1例急性非淋巴细胞白血病的药学监护.pdf

甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8急性非淋巴细胞白血病（acute non-lymphoblasticleukemia ANLL）是一种发生在骨髓、外周血中的髓系原始细胞克隆性增殖性疾病，是指除 ALL 以外的急性白血病，包括微分化型髓细胞白血病（M0），急性粒细胞未分化型白血病（M1），急性粒细胞部分分化型白血病（M2a），急性原粒细胞部分分化型白血病（M2b），颗粒增多的急性早幼粒细胞白血病（M3）等 14 种亚型1-3。本文报道患者诊断明确为急性非淋巴细胞白血病M6，预后差，病死率高。现分析该患者行 DA 方案（阿糖胞苷 200 mg d1-7+柔红霉素 60 mg d1-3）化疗过程中出现的不良反应及其处理措施，探讨使用 DA 方案化疗患者预防心脏毒性的必要性、可行性及中性粒细胞缺乏伴发热时抗菌药物的选择，为临床合理用药提供依据。1病例资料患者王某，女，18 岁，患者于 1 周前无明显诱因出现头晕、乏力，发热，体温具体未测，无寒战，咳嗽、咳痰，痰不易咳出；无头痛、恶心、呕吐，无流鼻涕、打喷嚏，无鼻衄，无牙龈出血，无尿血、便血及黑便，无胸闷、气短及心悸；以“感冒”就诊于当地诊所，给予降温处理后（具体用药不详），体温下降，但头晕、乏力、咳嗽、咳痰症状未见明显缓解，为进一步诊治，入住我院血液科。入院查体：T 38.2 益，BP 100/60 mmHg，P82 次/分，R19 次/分，皮肤黏膜苍白，无黄染、紫绀及出血点，左侧耳郭一 0.5 cm伊0.5 cm 大小瘀斑；浅表淋巴结未及明显肿大；双侧球结膜无出血，结膜轻度苍白；口唇苍白，黏膜苍白，伸舌居中，牙龈正常，咽部轻度红肿，扁桃体I 度肿大。胸廓对称，胸骨中下段压痛阳性，双侧呼吸运动正常，触觉语颤无增减，双肺叩诊清音，听诊呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。双下肢无凹陷性水肿，胫骨无明显压痛。实验室检查：血 Rt：WBC 23.06伊109/L，ANC 0.65伊109/L，RBC 3.55伊109/L，HB45g/L，PLT66伊109/L；肝功能：ALT26 U/L，AST23 U/L；肾功能：BUN4.64mmol/L，Cr59滋mol/L；电解质：K4.09mmol/L，Na 137.6 mmol/L，Ca2.21 mmol/L 尿常规：U-BLD：（-），U-PRO：（-）；U-WBC：（-），U-RBC：（-）；茁2-MG5.36 mg/L。入院诊断：1.急性非淋巴细胞白血病 M6 侵及颈部、腋下、腹股沟、腹膜后淋巴结 IPI：4 分 KPS：70 分。2临床治疗和药学监护2.1抗肿瘤治疗该患者病理诊断明确为急性非淋巴细胞白血病 M6，依据 NCCN 临床实践指南急性髓系白血病（2023 版）4，一线标准的诱导缓解方案是蒽环类药物联合阿糖胞苷，该患者给予 DA 方案（具体用药：注射用盐酸柔红霉素 60 mg d1-3，注射用阿糖胞苷 200 mg d1-7）化疗。2.2协助临床制订和调整抗感染治疗方案患者化疗结束第 2 天，体温升高 T38.7 益，复查血常规示：WBC1.60伊109/L，ANC 0.56伊109/L，HGB 76 g/L，PLT 31伊109/L。血象较前开始下降，考虑到患者目前处于诱导缓解治疗期间，对于初治的急性白血病患者，诱导缓解化疗后一定会经历血象极度低下的过程，容易出现感染、出血、重度贫血引起的脏器衰竭等危及生命的严重并发症，送血培养，为避免丧失早期治疗的良好时机，根据其可能致病菌，建议医生经验性给予：头孢他啶（2.0 g，ivgtt，Bid）抗感染治疗。