2例弥漫性大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗后继发第二肿瘤病例报告.pdf

通信作者:曹阳:.湖北省武汉市硚口区解放大道 号 例弥漫性大 细胞淋巴瘤 治疗后继发第二肿瘤病例报告吕秋霞 王娜 黄丽芳 肖毅 张义成 曹阳华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科湖北武汉 关键词 弥漫性大 细胞淋巴瘤 嵌合抗原受体 细胞免疫疗法 继发第二肿瘤中图分类号.文献标识码 ./近年来随着诊治水平的提高及癌症患者生存时间的延长有关患多个原发恶性肿瘤()或继发第二肿瘤()的报道越来越多 嵌合抗原受体 细胞免疫疗法()是近年来迅速发展的肿瘤细胞免疫治疗方法其通过基因工程技术在体外改造 细胞加入识别肿瘤的结合区同时加入 细胞激活所需的信号区(、等)使 细胞以非主要组织相容性复合物()方式与相应的肿瘤结合识别后活化而发挥抗肿瘤效应 已有临床试验数据显示经 治疗的复发/难治急性 淋巴细胞白血病(/)和复发/难治性 细胞非霍奇金淋巴瘤(/)的完全缓解率分别为 和 但目前依然有不可忽视的问题存在 本文报道 例弥漫性大 细胞淋巴瘤()接受 治疗后继发 并文献复习病例资料 病例 患者女 岁因“腹部胀痛伴恶心呕吐、体重减轻 个月余”入住华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科 年 月行腹部增强 示:巨脾及脾脏占位考虑脾脏淋巴瘤右肾下极占位右肾门及脾门占位性病灶 引导下行右肾占位穿刺活检术病理结果示:倾向于 细胞淋巴瘤免疫组化:()、()、部分()()、()诊断:期 于 年 月 月行 (环 磷 酰 胺 /、长 春 新 碱./、多柔比星 /、泼尼松 )方案化疗 次 年 月 日复查腹部彩超示疾病进展(脾内可见多个无回声区其中较大一个范围 )月行脾切除术病理结果示脾脏 月 月行(利妥昔单抗 /、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松)方案化疗 次 月 日行/检查评估完全缓解()月 月继续行 方案化疗 次后结束治疗 年 月 日患者因口腔肿物吞咽困难行扁桃体切除术病理活检示 考虑复发 年 月 日及 年 月行(利妥昔单抗、顺铂/、阿糖胞苷/、地塞米松/)方案化疗 次并采集自体造血干细胞 年 月 日行自体造血干细胞移植 月复查/提示疾病再次复发 年 月患者入组我院 临床试验(试验号:)月 日开始行 方案预处理(氟达拉滨/、环磷酰胺 /)月 日开始分次输注 细胞(/)细 胞(/)患者 治疗后规律随访 年 月、年 月行/复查评估均示 年 月患者因“发现舌部溃疡近 个月”入院行磁共振示:右侧舌边缘见大小约 小片状长 信号 月 日局麻下行右舌溃疡切取活检术病理活检示鳞状细胞癌 月 日行全麻下右侧舌颌颈联合根治术 左侧股前肌皮瓣转移修复术病理结果示中低分化鳞状细胞癌侵及骨骼肌 患者术后规律复查 年 月 日患者复查/未发现高代谢病灶估为 病例 患者男 岁 年 月因“腹部内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期隐痛”在当地医院行消化胃镜并活检病理符合 免 疫 标 记:()/荧光原位杂交实验:、基因均无异常突变完善/及骨髓评估后诊断为 期 年 月行(环磷酰胺 /、长春新碱./、泼尼松 )方案化疗 年 月 年 月行 方案化疗 次复查/评估疗效 年 月患者自觉排尿不适复查/考虑疾病复发 年 月 年 月予以(吉西他滨/、奥沙利铂/)方案化疗 次、(吉西他滨 /、地塞米松/、顺铂 /)方案化疗 次 年 月 日患者入组华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科的自体造血干细胞移植后序贯 治疗的临床试验(试验号:)复查/示疾病进展 骨髓及脑脊液流式细胞术均未见异常 淋巴细胞 年 月 日 行 方 案(卡 莫 斯 汀/、依托泊苷/、阿糖胞苷 /、马法兰/)预处理 月、日回输自体干细胞 月 日起分次回输 细胞(/)细胞(/)治疗后评估疗效为 年 月患者常规复查时发现白细胞增高行骨髓穿刺示急性髓系白血病(不除外)患者拒绝治疗并出院未能进一步观察讨 论 继发 是指同一器官、成对器官组织、同一系统不同部位及不同系统的器官组织中同时或先后发生 个或 个以上各自独立的原发肿瘤 根据与第一肿瘤发生间隔时间可分为同时性(发生时间 个月)各肿瘤之间必须独立存在均为恶性且都有各自独特的病理形态学特征排除相互转移的可能 有文献表明恶性淋巴瘤并发的第二肿瘤多以白血病、骨髓增生异常综合征()和实体瘤常见实体瘤中又以乳腺癌、消化道肿瘤最为多见 据文献统计继发 国内发病率为.