妊娠期用药药物和优生专家讲座.pptx

妊娠期用药妊娠期用药妊娠期用药药物和优生第1页药药物物l定义 指用于人体预防、治疗以及诊疗化学物质l性质 一定剂量能够影响机体细胞生理活动和代谢过程，从而使有病机体复原。（疗效）同时可影响正常细胞功效，造成一定破坏作用。（不良反应）妊娠期用药药物和优生第2页l任何药品都有治病作用，也有不良反应一面，尤其是孕妇用药更必需考虑到药品对胎儿影响。l药品是可能引发胚胎和胎儿损害环境化学原因之一，在出生缺点儿中，由药品引发占2%-3%。l药源性胎儿畸形药源性胎儿畸形主要是指药品及其代谢产物在胎儿器官形成期对敏感器官产生不可逆损害作用。妊娠期用药药物和优生第3页概概念念l妊娠期合理用药妊娠期合理用药 指在给孕、产妇用药前充分考虑其现处于围产期，要兼顾孕产妇、胎儿乃至新生儿损害同时又对孕产妇所患疾病最有效药品。妊娠期用药药物和优生第4页经验教训经验教训l20世纪60年代早期l德 国lThalidmide(反应停)事件l海豹胎畸形l否定了胎盘是天然屏障构想！妊娠期用药药物和优生第5页 1959年，西德各地出生过手脚异常畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠母亲为治疗失眠症服用一个药品，它就是造成畸形婴儿原因。在怀孕一二个月之间，服用了反应停母亲便生出这么畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，因为服用该药品而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样可怜婴儿。20世纪最大药品灾难世纪最大药品灾难反应停事件反应停事件妊娠期用药药物和优生第6页 20世纪最大药品灾难世纪最大药品灾难反应停事件反应停事件妊娠期用药药物和优生第7页20世纪最大药品灾难世纪最大药品灾难反应停事件反应停事件妊娠期用药药物和优生第8页主要基本标准主要基本标准在妊娠期和哺乳期用药目标：在妊娠期和哺乳期用药目标：有效地治疗孕、产妇疾病尽可能得降低药品对胎儿和新生儿影响降低药品所造成出生缺点妊娠期用药药物和优生第9页胎儿发育阶段与药品敏感性胎儿发育阶段与药品敏感性受精后受精后114天内天内，受精，受精卵还未种植于子宫内膜卵还未种植于子宫内膜或刚种植于子宫内膜，或刚种植于子宫内膜，胚层还未分化，药品影胚层还未分化，药品影响除致流产外，并不致响除致流产外，并不致畸；畸；妊娠期用药药物和优生第10页胎儿发育阶段与药品敏感性胎儿发育阶段与药品敏感性n全或无效应全或无效应“全全”：药品损害全部或部分胚胎细胞，致使：药品损害全部或部分胚胎细胞，致使胚胎早期死亡胚胎早期死亡“无无”：药品对胚胎不损害或损害少许细胞，：药品对胚胎不损害或损害少许细胞，因细胞含有潜在多向性，能够赔偿或修复受因细胞含有潜在多向性，能够赔偿或修复受损害细胞，胚胎仍可继续发育，普通不会产损害细胞，胚胎仍可继续发育，普通不会产生畸形。生畸形。妊娠期用药药物和优生第11页胎儿发育阶段与药品敏感性胎儿发育阶段与药品敏感性受精后受精后38周周是胚胎发育主要阶段，各器官是胚胎发育主要阶段，各器官萌芽都在这阶段内分化发育，最易受药品萌芽都在这阶段内分化发育，最易受药品和外界环境影响而致畸。和外界环境影响而致畸。妊娠期用药药物和优生第12页各种畸形发生时间与胎龄关系胎胎龄龄 第第3 3周周 第第4 4周周 第第5 5周周 第第6 6周周 第第7 7周周 第第8 8周周 畸畸型型心异位心异位 脐膨出脐膨出气管食瘘气管食瘘腿短小腿短小先天心先天心脏病脏病先天心先天心脏病脏病脐膨出脐膨出 缺肢畸形缺肢畸形半脊椎半脊椎腕或踝腕或踝脱臼脱臼室间隔室间隔缺损缺损短头短头缺肢畸缺肢畸形形气管食管气管食管瘘瘘白内障白内障兔唇、兔唇、无下颌无下颌肺动脉肺动脉狭窄狭窄短手指短手指并腿畸并腿畸形形半脊椎半脊椎腿短小腿短小白内障白内障指脱臼指脱臼鼻骨发鼻骨发骨不全骨不全顔面裂顔面裂先天心先天心脏病脏病腭裂、腭裂、小下颌小下颌腕或踝脱臼腕或踝脱臼 主动脉主动脉异常异常短头短头妊娠期用药药物和优生第13页 受精57天至足月，多数器官已分化完成，功效逐步完善，药品不大可能引发显著先天畸形。