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信号通路与甲状腺癌术后复发的相关性研究朱 甍，宋 佳，郭建美基金项目：河北省卫生健康委员会（）；保定市科学技术局（）作者单位：河北 保定，河北大学附属医院头颈外科（朱甍），乳腺外科（宋佳）；河北 保定，保定市第一中心医院肿瘤内科（郭建美）作者简介：朱甍，本科，主治医师。主要从事临床各类甲状腺疾病的诊治与基础研究方向研究通讯作者：宋佳，：摘要 目的 探讨细胞核因子（）丝裂原活化蛋白激酶（）信号通路与甲状腺癌术后复发的相关性。方法 回顾性分析 年 月 年 月收治的甲状腺癌 例，根据术后 年有无复发分为复发组 例与未复发组 例。比较 组临床资料及术前、术后出院时、术后 年外周血单核细胞（）中、相对表达量及差值，分析术前二者与临床病理特征的相关性。分析术后出院时与术后 年、相对表达量差值对术后复发的影响及其诊断价值。结果 复发组术前、术后出院时、术后 年 中、相对表达量高于未复发组（）。中、相对表达量与肿瘤直径（、）、临床分期（、）、淋巴结转移（、）呈正相关（）。术后出院时与术后 年 中、相对表达量差值与甲状腺癌术后复发独立相关（）。、联合诊断甲状腺癌术后复发的曲线下面积大于单独诊断（）。结论 信号通路与甲状腺癌患者术后复发有关，联合检测、相对表达量可预测术后复发。关键词 甲状腺肿瘤；核因子；丝裂原活化蛋白激酶；外周血单核细胞；复发；淋巴转移；肿瘤分期；曲线中国图书资料分类号 文献标志码 文章编号（），；，（）（）（），（）（）（），（）（，），（，）（，）（）（）（），临床误诊误治 23 年 6 月 第 36 卷 第 6 期 熏 36熏 6 Jun 23 ；甲状腺癌发病占全部恶性肿瘤的 ，我国甲状腺癌发病率有增高趋势，分化型甲状腺癌占全部甲状腺癌的 以上，患者早期症状不明显导致误诊率较高。高迁移率族蛋白（）激活细胞核因子（）丝裂原活化蛋白激酶（）信号通路，参与多种细胞恶变、异常增殖过程。研究表明，在甲状腺癌组织中表达上调，且与肿瘤直径、淋巴结转移有关。可促进甲状腺癌细胞转移，增强其侵袭能力。抑制 信号通路可下调基质金属蛋白酶表达，抑制血管生成，进而抑制肿瘤细胞迁移。目前 信号通路与甲状腺癌术后复发的关系研究较少，本研究旨在分析 信号通路与甲状腺癌术后复发的关系及对术后复发的预测价值，为临床治疗提供参考。资料与方法 一般资料回顾性分析我院 年 月 年 月收治的分化型甲状腺癌 例的临床资料。纳入标准：符合分化型甲状腺癌诊断标准；接受甲状腺癌根治术；初次治疗者；无手术禁忌证；术前未接受放化疗。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；既往行放化疗者；近期接受免疫抑制剂治疗者；合并未分化甲状腺癌者；肿瘤病灶、颈部大血管粘连者；复发或已接受其他治疗的甲状腺癌患者。患者均有标准甲状腺癌根治术史，术后 年使用单光子发射计算机断层扫描术复查时未发现甲状腺内或外异常放射性浓聚者为未复发组 例，发现异常放射性浓聚者为复发组 例。本研究经本院医学伦理委员会批准。方法甲状腺癌根治术：患者取仰卧位，颈丛麻醉，切口位置为胸骨上方 横指，露出甲状腺，切除腺叶、狭部腺叶、侧腺，止血缝合，安置引流管，逐层缝合切口。分别于术前、术后出院时、术后 年采集 组空腹静脉血 ，置于肝素抗凝管内，充分混匀，加入含有 胎牛血清的，加入等体积淋巴细胞分离液，以 转速离心 提取外周血单核细胞（）。使用 试剂（美国 公司）提取各组 总，作为模板进行反转录得到（北京天根生化），为模板进行 反应，参照 彩色荧光定量预混试剂（）配制 反应体系，反应条件：预变性 ，变性 ，退火 ，延伸 ，共 个循环，以 为内参，采用 法计算、相对表达量。引物（上海生工设计合成）序列如下，：，：；：，：；：，：。观察指标）比较 组术前、术后出院时、术后 年 中、相对表达量及差值。）分析上述指标术前相对表达量与临床病理特征的相关性。）