国外发病率为 国内外发病率差异较大可能主要与肿瘤的诊断和治疗水平的不同有关目前关于继发 的发生普遍认为有以下因素:年龄、放化疗、免疫紊乱及异常癌基因、临床分期、遗传因素、宿主易感性等 放化疗是继发 危险因素中最为主要的原因之一 化疗药物可增加继发 的发生机率尤其是烷化剂、蒽环类药物 恶性肿瘤患者常存在免疫异常多次放化疗等治疗进一步损害免疫系统促使肿瘤的易感性增加 环磷酰胺、阿霉素均为 化疗方案 中的关键组成药物对多次化疗患者合并继发 有可能存在相关性 年龄是淋巴瘤患者继发 的危险因素之一 初治 岁的患者发生各种继发肿瘤的风险更高 此外不少淋巴瘤患者可以检测到染色体易位与重排、癌基因的过度表达和抑癌基因的受抑这些因素均可能引发肿瘤增殖恶性淋巴瘤的 分期与继发肿瘤的潜伏时间相关是继发 患者的独立预后因素分期较晚的继发肿瘤潜伏时间和生存时间均较短 本报道中 例患者初治年龄均 岁确诊 时均为临床分期期及以上先后多次进行了 及 方案化疗以上均可能为继发 的高危因素近年来 细胞疗法为复发/难治 细胞恶性肿瘤提供了治疗机会约 /患者达到完全缓解 患者在治疗后出现复发 而 治疗后继发 目前罕有报道 等团队应用 治疗 的 年随访文章中报道了 治疗后 例患者出现继发 本报道中 例患者亦进行了 治疗 治疗与继发 发生的相关性尚不明确有研究表明免疫抑制状态也是继发 发生的一个关键的潜在机制 因而 治疗后继发 的机制可能有以下几个方面:正常 细胞失能 目前用的 的靶标主要是肿瘤相关非肿瘤特异性抗原如目前在血液肿瘤上运用最多的 和 这两个靶标抗原()因其同时存在发生癌变的 细胞和成熟 细胞上导致针对/抗原的 细胞在识别杀伤肿瘤的时候还可以攻击正常的 细胞导致正常 细胞的功能缺失因而 治疗后患者存在体液免疫异常 免疫抑制性的肿瘤微环境 肿瘤微环境也是影响 治疗疗效的因素之一已知肿瘤免疫微环境可以通过直接上调许内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期多抑制信号抑制 细胞发挥功能或者通过募集其他免疫抑制性细胞阻止 细胞浸润到相应的肿瘤发生位点启动活化效应如肿瘤免疫微环境高表达 可以抑制 细胞 的表达并且可以诱导调节性 细胞的大量分化进而抑制细胞毒性 淋巴细胞的功能 另外肿瘤免疫微环境中存在免疫检查点表达上调使 细胞无法发挥正常的功能而耗竭导致肿瘤免疫监视的异常 治疗后患者由于体液免疫及细胞免疫的异常容易继发感染而局部炎症的反复刺激亦可增加继发 的发生 治疗极大的改善了/患者的预后但其远期不良反应及其与继发 发生的相关性仍待进一步的探索 在恶性肿瘤诊断及治疗过程中临床医师不仅需评估患者病情、疗效也要注意鉴别是否合并其他原发恶性肿瘤应做好定期复查和随访同时在治疗上提高放化疗的精准化、个体化以减低继发 的发生提高患者生活质量、延长患者生存时间参 考 文 献 .():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.():.徐原林王华庆钱正子等.非霍奇金淋巴瘤继发第二肿瘤 例临床分析.中国肿瘤临床():.?.():.许琳蔚邢学仰陶红芳等.弥漫大 细胞淋巴瘤继发急性髓系白血病 例并文献复习.内科急危重症杂志():.():.:.():.():.:.():.():.傅华甘欣锦.恶性淋巴瘤合并第二肿瘤 例病例报告及文献复习.内科急危重症杂志():.():.:.(收稿 修回)内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期