45例甲状腺髓样癌的临床病理特征及侧颈区淋巴结转移风险因素分析.pdf

岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery，June.2023，Vol.23 No.345例甲状腺髓样癌的临床病理特征及侧颈区淋巴结转移风险因素分析于伟明，钱俞彤，郭倩囡，朱玥，谭浪平，张乘*摘要 目的回顾分析甲状腺髓样癌（MTC）的临床病理特征及侧颈淋巴结转移风险因素。方法回顾性分析中山大学孙逸仙纪念医院2013年11月至2021年11月期间初次手术且术后病理报告为甲状腺髓样癌的患者45例，通过Logistic回归模型分析侧颈区淋巴结转移的风险因素。结果临床病理特征中，男女比例为 1.251，中央区淋巴结转移 29 人（64.4%），颈外侧区淋巴结 15 人（33.3%）。单因素分析显示原发灶肿瘤直径1.9 cm、肿瘤侵犯被膜/腺体外、中央区淋巴结转移个数4 个的患者侧颈区淋巴结转移风险明显增高（P0.05）。多因素 Logistic 分析结果显示仅肿瘤直径是影响侧颈区淋巴结转移的独立风险因素，具有统计学意义（P0.05）。结论相比较于甲状腺乳头状癌的患者，本文中MTC的患者男性发病率高于女性，对于肿瘤直径1.9 cm、肿瘤侵犯被膜、颈中央区淋巴结考虑多发转移的甲状腺髓样癌患者，术前更应充分评估患者侧颈区淋巴结以免遗漏。关键词 甲状腺肿瘤；髓样癌；侧颈区淋巴结；淋巴结转移；风险因素doi：10.3969/j.issn.1009976X.2023.03.007中图分类号：R736.1文献标识码：AClinicopathological characteristics and risk factors of lateral cervical lymph node metastasis in 45cases of medullary thyroid carcinomaYU Weiming，QIAN Yutong，GUO Qiannan，ZHU Yue，TAN Liangping，ZHANG ShengDepartment of Thyroid Surgery，Sun Yatsen Memorial Hospital，Sun Yatsen University，Guangzhou510287，ChinaCorresponding author：ZHANG Cheng，AbstractObjectiveTo retrospectively analyze the clinicopathological characteristics and riskfactors for lateral cervical lymph node metastasis of medullary thyroid carcinoma（MTC）.MethodsAretrospective analysis was conducted on 45 patients with medullary thyroid carcinoma who underwentinitial surgery from November 2013 to November 2021 at Sun Yatsen Universitys Sun Yatsen MemorialHospital，using a single factor analysis and a multivariate logistic regression model.ResultsAmongthe clinicopathological features，the ratio of male to female was 1.25 1，with 29（64.4%）lymph node metastases in the central region and 15（33.3%）lymph nodes in the lateral cervical region.Univariate analysisshowed that patients with primary tumor diameter1.9 cm，tumor invasion of capsule，and4 lymphnodes in the central cervical region considered for metastasis had a significantly higher risk of lateralcervical lymph node metastasis（P0.05）.In multivariate logistic analysis，the results showed that onlythe maximum diameter of the tumor affected the probability of lateral cervical lymph node metastasis，with statistical significance（P0.05）.ConclusionCompared with thyroid papillary carcinoma，themale patients with MTC in this article had a higher incidence rate than the female patients.When thetumor diameter of MTC patients is 1.9 cm，the tumor invades the capsule，and the lymph