进行再验证时，要注意如下几点：
——产品处方、生产措施、批次规模、关键生产设备、内包装材料等有无变更，
如有变更，与否履行了《变更管理规程》，并评价了其对产品影响；
——与否按计划适时进行了计量校验；
——与否按计划进行了厂房、设施、设备维修保养；
——原则操作规程与否有合适更新；
——与否遵守了原则操作规程（包括清洁SOP）。
——提供产品留样观测状况汇报。
c) 我企业定期再验证周期一般为两年，可根据初次验证状况在验证汇报中予以规定。
7.3.4.3 异常状况下再验证
若在产品生产过程平常验证活动中有异常状况发生，或生产工艺有异常状况发生，或产品质量有异常状况发生时，应回到最初设计阶段进行再验证。

7.4 清洁验证
7.4.1 清洁验证范围确实定
重要是与产品直接接触生产设备、容器、工具。
7.4.2 清洁验证前应明确
a) 制造产品类型和数目。
b) 产品处方/材料特性。
c) 设备特性。
d) 设备在生产过程中作用。
e) 评价清洗过程潜在问题。
f) 检查与否起草完整清洁SOP。
7.4.3 验证产品确实定
对于合成区专用设备可不做验证。对于洁净区专用设备，及非专用设备应做清洁验证，按下列措施进行：
a) 进行产品分组
列出待进行清洁验证设备所生产产品
具有类似毒性、类似处方、类似管理措施和危险水平，在类似设备上生产，并采用相似清洗规程产品，划为一组。
b) 在已确定产品分组中，选择一种最不易清洗产品作为验证产品。
7.4.4 验证措施
以对取样措施及测试措施测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果稳定性和重现性，验证至少须持续三次。
7.4.5 取样措施
a) 洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品措施，合用于储罐、提取罐、混合机、搅拌釜等内部残留物测试，在试验方面必须根据检出敏捷度规定洗液量。
b) 棉签取样：用清洁及用纯化水或乙醇浸润棉签等擦拭指定区域面积，合用于多种机械表面残留物测试，取样部位必须选择机械设备边角，即最轻易被固体残留物、液体沾污地方作为清洗验证要点。
7.4.6 接受标精确定
7.4.6.1 化学验证及可接受原则
a) 所选择验证产品生产结束后，按规定清洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
b) 冲洗溶剂取样法
目：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）潜在残留量。应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全溶剂。
取样位置：设备出料口。
检查措施：HPLC或效果类似措施（检查措施应通过验证）。
c) 最难清洗部位棉签取样。
目：评价活性成分也许残留物浓度，取样前棉签用合适溶剂润湿。
取样位置：选择设备最难清洗部位。
检查措施：HPLC或效果类似措施（检查措施应通过验证）。
d) 残留程度原则
l 残留程度原则一：设备中总残留程度=最小批产量×0.1%
l 残留程度原则二：污染不超过10PPM
计算公式：设备中XXXX产品总容许残留量＝10ppm×最小批量
（注：取小批量应采用各产品最小批量）
l 残留程度原则三：
　　　　　SBS x MTD
MACO =----------------------------- ＝
　　　　　SF x LDSD
其中：SBS－B产品最小批量
　　　MTD－A产品最低有效治疗剂量＝LD50 x 5 x 10-4 x 60kg(体重)；
　　　LDSD－B产品最大日剂量；
　　　SF－安全系数（口服固体制剂100－1000）本次验证采用1000来计算。
计算措施：（考察两个产品实际毒理状况进行计算）
l 对于专用设备选择原则一即可，对于非专用设备根据风险状况选择原则二或三。
7.4.6.1 微生物验证及可接受原则
a) 微生物取样应在化学取样之前进行，并且在此外一处类似难清洗部位取样，防止导致取样过程污染。
b) 最难清洗部位棉签法取样。
目：评价最难清洗部位微生物污染状况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。
取样措施：用灭菌棉签蘸取少许灭菌生理盐水，在验证对象规定大小内表面上擦拭后，放入灭菌试管内备用。
检查措施：菌落计数法（CFU）或其他措施。
可接受原则：≤25CFU/25cm2；
c) 最终冲洗水取样
目：评价整个设备表面微生物污染状况，同步以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水微生物污染。
取样措施：凡以水作清洗剂可直接受取最终一次清洗水约100ml作试样。
检查措施：菌落计数法（CFU）。
可接受原则：≤50CFU/ml
7.4.7 清洗程序再验证
假如存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序再验证：
a) 清洗程序有重要修改。
b) 生产产品有所变化。
c) 设备形状有重大变更。
d) 规定验证周期。我企业定期再验证周期一般为二年，可根据初次验证状况在验证汇报中予以规定。
7.5 消毒/灭菌规程验证
根据详细程序单独起草验证，也可归入有关设备设施等验证中。
7.6 例行再验证
按既定验证周期执行再验证。
7.7 变更验证
根据详细变更状况执行变更验证。
8 偏差处理
在验证中发现任何偏差均应记录，偏差对验证成果与否影响，影响多大，应有验证小组进行分析并汇报，最终均应通过验证委员会进行最终评估和评价。对于特殊检测，假如有“重大”偏差，通过验证委员会最终评估无效，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。
9 变更控制
验证执行中若有对已同意既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更，必须按照我司《变更控制程序》，履行严格变更手续。变更结束后，应对那些也许影响产品质量、安全性或有效性重要变更，根据风险评估原则进行评价，确定与否需要变更后重新验证。
10 有关文献和记录
书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与SOPs方式相符，与该项目有关一系列SOPs应当包括在主计划中。
Ø 验证管理规程 编号：。。。
Ø 药物质量管理规范（1998年修订）
Ø EU-GMP（修订）
Ø WHO-GMP验证指南
Ø 药物生产验证指南（）
Ø 中国药典二部附录-分析措施验证指导原则
Ø ICH-Q2
Ø ICH-Q7
Ø 变更控制程序
（根据实际状况详细化参引文献和文献）
11 变更历史
版本号
变更原因及内容
执行日期
01
新版本生效

12 附录
无（列明有关附录名称）