此期如有有害药品影响，能够影响胎儿以后生长发育和器官、组织正常功效形成。主要造成功效缺点和发育迟缓。胎儿发育阶段与药品敏感性胎儿发育阶段与药品敏感性妊娠期用药药物和优生第14页畸胎学普通原理畸胎学普通原理l致畸原引发胚胎发育异常存在剂量-效应关系大多数有致畸阈作用剂量，在一定剂量范围内，胚胎毒性反应随接触剂量增大而呈正比增加 不一样给药方式也影响致畸性l致畸原特征决定着对胎儿影响大小妊娠期用药药物和优生第15页畸胎学普通原理畸胎学普通原理l多数畸形是由遗传和环境原因相互作用所造成l对胎儿有害药品不一定对母体有害l严格意义上，没有一个药品对胎儿是绝对安全l给孕妇用药时必须权衡利弊妊娠期用药药物和优生第16页l母亲服用药量以及药品吸收速度或静脉注射速母亲服用药量以及药品吸收速度或静脉注射速度；度；l在母亲肝脏内可能进行生物转化；在母亲肝脏内可能进行生物转化；l母体内药品分布和排除动力学；母体内药品分布和排除动力学；l药品经过胎盘往返转运速度；药品经过胎盘往返转运速度；l在胎盘和胎儿肝脏内可能进行生物转化；在胎盘和胎儿肝脏内可能进行生物转化；l胎儿体内药品分布和排除动力学胎儿体内药品分布和排除动力学胎儿接触药品时药品动力学 妊娠期用药药物和优生第17页孕妇药品代谢特点孕妇药品代谢特点吸收吸收l激素影响胃肠道蠕动慢 口服药品吸收速度减慢 血药峰值出现慢、低l肺吸收 每分钟呼气量增加50%孕妇吸入麻醉时剂量降低l皮肤吸收l肌肉吸收 下肢妊娠期用药药物和优生第18页孕妇药品代谢特点孕妇药品代谢特点分布分布l药品需要量高于非孕期-血容量增加，药品颁布容积增加，吸收后稀释度增加l用药效率增加-妊娠期间药品与白蛋白结合能力显著下降l孕期脂肪增加约34kg，可能为脂溶性药品储存库妊娠期用药药物和优生第19页孕妇药品代谢特点孕妇药品代谢特点代谢代谢l肝脏是药品代谢主要场所 脂溶性药品经肝脏代谢后转化为水溶性，再经肾脏排除l肝脏对药品代谢取决于肝酶量、肝血流量和血浆游离药品浓度等原因l雌激素增高 胆汁肝内淤积 药品肝胆廓清速度减慢妊娠期用药药物和优生第20页孕妇药品代谢特点孕妇药品代谢特点排泄排泄l药品排泄速度加紧肾脏血流增加35%，肾小球过率增加50%，肾脏廓清率增加l药品排泄经过三个过程 肾小球滤过，肾小管主动分泌和被动重吸收l水溶性药品主要是经过肾小球滤过l脂溶性药品不易经肾小球滤过，主要是经肾小管重吸收妊娠期用药药物和优生第21页胎儿药代动力学特点胎儿药代动力学特点l吸收l吞噬羊水、胃肠道、皮肤l分布与血循环分配一致蛋白结合能力低，胎儿越小，结合能力越低一个药品与白蛋白结合后，可妨碍与其它药品或内源性物质结合（如磺胺药）妊娠期用药药物和优生第22页胎儿药代动力学特点l药品代谢 酶系统发育不完善l药品排泄肾脏发育不全，排泄忌日，胎体内药品半衰期长，药品蓄积羊水-肠肝再循环经脐动脉回到母体，经过母体排泄l药品起效主要决定于胎体内是否存在受体妊娠期用药药物和优生第23页胎儿药代动力学特点胎儿药代动力学特点l血脑屏障渗透性高，药品轻易在脑中蓄积，如吗如吗啡和巴比妥类药品易在脑中积聚。啡和巴比妥类药品易在脑中积聚。l胎儿体内水分多，水溶性药品易蓄积l药品对器官特殊亲和力，如四环素在牙齿和骨骼内等l胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，不能将代胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，不能将代谢过程中氧化物与葡萄糖醛酸结合，使之从尿谢过程中氧化物与葡萄糖醛酸结合，使之从尿中排出以解毒，中排出以解毒，因而对氯霉素、磺胺类解毒功因而对氯霉素、磺胺类解毒功效不足效不足。