分析术后出院时与术后 年 中各指标相对表达量对甲状腺癌术后复发的影响，并分析其对甲状腺癌术后复发的预测价值。统计学方法采用 统计学软件分析数据，计量资料以均数 标准差（）表示，采用 检验；计数资料以率（）表示，采用 检验。应用 分析相关性；多因素 回归分析甲状腺癌术后复发的影响因素；采用受试者工作特征（）曲线分析 中各指标相对表达量差值对甲状腺癌术后复发的诊断价值。为检验水准。结果 临床资料 组性别、年龄、体质量指数（）、病理类型比较差异无统计学意义（）；复发组肿瘤直径、临床分期及淋巴结转移患者占比大于或高于未复发组（）。见表。手术前后 中、相对表达量复发组术前、术后出院时、术后 年 中、相对表达量均高于未复发组（），见表。临床误诊误治 23 年 6 月 第 36 卷 第 6 期 熏 36熏 6 Jun 23表 组甲状腺癌临床资料比较临床资料复发组（）未复发组（）性别例（）男（）（）女（）（）年龄（，岁）体质量指数（，）病理类型例（）乳头状（）（）滤泡状（）（）肿瘤直径（，）临床分期例（）期（）（）期（）（）期（）（）淋巴结转移例（）有（）（）无（）（）表 组甲状腺癌手术前后 中、相对表达量比较（）组别例数 术前术后出院时术后 年 术前术后出院时术后 年复发组 未复发组 注：为外周血单核细胞，为核因子，为丝裂原活化蛋白激酶；与未复发组比较，。术前 中、相对表达量与临床病理特征的相关性术前 中、相对表达量与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移呈正相关（），见表。表 甲状腺癌患者术前 中、相对表达量与临床病理特征的相关性临床病理特征 肿瘤直径 临床分期 淋巴结转移 注：为外周血单核细胞，为核因子，为丝裂原活化蛋白激酶。手术前后 中、相对表达量差值 组术前与术后出院时 中、相对表达量差值比较差异无统计学意义（）；复发组术后出院时与术后 年 中、相对表达量差值高于未复发组（）。见表。中、相对表达量差值对甲状腺癌术后复发的影响多因素 回归分析，校正肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移等其他因素前后，术后出院时与术后 年 中、相对表达量差值均与甲状腺癌术后复发独立相关（），见表。表 组甲状腺癌手术前后 中、相对表达量差值比较（）组别例数 术前与术后出院时差值术后出院时与术后 年差值 术前与术后出院时差值术后出院时与术后 年差值复发组 未复发组 注：为外周血单核细胞，为核因子，为丝裂原活化蛋白激酶；与未复发组比较，。临床误诊误治 23 年 6 月 第 36 卷 第 6 期 熏 36熏 6 Jun 23表 术后出院时与术后 年 中、相对表达量差值对甲状腺癌术后复发的影响变量校正前校正后 ，注：为外周血单核细胞，为核因子，为丝裂原活化蛋白激酶。中、相对表达量差值对甲状腺癌术后复发的诊断价值以复发组作为阳性样本，未复发组作为阴性样本，绘制 曲线，结果显示，术后出院时与术后 年 中、相对表达量差值诊断甲状腺癌术后复发的最佳截断值分别为 、，曲线下面积（）为 （：，）、（：，），二者联合诊断甲状腺癌术后复发的 为 （：，），大于二者单独诊断（），见图。1-特异度0?0.2?0.4?0.6?0.8?1.0敏感度1.00.80.60.40.20NF-B?mRNAMAPK?mRNA联合参考线 为外周血单核细胞，为核因子，为丝裂原活化蛋白激酶。图 中、相对表达量差值对甲状腺癌术后复发的诊断价值 讨论 癌基因激活或抑癌基因失活与甲状腺癌发生发展密切相关，大部分分化型甲状腺癌病情进展缓慢，但部分组织学亚型甲状腺癌分化程度较低、治疗后复发率高，甚至出现血管侵袭、远处转移。目前血清甲状腺球蛋白（）常作为分化型甲状腺癌患者术后复发的指标，但其抗体可干扰 检测准确性。因而探寻甲状腺癌术后复发相关信号通路对提高治疗效果、改善患者预后意义重大。抑制 信号通路活化可降低甲状腺癌细胞增殖、侵袭能力，信号通路激活可促进肿瘤细胞血管生成、侵袭。