RBP4与代谢综合征的研究进展.pdf

4181172.26刘欣，罗瑛35岁以下急性心肌梗死危险因素的研究进展J中南大学学报（医学版），2 0 2 0，45（7)：8 56 8 6 1.27J Tian X,Shi Y,Liu N,et al.Upregulation of DAPK contrib-utes to homocysteine-induced endothelial apoptosis via themodulation of Bcl2/Bax and activation of caspase 3 J.MolMedRep，2 0 16，14(5):417 3-417 9.28 Yao Y,Yao W,Bai R,et al.Plasma homocysteine levels pre-dict early recurrence after catheter ablation of persistent atrialfibrillation J.Europace,2017,19(1):66-71.29 Yao Y,Shang MS,Gao LJ,et al.Elevated homocysteine in-creases the risk of left atrial/left atrial appendage thrombus innon-valvular atrial fibrillation with low CHA2DS2-VAScscoreJJ.Eu r o p a c e,2 0 18,2 0（7):10 9 3-10 9 8.30 AI Mutairi F.Hyperhomocysteinemia:Clinical Insights J.JCentNervSystDis,2020,12:1179573520962230.心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.431 Cohen E,Margalit I,Shochat T,et al.Gender differences inhomocysteine concentrations,a population-based cross-sec-tional study J.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2019,29(1):9-14.32 Rehman T,Shabbir MA,Inam-Ur-Raheem M,et al.Cys-teine and homocysteine as biomarker of various diseases JFood Sci Nutr,2020,8(9):4696-4707.33 Qureshi SS,Gupta JK,Goyal A,et al.A novel approach inthe management of hyperhomocysteinemia J.Med Hypothe-ses,2019,129:109245.34 Kim HN,Eun YM,Song SW.Serum folate and vitamin B12levels are not associated with the incidence risk of atherosclerot-ic events over 12 years:The Korean genome and epidemiologystudyJJ.NutrRes，2 0 19,6 3:34-41.(收稿日期：2 0 2 1-0 1-2 2)RBP4 与代谢综合征的研究进展宫博，姜晓艳摘要：视黄醇结合蛋白4（RBP4）是新发现的脂肪因子，其通过基因单核苷酸多态性、干扰信号通路、诱导免疫炎症、损伤血管内皮等多种机制参与代谢综合征（MS）相关病理改变的发生与发展。深人研究RBP4与MS相关性及发生机制可为心血管疾病的预防、诊断及治疗提供新思路。关键词：代谢综合征X；视黄醇结合蛋白类；心血管疾病文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-418-0 5Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.24Research progress of RBP4 and metabolic syndrome/GONG Bo,JIANG Xiao-yan/Department of Endocrinolo-gy,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,ChinaCorresponding author:JIANG Xiao-yan,E-mail:Abstract:Retinol binding protein 4(RBP4)is a newly discovered adipokine,which is involved in the occurrence anddevelopment of metabolic syndrome(MS)-related pathological changes through multiple mechanisms such as genesingle nucleotide polymorphisms,interference in signaling pathways,induction of immune inflammation and injuryof vascular endothelium.In-depth study on the correlation between RBP4 and MS and mechanism can provide newthinking for the prevention,diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Key words:Metabolic syndrome X;Retinol-binding proteins;Cardiovascular diseases1概述视黄醇结合蛋白4（RBP4）是一种负责结合及运载体内视黄醇的全反式视黄醇转运蛋白。