妊娠期用药药物和优生第24页药品影响胎儿作用原理药品影响胎儿作用原理l改变细胞周围环境理化性质l酶作用：抑制或促进l对细胞膜作用l参加或干扰细胞物质或生物合成过程l改变生理递质释放及其受体反应妊娠期用药药物和优生第25页药品影响胎儿影响原因药品影响胎儿影响原因l药品本身特征（生化、物理性质、毒理作用等）l用药时间、种类、剂量、路径l孕妇代谢情况l胎儿原因l胎儿器官各种不一样受体在不一样胎龄产生。故在某一时期，有些药品可能对胎儿起作用，有些则无。l其它妊娠期用药药物和优生第26页胎盘在药品转运中作用胎盘在药品转运中作用l药品经过胎盘传递给胎儿l转运部位血管合体膜-绒毛膜和母体直接接触面积约有10-血管合体厚度与药品交换速度呈负相关l晚期妊娠时厚度为早孕十分之一。妊娠期用药药物和优生第27页胎盘在药品转运中作用胎盘在药品转运中作用l胎盘对药代影响胎盘对药代影响l胎盘中酶（主要是P-450系统）起很主要作用，对药品含有合成和降解功效l有些活性增加，有些减低。举例举例组织胺经胎盘组织胺酶破坏后，可保护胎组织胺经胎盘组织胺酶破坏后，可保护胎儿免受有毒双胺类损伤。儿免受有毒双胺类损伤。单胺氧化酶可使儿茶酚胺类去胺氧化而失单胺氧化酶可使儿茶酚胺类去胺氧化而失去活性。去活性。妊娠期用药药物和优生第28页胎盘对药品转运胎盘对药品转运l妊娠28周后几乎全部药品均可能双向经过胎盘l转运形式 简单扩散 易化扩散 如糖类 主动转运 如氨基酸 特殊转运 如VitC等 代谢功效 酶参加药品失活等妊娠期用药药物和优生第29页胎盘对药品代谢作用胎盘对药品代谢作用l使胎儿一些物质易于向母体排泄l胎盘酶可使一些药品失去活性妊娠期用药药物和优生第30页药品经过胎盘影响原因药品经过胎盘影响原因l药品脂溶性（强）l药品非离子化程度（高）l药品与血浆白蛋白结合率(低)l药品分子量（500）妊娠期用药药物和优生第31页l澳大利亚、瑞典、瑞士和丹麦等国家均已制订了适合各国情孕期用药分类法。l最早实施妊娠期用药分级制度国家为瑞典，时间1978年。稍后美国于1979年引入了该制度，澳大利亚参考瑞典和美国，于1989年建立了这种制度；欧洲许多国家如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度。妊娠期用药药物和优生第32页FDA分类（1979）lA级 以证实对人类胎儿无不良影响，最安全lB级 尚无对人类危害证据充分研究，动物试验对胎仔有害或缺乏研究lC级 不能除外危害性，动物试验可能对胎仔有害（致畸或杀死胚胎）但并未在人类充分研究，或无人类与动物并行研究，但对孕妇益处大于对胎儿危害妊娠期用药药物和优生第33页FDA分类（1979）lD级 有对人胎危害明确证据，但治疗孕妇疾病效益显著超出药品危害，如孕妇病情严重威胁生命时候应用其它药品即使安全，但无效时需用lX级 在动物试验或人类研究表现可使胎儿异常，或依据经验认为在人、或在人及动物都是有害，孕妇用这类药即使无益，属妊娠期间禁忌药品，禁用与妊娠或即将妊娠妇女。妊娠期用药药物和优生第34页1.疼痛解除剂或精神治疗多数为或级。2.神经系统药品与代谢营养剂多数为或级。3.心脏血管用药、血液治疗剂、感冒及呼吸道药品及疫苗多数为级。4.荷尔蒙差异最大，从级到级都有。5.抗组织胺药品与胃肠道药多数为级，抗微生物剂多数为级，其次为级。6.外用药假如使用方法正确普通不会进入人体造成伤害。妊娠期用药药物和优生第35页服用药品一定致畸？服用药品一定致畸？l用药时间l剂量l用药时限妊娠期用药药物和优生第36页孕妇有病是否因怕致畸而不治疗？孕妇有病是否因怕致畸而不治疗？