nodes in thecentral region of the neck are considered to have multiple metastases，the lymph nodes in the lateralregion of the neck should be fully evaluated before surgery to avoid omission and secondary surgery.Key wordsthyroid carcinoma；medullary carcinoma；lateral cervical lymph nodes；lymph nodemetastasis；risk factors基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（82203329）作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院甲状腺外科，广州 510287*通讯作者：张乘，Email：252岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery，June.2023，Vol.23 No.3在我国，甲状腺癌发病率逐年增高，其中以甲状腺乳头状癌发病率最高，占85%90%1。甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是甲状腺癌的另一类型，肿瘤起源于甲状腺滤泡旁 C细胞，与临床常见的甲状腺乳头状癌相比，MTC发病率较低，发病率 2%3%，分为散发性和家族性，散发性约占全部MTC的70%，于临床诊断中易被忽略1，2。MTC 具有遗传易感性且相比于分化型甲状腺癌侵袭性更高，一旦误诊或漏诊容易导致短期内复发或者患者颈部多发转移及侵犯周围组织3。故本文通过对整理分析我院收集统计的45例患者的临床病理资料，探讨MTC患者颈外侧区淋巴结转移的风险因素，进一步充分评估患者侧颈区淋巴结的重要性以及判断侧颈区淋巴结转移的可能性，以减少患者的非计划再次手术及二次手术带来的心理及生理的损伤。1材料与方法1.1病例的纳入及排除标准选取 2013 年 4 月至 2022 年 10 月就诊于中山大学孙逸仙纪念医院甲状腺外科的甲状腺癌患者。病例纳入标准：术后病理回报为甲状腺髓样癌；患者患侧甲状腺腺叶及峡部切除、颈中央区淋巴结规范性清扫。病例排除标准：诊断为转移性的甲状腺癌；患者为MTC合并其他类型甲状腺癌。经筛选后共45例病例纳入此次研究。1.2患者的临床资料汇总共统计符合要求的患者45人，其中男性患者25人（55.56%），女性患者20人（44.44%）；年龄2471岁，平均年龄45.711.3岁，年龄55岁的35人，年龄55 岁的 10 人，肿瘤最大直径平均为 1.580.76 cm，单发性肿瘤 37 例（82.22%），多灶性肿瘤8例（17.78%），肿瘤侵犯包膜外19例（42.22%）。患者术后病理免疫组化结果中，Braf基因检测28人，基因表达 5 人（17.9%）；CK19 基因检测 24 人，基因表达者 18 人（75.0%）；CD56 基因检测 21 人，基因表达者 20 人（95.2%）；TPO 基因检测 24 人，基因表达者 2 人（8.3%）；中央区淋巴结转移 29 人（64.4%）；颈外侧区淋巴结 15 人（21.74%）。因桥本氏甲状腺炎与甲状腺癌的发病及转移率关系暂不明确，本文并未将桥本氏甲状腺炎纳入分组，在国内外指南中均已指出Ret基因突变是甲状腺髓样癌的发病机制，故本文中不做Ret基因讨论。（表1）。1.3手术方式全组患者至少行甲状腺患侧腺叶及峡部切除+患侧颈中央区淋巴结清扫术，其中行患侧甲状腺腺叶及峡部切除+患侧颈中央区淋巴结清扫+患侧颈外侧区淋巴结功能性清扫术的患者 16 例（35.6%），颈中央区淋巴结清扫范围为甲状腺床内及气管前淋巴结，上至甲状软骨、下至胸骨上窝、外侧至颈内动脉内侧缘、内侧为气管前，包括喉返神经深侧淋巴结，颈外侧区淋巴结清扫区域为、表145例MTC患者临床病理特征临床病理特征性别女男年龄55岁55岁肿瘤最大直径1.9 cm1.9 cm多灶性是否肿瘤侵犯包膜是否Braf基因（+）（-）CK19基因（+）（-）CD56基因（+）（-）TPO基因（+）（-）Calcitonin基因（+）（-）颈中央区淋巴结转移是否颈外侧区淋巴结转移是否病例数252045.711.335101.580.763411837192652318620122141329161530%55.644.477.822.275.624.417.882.242.257.817.982.175.025.095.24.88.791.393.26.864.435.633.366.7253岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery，June.2023，Vol.23 No.3、区淋巴结。1.4统计学分析软件本研究采用 SPSS 25.0 软件进行统计学数据分析。计量资料以平均值标准差表示，单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析。P0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1影响患者侧颈区淋巴结转移的单因素分析在本文中，通过二元 logistic 分析肿瘤直径是否影响颈淋巴结转移，可得到肿瘤最大直径对侧 颈区淋巴结转移存在影响（P=0.027，95%CI：1.0914.440），肿瘤最大直径与侧颈区淋巴结转移情况进行 ROC 曲线分析可得到，临界值为直径=1.9 cm（P=0.020；OR=5.687；95%CI：1.31824.536）。