MMP及其相关miRNA与脑梗死后出血转化相关性的研究进展.pdf

基金项目：国家自然科学地区科学基金项目（）；贵州省科技厅支撑计划（黔科合支撑 一般 ）；贵州省卫健委科技基金（）收稿日期：修回日期：作者单位：，贵州遵义，遵义医科大学；贵州省人民医院神经内科通信作者：胡晓 ：文章编号 （）文献标识码 中图分类号 综述及其相关 与脑梗死后出血转化相关性的研究进展杨朝霞，胡晓，摘要脑卒中是全球第二大死亡原因，目前静脉溶栓是恢复脑血流最有效的方法之一，能快速恢复脑血流灌注，但增加了出血转化（）的风险。是静脉溶栓最严重的并发症，影响患者预后。研究显示基质金属蛋白酶（）及其相关微小（）与急性脑梗死（）患者静脉溶栓后密切相关。本文综述相关文献，探讨及其相关 与静脉溶栓后的关系，以加强临床医生对静脉溶栓后的认识，为提高静脉溶栓的安全性及可行性提供依据。关键词急性脑梗死；出血性转化；微小；基质金属蛋白酶；血脑屏障急性脑梗死（，）是临床上最常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的，具有高发病率、高复发率、高致残率及高死亡率的特点。中国每年新发 病例已超过 万例，且由于我国人口的快速老龄化，其发病率还将呈逐年升高趋势。早期静脉溶栓是目前 后恢复脑血流、挽救缺血半暗带、降低致残率和死亡率的主要治疗措施。重组组织型纤溶酶原激活剂（，）是美国食品和药物管理局唯一批准的静脉溶栓治疗药物，然而 溶栓后出血转化（，）的风险严重限制其临床应用。有研究表明，患者静脉溶栓后的发生率约为。出现往往会使患者病情加重，增加临床用药矛盾，导致后续治疗更加困难。基质金属蛋白酶（，）是一类锌依赖性蛋白水解酶，能降解细胞外基质（，）中的蛋白。既往研究表明，在的发生发展中起重要作用，且可以作为预测的临床标记物。本文重点阐述及 其 相 关 微 小（，）与的关系，探讨 后继发的相关机制，以期为未来的静脉溶栓治疗和研究提供参考，降 低的 发 生 率，提 高 静 脉 溶 栓 的 安全性。的发生机制指 后血液成分通过受损的血脑屏障（，）渗入梗死区域的脑组织，破坏是其发生的主要原因。目前报道的 破坏的机制主要包括以下几方面：（）神经炎症：发生后，小胶质细胞和星形胶质细胞激活导致缺血脑组织中的细胞因子、趋化因子及血管内皮生长因子增多，从而引起 损坏。炎症细胞特别是中性粒细胞通过受损 渗透到脑组织后进一步激活神经胶质细胞释放炎性因子形成级联反应，导致的发生和神经元损伤；（）氧化应激：后免疫细胞浸润可引起缺血脑组织中活性氧簇含量上升，导致 损伤；（）的作用：动员外周中性粒细胞和细胞迁移到受损 脑 血管，表 达 增加，加 速 细 胞 外 基 质癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），（，）降解，促使 的破坏和的发生。与的相关性通常包含一个前肽序列、一个锌结合蛋白酶结构域、一个铰链区和一个类血凝蛋白结构域。根据其结构和底物可分为胶原酶（、及 ）、明胶酶（及）、间质溶解素（、及 ）、基质溶酶素（及 ）、膜型金属蛋白酶（、及 ）及其他（、及 ）等。多种细胞均可分泌，如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞及神经胶质细胞等。有研究表明，参与了多种疾病的病理过程，如高血压、先兆子痫、动脉粥样硬化及动脉瘤形成等。在正常条件下呈低表达和无活性状态，但在组织受损后可被迅速上调并激活，对血管组织破坏和重塑发挥重要调节作用，并且影响 通透性、介导神经炎症及调控神经元凋亡。受内源性金属蛋白酶组织抑制剂（，）的 调 控，比值参与 破坏，也决定 蛋白降解和组织重塑的程度。在大脑中动脉闭塞再灌注损伤动物模型中，和 水平上调且酶活性增强。表达增高与 患者及动物模型脑缺血损伤后 破坏导致密切相关。有研究发现，在 缺血损伤早期（），和 的蛋白表达增加是患者病情进展、发生及脑水肿加重的重要机制。上述病理过程均与 破坏密切相关，由脑毛细血管内皮细胞、内皮细胞间紧密连接、周细胞以及星形胶质细胞构成。通透性与紧密连接蛋白（，），包括密封蛋白、闭合蛋白及 等 的结构和（包括胶原蛋白、基底膜、层粘连蛋白及纤连蛋白等）的完整性有关。