第 7 天患者病情较前无明显变化，体温 38.5 益左右，复查血常规示：WBC 0.42伊109/L，基金项目：1.甘肃省卫生健康行业科研计划项目（编号：GSWSKY2021-058）；2.吴阶平医学基金项目（编号：320.6750.2022-20-21）第一作者：范春玲，女，副主任药师，从事临床药学工作。E-mail：1 例急性非淋巴细胞白血病的药学监护范春玲敏琼许颖黄艳辉柴艳冬甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050【摘要】介绍 1 例急性非淋巴细胞白血病患者的药物治疗过程及药学监护。通过对急性非淋巴细胞白血病患者的治疗全程进行药学监护，结合患者临床病例特点，分析化疗过程中出现的粒细胞减少性发热、心脏毒性、药物相关性肝损伤的治疗方案，总结急性非淋巴细胞白血病患者的临床服务切入点及药学监护路径，可提高药物治疗的安全性和有效性，使患者获得优良的药学服务。【关键词】急性非淋巴细胞白血病；药学监护；药品不良反应中图分类号：R9文献标志码：A文章编号：1004-2725（2023）08-0721-04临床药学721甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8ANC0.01伊109/L，HB55g/L，PLT29伊109/L。查体：四肢皮肤可见散在出血点，口腔颊黏膜可见血泡，浅表淋巴结未触及肿大。咽无红肿，扁桃体无肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性罗音。腹软无压痛，肝脾肋缘下未触及。化疗引起中性粒细胞减少性发热可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为中性粒细胞减少性发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低，炎症的症状和体征通常表现得不再明显5。该患者行头孢他啶抗感染治疗 6 天，体温仍较高，说明感染未控，依据中性粒细胞减少性发热患者的抗感染治疗原则，选用对铜绿假单孢菌抗菌活性更强的碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南 1g q8h 抗感染治疗，医师采纳建议调整用药方案后，患者体温开始逐渐下降。第 11 天，患者体温正常，精神、睡眠可，胸骨、胫骨无压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性罗音，腹软无压痛，肝脾肋缘下未触及。复查血常规：WBC 3.58伊109/L，RBC 3.23伊109/L，ANC 2.45伊109/L，HB52 g/L，PLT67伊109/L。今日停用亚胺培南。第 13 天，患者精神、食欲较前好转，无发热、盗汗，无咳嗽、咳痰等。查体：浅表淋巴结未触及肿大。咽部无红肿，扁桃体无肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性罗音。血常规：WBC 9.34伊109/L，RBC 3.71伊109/L，ANC 7.38伊109/L，HB58 g/L，PLT 87伊109/L。肝肾功能、电解质，血压正常，患者出院。3讨论3.1化疗方案的制定患者病史仅 3 周，主要表现为发热、乏力。以感染为首发症状，于我院行骨髓检查急性非淋巴细胞白血病 M6 诊断成立。该病发病原因不明，可能与病毒、放射、某些化学因素、遗传因素、免疫因素等有关，以造血干细胞的恶性、克隆性增殖为特征的疾病。目前治疗主要以化疗为主，目的是疾病达到完全缓解，并延长生存期。治疗原则是早期、联合、足量及个体化，治疗主要分为诱导缓解治疗及缓解后巩固治疗。目前唯一可以获得根治希望的治疗手段是造血干细胞移植。