对各因素进行 2检验，分别检验各单因素与侧颈区淋巴结的相关性，结果显示：单因素 2分析显示，颈中央区转移淋巴结个数4 个、肿瘤直径1.9 cm、肿瘤侵犯被膜时，颈外侧区淋巴结转移风险增高，具有统计学意义（P0.05）。（表2及表3）。表2侧颈淋巴结转移的单因素分析临床病理特征性别女男年龄55岁55岁肿瘤最大直径0.05，表4）。254岭南现代临床外科2023年6月第23卷第3期Lingnan Modern Clinics in Surgery，June.2023，Vol.23 No.33讨论近年来，由于人们对健康体检要求的提高，甲状腺超声及细针穿刺活检（FNA）技术的不断发展，甲状腺肿物及甲状腺癌的发病率逐年提升。尽管存在过度诊断的全球性问题，在大多数国家的男女的死亡率都低于1/10万，尤其是甲状腺乳头状癌在临床病理类型中占比最高但预后相对较好1，4，但MTC的预后相对较差，多达15%20%的患者会出现远处转移5，尤其是对于侵犯气管、食管、神经等周围组织以及颈外侧区淋巴结转移的患者。有文献报道甲状腺乳头状癌的颈中央区淋巴结转移率为40.6%65.4%6，7，侧颈区淋巴结转移率为27.1%57.3%8，9，本研究中MTC颈中央区淋巴结转移率为 64.4%，侧颈区淋巴结转移率为33.3%。相比于甲状腺乳头状癌，MTC的中央区淋巴结转移概率处于甲状腺乳头状癌转移概率的高位，颈外侧区的淋巴结转移概率与之相似近。有研究表明，MTC颈外侧区淋巴结的转移风险概率与中央区淋巴结转移的个数相关，当中央区淋巴结转移个数4个时，同侧的颈外侧区淋巴结转移概率最高可达到98%1，10，而对于MTC，术中及术前中央区淋巴结状态难以评估。本研究中，颈中央区淋巴结4个时，侧颈区淋巴结转移可能显著性增高（P0.05），与文献报道相近1，10。故术前更应充分评估肿瘤同侧的颈外侧区淋巴结，与甲状腺乳头状癌相比，在超声下，MTC结节边界相对较为清晰，常呈圆形或椭圆形，结节内钙化通常为细小钙化11，考虑存在可疑侧颈区淋巴结时应做超声引导下淋巴结穿刺后送细胞病理行免疫组化检测。虽然淋巴结清扫是减少 MTC 复发的重要步骤，也是实现长期无病生存的可行策略，但颈中央区清扫仍然没有得到充分利用。Kuo 等12总结609例接受手术的MTC患者中，只有35.5%的患者在首次甲状腺切除术时进行了颈中央区清扫，再次手术率为 16.3%，再手术的中位时间为 6.4 个月；该组患者的平均年龄52.6岁，60.8%为女性，平均肿瘤大小为2.8 cm。淋巴结转移增加了再次手术的风险（HR=3.43；95%CI：2.005.90），初次手术进行的中央和侧颈区清扫具有明显保护作用（HR=0.53；95%CI：0.300.93）；再次手术的患者中，45.5%在7.7年的中位随访中没有复发，所有患者五年死亡率为 13.5%，再次手术与死亡率增加无关12。本研究资料显示，肿瘤最大直径及肿瘤侵犯包膜均与MTC的侧颈区淋巴结转移成正相关（P0.05；95%CI：0.8093.530）。有研究显示，肿瘤直径为 1 cm 以上时，德尔法淋巴结（中央区淋巴结范围）转移几率明显增高，同时侧颈区淋巴结转移风险明显增高7，9，在本研究中通过ROC曲线得到侧颈区淋巴结转移的肿瘤直径临界值为 1.9 cm，表3中央区淋巴结与侧颈区淋巴结转移情况分析临床病理特征侧颈区淋巴结转移（+）侧颈区淋巴结转移（-）中央区转移淋巴结（0.05），且相比于甲状腺乳头状癌，本研究统计中男性患者比例甚至稍高于女性，在多因素分析中也仅肿瘤直径一种因素与侧颈区淋巴结转移相关，此种情况可能与MTC的遗传易感性以及病例数量不足相关。同时，在本研究中，术前甲状腺肿物细针穿刺行免疫组化的结果中BRAF基因表达也存在阳性的结果，即使在术后病理免疫组化中也存在Calcitonin gene阴性表达的可能，故即使术前甲状腺肿物细针穿刺中 BRAF 基因表达阳性，也不能忽略肿物诊断为MTC的可能。参考文献1 甲状腺癌诊疗规范（2018年版）J.中华普通外科学文献（电子版），2019，13（1）：115.2 王宇，田文，嵇庆海，等.甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020 版）J.中国实用外科杂志，2020，40（9）：10121020.3 Barletta JA，Nos V，Sadow PM.Genomics and Epigenomics ofMedullary Thyroid Carcinoma：From Sporadic Disease to Familial ManifestationsJ.Endocr Pathol，2021，32（1）：3543.4 Pizzato M，Li M，Vignat J，Laversanne M，Singh D，La Vecchia C，Vaccarella S.The epidemiological landscape of thyroidcancer worldwide：GLOBOCAN estimates for incidence andmortality rates in 2020J.Lancet Diabetes Endocrinol，2022，10（4）：264272.5 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