l答案显而易见l但要考虑对母儿危害一概拒用任何药品，这也是不妥当，孕期有疾病不但影响孕妇一概拒用任何药品，这也是不妥当，孕期有疾病不但影响孕妇本身健康，也可直接或间接影响胎儿本身健康，也可直接或间接影响胎儿妊娠期用药药物和优生第37页妊娠期间用药标准妊娠期间用药标准l孕前主动治疗基础疾病l育龄妇女用药前仔细问询月经史，除外妊娠可能l孕期不随便用药，尤其是妊娠12周内l需要用药时要严格掌握药品使用方法和剂量，尽可能缩短用药时间lA类药品安全，B类药品可用，C类慎用，D类药品只在无其它药品选择情况下选取，交代清楚 -最小有效量和最短有效疗程为标准 -局部用药安全性高于全身用药妊娠期用药药物和优生第38页妊娠期间用药标准妊娠期间用药标准l假如需要治疗胎儿疾患（其是由母体疾病引发），则尽可能选择母胎血药浓度相近药品l禁止孕妇自服药品l预防滥用中药或中成药妊娠期用药药物和优生第39页孕期用药咨询孕期用药咨询l药品种类l用药时间l药品安全性（致畸？）l对胎儿及新生儿潜在风险对孕产妇风险l除所用药品以外，影响胎儿及新生儿其它主要风险原因，要强调背景风险l查询相关药品药品说明和最新研究资料l咨询 告之已知信息，但缺乏相关资料并不能排除风险妊娠期用药药物和优生第40页产程中用药注意事项产程中用药注意事项l不一样于非孕期和孕期l无致畸作用l标准上还是应该降低无须要药品干预l必须考虑对新生儿后续作用妊娠期用药药物和优生第41页哺乳期间用药注意事项哺乳期间用药注意事项l几乎全部能经过胎盘药品均能经过乳汁排泄,从而进入新生儿体内l用药标准也应该是一样妊娠期用药药物和优生第42页哺乳期间用药注意事项l乳汁中药品浓度决定原因 -乳腺原因l乳腺血流量l乳汁中脂肪含量l乳腺组织成份、乳汁成份、乳汁产生速度l乳汁PH值 -药品原因分子量药品解离度与蛋白结合程度妊娠期用药药物和优生第43页哺乳期间用药注意事项l用药时间 避开血药浓度高峰-浓度高：抗甲状腺药品、碘制剂、抗凝剂、异烟肼等-浓度低，但影响小：胰岛素、安定、地高辛等-浓度低，但有危害：类固醇激素、避孕药、利尿剂、磺胺类、抗组织胺类等妊娠期用药药物和优生第44页l一、给药路径l经过不一样路径给药，母血中药品峰值时间不一样，降低速度也慢于血浆中药品消散速度。乳汁中峰值比血浆种药品峰值晚出现30-120分钟l二、药品pH值l母血pH值为7.35-7.45，乳汁pH值为6.35-7.30。弱碱性药品易于经过血浆-乳汁屏障。用药后乳汁浓度可与血浆相同。如红霉素、林可霉素、异烟肼等。弱碱性药品不易经过血浆乳汁屏障，乳汁中药品浓度常低于血浆中浓度如青霉素、磺胺等药品。l三、药品溶解原因l脂溶性强药品易溶于母乳脂肪中。脂溶性低药品常难于向乳汁中转运。l四、血浆蛋白结合率影响l药品与血浆蛋白结合后，难于经过生物膜。如蛋白结合律较高磺胺类药品、苯唑西林钠等难以进入乳汁。l五、药品分子量大小l一些分子量小于200药品，经过扩散作用即可进入乳汁，如酒精、吗啡、四环素等。而分子量较高药品如肝素】胰岛素则不易进入乳汁。妊娠期用药药物和优生第45页美国儿科学会提议l哺乳期间禁用药品 -溴隐亭、环磷酰胺、阿霉素、麦角胺、锂剂、氨甲喋呤、放射性同位素、环孢霉素妊娠期用药药物和优生第46页新生儿用药注意事项l轻易发生中毒-皮肤吸收快-肝脏酶系统发育不全-肾功效尚不健全l严格掌握用药适应症l用药应严格按照日龄、体重及病情等情况决定妊娠期用药药物和优生第47页药品对新生儿影响l新生儿受经过胎盘到体内药品作用往往比新生儿受经过胎盘到体内药品作用往往比胎儿所受到作用大得多。胎儿所受到作用大得多。l胎儿排除药品主要受母亲代谢和排泄功效所调整，但新胎儿排除药品主要受母亲代谢和排泄功效所调整，但新生儿要依赖自己这些功效，而新生儿生物转化和排泄功生儿要依赖自己这些功效，而新生儿生物转化和排泄功效均未成熟，所以去除药品能力相对地低下。为近足月效均未成熟，所以去除药品能力相对地低下。为近足月妊娠孕妇选取，药品时应考虑到这些问题。妊娠孕妇选取，药品时应考虑到这些问题。妊娠期用药药物和优生第48页妊娠期用药药物和优生第49页