该患者应用标准的 DA 方案化疗。阿糖胞苷在体内代谢快，无药物累积效应，患者易于耐受6。3.2抗感染治疗策略该患者行 DA 方案化疗结束第2 天，体温升高，血象下降，考虑到在急性白血病的诱导缓解治疗过程中，必须经历一个血象极度低下的过程，该过程中易出现感染、重度贫血、出血、肿瘤溶解综合征、高尿酸血症等危及生命的各种并发症，患者化疗结束第 7 天出现粒缺伴发热，复查血常规示：WBC0.42伊109/L，ANC 0.01伊109/L，HB 55 g/L，PLT 29伊109/L，体温 38.5 益，给予头孢他啶抗感染治疗 6 天后，患者仍持续发热，最高体温可达 39.5益，伴咽痛，复查 PCT：0.51 ng/mL，较前上升，药师建议给予广谱抗菌药物亚胺培南西司他汀钠 1g Q8h 抗感染治疗，密切关注患者病情变化。3.3不良反应的药学监护3.3.1血液学毒性。DA 方案化疗引起的骨髓抑制一般发生在 7耀14 d，可引起全血细胞的减少，但以白细胞和血小板减少为多见。该患者化疗结束第 2 天出现了血象降低，复查血常规示：WBC 1.60伊109/L，ANC 0.56伊109/L，HGB 76 g/L，PLT 31伊109/L。给予人粒细胞刺激因子 300 滋g ih 升白治疗，重组人血小板生成素注射液1.5 WIU ih 升血小板治疗。患者血象仍进行性降低，复查血常规示：WBC0.42伊109/L，ANC0.01伊109/L，HB55g/L，PLT 29伊109/L。出现了严重的贫血，进行性加重，伴明显的乏力、头晕及心悸等。为预防重度贫血引起脏器功能衰竭，给予红细胞 2U 静脉输注。患者化疗结束第 3 天血象基本恢复正常，血常规：WBC9.34伊109/L，RBC3.71伊109/L，ANC7.38伊109/L，HB58g/L，PLT87伊109/L。3.3.2心脏毒性。患者的化疗方案中含有柔红霉素，可引起心脏毒性，虽然蒽环类药物（Anthracyline，ANT）心脏毒性的发生率只有 5%耀6%左右，但这种心脏毒性呈进展性和不可逆性，首次使用就可能造成心脏损伤7，因此，提前预防蒽环类心脏毒性极为重要。根据 蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013 年版）及相关临床研究8-9，右丙亚胺（DZR）是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物，指南推荐首次使用蒽环类药物前就预防性的使用右丙亚胺，以有效预防其亚临床心脏毒性的发生，考虑到患者经济能力较差，且为第一次化疗，柔红霉素的累积总量在 20 mg/kg 的限量以下，发生心脏毒性风险比较低，未行右丙亚胺预防柔红霉素引起心脏毒性，在治疗期间和治疗后严密监测患者的心功能。3.3.3肝损伤。患者入院行血生化检查示：AST24.1U/L，ALT23.5 U/L，TBIL16.2 滋mol/L，AKP64.6 U/L，肝功能正常。给予注射用盐酸柔红霉素 60mgd13，注射用阿糖胞苷 200 mg d17 化疗后，复查血生化示：AST 226.3 U/L，ALT 234.8 U/L TBIL 38.3 滋mol/L，AKP 146.2 U/L，病毒全项结果显示：HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）、HBV-DNA1.00E+3，HAV（-），HCV（-），HEV（-）。提示肝功能异常，复查腹部 CT 显示肝脏未见转移，予异甘草酸镁注射液 200 mg 保肝治疗，并监测肝功能变化。保肝治疗 3 天后复查血生化示：AST136.3 U/L，ALTU/L，TBIL18.6滋mol/L，AKP103.2U/L，均较前明显下降，继续给予保肝治疗。