降解及 破坏均会导致 受损，最终导致的发生。有研究发现，在型胶原蛋白降解、破坏及的发生中发挥重要作用。在 动物模型中，抑制 的基因调控治疗能显著减缓 破坏和脑水肿进展。有研究表明，后 激活并降解 ，导致内皮细胞间紧密连接受损和 通透性增高。和 也可以通过广泛降解 和破坏基底膜导致 受损，引发 后。患者在静脉溶栓后的发生率增加。有研究表明，后发生自发及静脉溶栓相关可使患者中表达改变。体外和体内实验均发现 可激活中性粒细胞，促进其脱颗粒和释放 ，发作后数小时内因内皮细胞上粘附分子（如细胞间粘附分子 和 选择素）上调，使中性粒细胞迁移到受损脑组织，释放 ，破坏 ，导致的发生。可通过作用于内皮细胞上的脂蛋白受体增高 的表达水平。有研究表明，还可以与星形胶质细胞上的脂蛋白受体结合诱导 和 表达增多 。近期有 分析提示，患者静脉溶栓后血液中 水平升高，与溶栓后、严重脑水肿、神经功能预后不良及死亡相关。在小鼠缺血再灌注损伤模型中，敲除 基因可减轻出血体积及脑水肿程度。提示可能参与静脉溶栓后的发生发展，并可作为评估溶栓后的分子标志物及治疗靶点。相关 与 是一类小的非编码，由 个核苷酸组成，在转录后基因表达中起调节作用。与目的 通过碱基配对结合，引起目的 降解或转录后翻译的抑制。这使得 成为细胞活动的重要调节因子。有研究发现，不同的疾病状态下（如肿瘤、糖尿病、心血管疾病及脑梗死等），特定 的表达水平可出现特征性改变。检测 表达谱有助于疾病的诊断。被包裹在微泡、外泌体和凋亡小体中，或与 结合蛋白及脂蛋白结合形成复合物。因此 不易被降解并可在外周血中稳定存在，是一种较为理想的生物标志物。后血液中 谱会发生变化，因此外周循环中 有望成为 诊断与预后的分子标志物。有研究表明，一些 参与调控的生物 学 功 能，其 中 、及 与 有关，进一步研究癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），发现心源性脑卒中后发生的患者血清中，与 相 关 的 （、及 ）表达升高。有研究发现，可能通过靶向降解 或调控 及 信 号通 路影 响 及 的 表达，导致 后脑损伤 。也可通过靶向 增加 表达和炎症因子释放，增加可导致 患者的病情加重及 动物模型的脑梗死面积扩大。等 的研究发现，可与 端非编码区结合，使 表达增加，加重动脉粥样硬化程度及发生脑梗死的风险。作为的潜在治疗靶点已成为近年来癌症和各种血管性疾病研究的热门药物靶点。是 后发生的重要生物学靶标，在 超急性期，尤其是静脉溶栓后，调控可能减少的发生、减轻脑损伤及 改 善 患 者 预 后。米 诺 环 素 可 高 效 透 过 ，是研究较多的抑制药物，主要作用于 、及 ，可减轻 破坏，控制脑水肿，降低的风险。静脉溶栓联合米诺 环 素 治 疗 可 降 低 患 者 和 动 物 模 型 中 、水平，延长 动物模型静脉溶栓时间窗，改善神经功能缺损。是一种针对激活位点合成的特异性抑制剂，在大鼠 模型中，腹腔注射 可抑制 及 活性，降低 及闭合蛋白的降解，减轻 脑 损害 并 改善 神 经功 能缺 损 程度。等 发现 静脉溶栓治疗 动物模型，联合 可显著降低 水平、减轻内皮细胞损伤、修复 、改善生存率及减轻神经功能缺损等。结语综上所述，作为静脉溶栓的主要并发症，严重影响了静脉溶栓的安全性和临床应用，是目前 患者临床治疗面临的一项重要挑战。既往研究表明，及其相关 水平与 患者疾病严重程度、风险及预后有关。机制研究也提示在 脑损害，尤其是静脉溶栓后发生机制中可能发挥重要作用。临床开展及其相关 检测可能有助于筛选静脉溶栓后高危人群或提前发现和预防静脉溶栓后的发生。抑制剂具有提高静脉溶栓安全性及改善 患者预后的潜在临床应用价值。然而及其相关 与发生的具体机制仍需更多的临床和基础研究进一步阐明。该方向具有广阔的研究潜力及应用前景。参考文献，（）：黄奕平，俞敏，邹海通高龄急性脑梗死患者静脉溶栓后出血转化的危险因素探讨癫痫与神经电生理学杂志，（）：，（）：，：，（）：，?，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），（）：，（）：，：，：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），