炎性细胞因子释放量增加可能激活 信号通路，使肿瘤复发风险增高；细胞因子、激素等可激活 信号通路，促进凋亡因子转位、炎性因子释放，调控细胞凋亡途径，参与细胞生长、分化过程。与炎症反应、肿瘤发生密切相关，抑制 磷酸化可阻止 转录。可调控 通路在肿瘤发生发展过程中发挥作用。本研究发现，术前、相对表达量与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移呈正相关，表明、表达量升高可促进甲状腺癌恶性进展。信号通路可抑制肿瘤细胞线粒体凋亡通路，刺激 肿 瘤 内 皮 细 胞 增 殖、维 护 血 管 生 成 微 环境。是 一 种 致 癌 转 录 因 子，信号通路活化可诱导细胞增殖、血管生成、转移相关的癌基因表达，参与肿瘤形成、进展。本研究中复发组术前、术后出院时、术后 年、相对表达量高于未复发组，表明、高表达与甲状腺癌患者术后复发有关。信号通路与甲状腺结节发生发展有关，并可能作为诊断甲状腺结节的候选生物标志物。信号通路与肿瘤临床分期、淋巴结转移有关，其高表达与患者预后不良有关，并可增加肿瘤进展发生风险，可以作为评估患者预后的潜在标志物。、联合检测在诊断结直肠癌患者临床分期和淋巴结转移方面优于单独检测，可能作为监测结直肠癌进展的潜在标志物。但、是否可作为预测甲状腺癌术后复发的潜在标志物有待证实。基于此，本研究探讨、对甲状腺癌术后复发的诊断价值，结果显示术后出院时与术后 年、相对表达量差值均与甲状腺癌术后复发独立相关，其表达量差值诊断甲状腺癌术后复发的 大于二者单独诊断，提示、相对表达量差值对甲状腺癌术后复发具有一定诊断价值。综上所述，、相对表达量差值与甲状腺癌术后复发独立相关，可辅助预测甲状腺癌术后复发，监测其动态变化可为个性化治疗方案的制订提供依据。参考文献 杨旭辉，戴军，胡靖秋，等 甲状腺全切术对分化型甲状腺癌的治疗效果及对患者血清学指标及预后的影响 癌症进展，（）：临床误诊误治 23 年 6 月 第 36 卷 第 6 期 熏 36熏 6 Jun 23 赵连春，刘光霞，陈芳，等 血清甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌术后转移的诊断预测效能分析 热带医学杂志，（）：叶果，张 玉 莲，陈 瑜 甲 状 腺 癌 组 织 中 及 水平与肿瘤直径和淋巴结转移的相关性研究 湖南师范大学学报（医学版），（）：郭明月 分化型甲状腺癌上皮间质转化相关信号通路的研究进展 疑难病杂志，（）：李华萍，舒志明，徐粤，等 对卵巢癌 细胞 信号通路的影响 现代妇产科进展，（）：（），（）：王全良，赵北永 刺激性甲状腺球蛋白预测分化型甲状腺癌术后转移复发的临床价值 癌症进展，（）：田亮，霍占江，王志杰，等 分化型甲状腺癌患者术后血清中 水平检测价值研究 中国耳鼻咽喉头颈外科，（）：肖志富 血清中甲状腺抗体水平检测对指示分化型甲状腺乳头状癌术后复发的临床价值 中国药物与临床，（）：贾浩，韦伟 甲状腺乳头状癌术后复发靶向治疗进展 中国实用外科杂志，（）：张春英，阴广维，尤鸣达，等 靶向沉默 基因对甲状腺癌细胞增殖、迁移和 信号通路的抑制作用 吉林大学学报（医学版），（）：，（）：陆娟，冯晨露，赵旭林 在体内环境下通过干预 与 信号通路发挥对乳腺癌的治疗作用 实用癌症杂志，（）：牛海文，曹国 磊，崔 浩 波，等 氯 化 钴 通 过 通路对人非小细胞肺癌细胞增殖、侵袭及迁移影响 中华肿瘤防治杂志，（）：，（）：，：，（）：黄超，王冰莹，曹森林，等 丹参注射液通过调控 信号通路对卵巢癌细胞 增殖的影响 中国煤炭工业医学杂志，（）：汪慧，刘丽娟，董立巍，等 蛋白调节核因子 和 通路影响肝癌细胞存活的研究 中国临床医生杂志，（）：，（），：，（）：，（）：，：（收稿时间：修回时间：）（责任编辑：苏晓娜）临床误诊误治 23 年 6 月 第 36 卷 第 6 期 熏 36熏 6 Jun 23