患者一般状况722甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8可，出院当天复查血生化示：AST63.2U/L，ALT 19.7U/L，TBIL 19.4 滋mol/L，AKP 53，半个月后随访，患者肝功能恢复至正常水平。因该患者既往有慢性乙型肝炎病史，是发生药物性肝损伤的独立高危因素，在恶性血液肿瘤治疗中，患者化疗后发生药物性肝损伤（DILI）是很常见的药源性疾病，异甘草酸镁已用于治疗多种肝脏疾病，特别是乙肝和其他类型肝炎引起的肝功能损伤。研究已证实，异甘草酸镁能有效治疗包括抗肿瘤药物在内的 DILI10-11，所以药师建议选用异甘草酸镁注射液保肝治疗，主管医师采纳建议。4小结临床药师对患者进行了全程的药学监护，密切关注阿糖胞苷所引起的胃肠道不良反应、口腔溃疡和黏膜炎、骨髓抑制、药物热及皮疹等常见的不良反应，该患者化疗期间主要的不良反应是消化道反应，嘱其清淡饮食，并给予托烷司琼止吐治疗，口服洛哌丁胺止泻治疗。该例患者治疗过程较曲折，行一周期的 DA 方案诱导化疗后，出现了郁度骨髓抑制，粒细胞缺乏伴发热，随时有重要脏器出血、难以控制的感染、严重贫血导致重要脏器功能衰竭等严重并发症危及生命。化疗间歇期内治疗以间断成分输血、及时抗感染等对症支持治疗，患者行头孢他啶抗感染治疗 6 天后，体温控制不佳，血象仍进行性降低，药师建议改为亚胺培南西司他汀钠 1g Q 8h 继续抗感染治疗。对于蒽环类药物心脏毒性管理的关键还是预防。密切观察患者的临床表现，定期做超声、心电图检测或核素心脏扫描，还有相关酶检测，以便尽早发现，尽早地给予预防和干预措施。心脏毒性的防治措施有三种：一种是改变给药方法，比如阿霉素，为了减少心脏毒性可以持续给药而不是突发给药，可以延长其在体内的作用时间；一种是改变药物剂型，把这些蒽环类药物变成脂质体，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体米托蒽醌，但非常遗憾的是，脂质体也会造成心脏毒性，只是毒性有所减轻；第三种，使用心脏保护剂。对于儿童白血病、成人白血病、淋巴瘤这些应用蒽环类药物的疾病，都可以应用右丙亚胺进行预防治疗，能够有效降低心脏毒性，尤其是蒽环类药物导致的致死性的肥大性心肌病和心衰的发生。保肝药物在肝损伤治疗中发挥着重要的作用。保肝药如选择不当或使用不当，不仅对肝损伤患者的病情起不到应有的改善作用，还会加大因过度用药带来的药物不良反应风险和经济负担，因此选择合理的保肝药物进行对症治疗具有重要意义。李志强等12发表Meta 分析结果显示，异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损害的有效率显著高于硫普罗宁和甘草酸二胺，不良反应发生率显著低于甘草酸二铵和复方甘草酸单胺，提示异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损害的疗效与安全性均优于 4 种常用保肝药物，可明显降低所有亚组患者的 ALT 水平，部分亚组中患者的 AST、ALP、GGT 和TBIL 水平。2022 年发表的一篇关于药物性肝损伤（DILI）新型治疗药物的综述13，分析了 10 种治疗 DILI药物的证据水平，采用 Cochrane 偏倚风险分析工具和GRADE 证据分级方法，共评估 1372 篇研究，最终筛选出 28 篇研究，其中 8 篇为 RCT。对证据级别进行分析，结果显示，仅异甘草酸镁的研究具有中等证据等级，其他药物证据等级均为低或极低。冷楠楠等14发表的一篇网状Meta 分析结果显示，异甘草酸镁在治疗药物性肝损伤的总有效率最高，在降低在降低 ALT、AST 以及TBIL 水平方面的作用强于其他 4 种药物。一项多中心回顾性队列配对研究15分析比较多烯磷脂酰胆碱和异甘草酸镁治疗 DILI 的疗效，采用 Roussel Uclaf 因果关系评估方法（RUCAM）来评估 DILI 患者，RUCAM逸6 分的患者被纳入研究。主要结局为出院时 ALT 恢复正常的患者比例。使用倾向评分匹配法从25 927 例DILI 患者中筛选出 183 对匹配的患者（共 366 例）。分为多烯磷脂酰胆碱和异甘草酸镁两组比较治疗药物性肝损伤患者的疗效结果显示，异甘草酸镁组治疗后达到正常值的比例为 48.63%，高于多烯磷脂酰胆碱组的40.98%，两组治疗后达到 ALT 的比例相同都是 34.9%。通过查阅文献，进行循证医学证据的分析，异甘草酸镁临床 RCT 研究质量评级较高，临床治疗 DILI 疗效，异甘草酸镁更优。因此建议给予该患者行异甘草酸镁注射液保肝治疗。血液肿瘤患者接受抗肿瘤药物治疗时，通常会发生血液系统毒性反应、肿瘤溶解综合征、胃肠道毒性反应、肝肾毒性、心脏毒性及神经毒性反应等不良反应，临床药师需密切关注患者在化疗过程中出现的各类型不良反应，加强用药医嘱的审核力度，依托中国医院药物警戒系统（CHPS），汇总分析抗肿瘤药物常见的不良反应，并将收集到的药品不良反应信息及时反馈给临床医护人员，从而保障患者临床用药安全。参考文献1 熊文艳，涂三芳，陆志刚，等.急性非淋巴细胞白血病的细胞和分子遗传学研究进展 J .中国实验血液学杂志，2010，18（2）：536-539.2 王莉雪，王文芳，郝家明.急性非淋巴细胞白血病患者骨髓中 LKB1基因的表达水平及临床意义 J.中国输血杂志，2021，34（7）：716-719.（下转第 727 页）723甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8质蛋白饮食，以纠正低蛋白血症；患者近期体温正常，血象稍高，可继续抗感染治疗，转科后择期行肾脏切除术。4讨论终末期肾病的患者除了高龄、免疫力低下、长期卧床、活动能力差、病情重、住院频次高、住院治疗时间长等特点，还有多种基础病及并发症，而且进行肾脏替代治疗时，无论腹膜透析和血液透析，避免不了侵入性操作，增加了感染风险。随着新医改的推进，国家卫生健康委不断发文，要求医疗机构通过开展药学服务加强药物的合理使用，满足人民群众的合理用药需求。我院积极响应国家号召，落实国家政策，助力临床药师成为临床治疗团队中的重要一员，从药学查房、药学会诊、医嘱审核、用药教育、药学监护等方面参与临床治疗。该患者为终末期肾病，行腹膜透析治疗，既往多次多囊肾囊肿感染，本次发热原因待查入院，经过 2 次感染科会诊，调整治疗方案效果欠佳，临床药师从用药教育、药学会诊、医嘱审核、药学监护等方面全程化参与治疗过程，患者体温稳定转科择期手术。在治疗过程中，药师根据患者病情特点及用药过程，逐一排除感染灶，合理选择抗菌药物，体现了对于特殊的感染部位，应根据药物的药代动力学理论选择，发挥了药师的专长，凸显了药师在临床治疗团队中的重要作用。参考文献1 常染色体显性多囊肾病临床实践指南专家委员会，薛澄，李林，等.中国常染色体显性多囊肾病临床实践指南（第二版）J.临床肾脏病杂志，2019，19（4）：227-235.2 王露婕，张峻.临床药师参与 1 例腹膜透析合并重症肺炎治疗的药学实践 J.中国药师，2016，19（12）：2329-2332.3 中华人民共和国国家卫生健康委员会.质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）J.中国实用乡村医生杂志，2021，28（1）：1-9.4 甄健存，陆进，梅丹，等.医疗机构药学服务规范 J.医药导报，2019，38（12）：1535-1556.5 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