基因位于10 q染色体上，相对分子质量2 1kD，有18 1个氨基酸参与构成。起初，血清RBP4被认为由肝脏和脂肪组织共同分泌释放1。但最新遗传小鼠模型研究发现2 1肝RBP4基因敲除的小鼠未检测到循环RBP4，脂肪分泌的RBP4正常，诱导胰岛素抵抗中图分类号：R589（I R）后脂肪RBP4升高。说明肝脏是循环RBP4的主要来源，甚至是唯一来源。脂肪细胞分泌的RBP4很可能局限在脂肪组织中，有重要的自分泌、旁分泌功能。循环RBP4与转甲状腺素（TTR）以复合物形式存在。视黄醇被肝脏释放作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨150001通讯作者：姜晓艳，E-mail：j i a n g x y 196 3 12 6.c o m文献标识码：A心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4后，与RBP4一TTR结合运至靶细胞。RBP4与TTR解离，与RBP细胞表面受体（STAR6）结合将视黄醇运至细胞内，完成生理功能3。最早Yang等4 证实RBP4是一种脂肪因子，可促进肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶表达，损害肌肉胰岛素信号转换与传递，注射重组RBP4加重IR。自此学者们对RBP4展开探索。现国内外研究证据表明RBP4升高与心血管不良事件，包括高血压、动脉硬化、冠心病5.6 1、晚期心力衰竭等均有相关。RBP4作为一种特殊的脂肪因子通过诱导糖脂代谢紊乱、损伤血管内皮细胞等方式对心血管疾病的病理改变有重要影响。2代谢综合征（MS）与心血管疾病MS由一系列心脏代谢危险因素组成，各组分通过不同机制参与心血管疾病的发生发展，一项关于亚洲人群高血压、糖尿病对心血管死亡的终生风险的研究发现，同时合并高血糖、高血压人群，其剩余终生风险显著升高7。既往研究确定脂蛋白异常是冠心病的致病性危险因素，甘油三酯与心踝血管指数呈显著正相关，可导致动脉僵硬8 。RBP4对MS早期预测可使人们对心血管疾病危险因素及时干预，有效控制心血管疾病的进展。一项对3 445名儿童进行RBP4、MS相关指标的采集及随访发现高RBP4儿童十年后发生高血糖的几率升高，RBP4是儿童期预测血糖异常的重要指标。基线RBP4可独立预测MS以及高血压、高甘油三酯（T G）血症、IR等，证实RBP4与MS各组分的相关性9。该研究还分析基线RBP4在青春期受试者的不同表现。发现无论是否伴有肥胖，男孩RBP4均持续上升，而女孩仅在不伴有肥胖时升高，表明RBP4与肥胖的相关程度存在性别二态性。建议采用RBP4作为MS参考指标时，考虑性别及青春期的影响。3MS各组分与RBP43.1糖代谢异常RBP4在2 型糖尿病前期即表现出增高趋势。Fan等10 探讨RBP4与糖尿病相关性时发现，RBP4在55mg/ml时糖尿病发生风险显著增高，在平均3.1年的随访期内，RBP4与2 型糖尿病发病率呈U型关系，与肥胖及胰岛素抵抗指数（HOMR-IR）无关，RBP4可以独立预测糖尿病前期患者发生糖尿病事件。同时，有糖尿病大血管并发症的2 型糖尿病患者RBP4显著升高，RBP4是糖尿病合并大血管并发症的危险因素11。关于RBP4导致2 型糖尿病的机制，Huang等12 1通过口服糖耐量试验和建立最小模型试验发现RBP4与细胞功能在整个血糖谱中呈独立负相关。STRA6在细胞中表达，并通过Janus激酶2/信号传导转录激活因子1/胰岛因子1（JA K 2/ST A T 1/I SL-1）途径介导RBP4抑制细胞胰岛素合成，导致2 型糖尿病的发生13。溶质载体族2 成员4（SLC 2 A 4）-R BP4-磷酸烯醇式丙酮酸-羧基激酶1/磷酸肌醇3一激酶（PCK1/PI3K）是来自脂肪细胞的信号通路。419RBP4能诱导PCK1表达促进糖异生，降低PI3K活性，干扰肌肉胰岛素信号。研究发现RBP4与SLC2A4、PC K 1、PIK3R1存在基因基因相互作用，推测SLC2A4蛋白水平调控RBP4蛋白水平进一步调节PCK1和PI3K的蛋白水平。同时发现RBP4rs7091052TT与CT基因型与妊娠期糖尿病发病风险显著相关14。对肥胖的高加索儿童RBP4基因变异研究151同样证实RBP4单核苷酸多态性（SNPs）可能与MS有关。目前对RBP4基因型的确定，由于样本量小且受人种差异的影响，结果尚未统一。相关研究亦存在争议。Fedders等16 认为RBP4可能不影响葡萄糖稳态。对肝脏RBP4过表达小鼠检测发现，高脂饮食喂养小鼠的血浆RBP4并未加剧葡萄糖和能量代谢的恶化。研究认为血浆RBP4水平适度增加不太可能是葡萄糖稳态受损的原因。但该实验特异性提升肝脏RBP4水平，未考虑脂肪分泌RBP4可能的影响，结论具有一定局限性。3.2胰岛素抵抗既往多数研究支持患有MS相关疾病的患者RBP4升高与IR相关。糖尿病动脉粥样硬化大鼠体内血清RBP4与IR稳态模型，动脉粥样硬化指数呈正相关17。一项针对中国肥胖患者的研究18 发现，空腹血糖受损、存在IR或高胰岛素血症的患者血清RBP4显著高于血糖正常、无IR的患者，并且在部分胃切除术干预减重后，患者RBP4水平显著下降，IR也部分缓解。RBP4导致IR的机制，现阶段认为包括刺激基础脂解，利用信号通路，诱导免疫炎症等。研究19 发现病态肥胖患者RBP4mRNA或RBP4水平增高。用RBP4激活的巨噬细胞培养液处理脂肪细胞发现，RBP4增强基础脂解并减弱胰岛素抑制脂解的作用。因此高RBP4可能通过刺激基础脂解，激活脂肪组织巨噬细胞，促进促炎细胞因子分泌，从而抵抗胰岛素介导的脂解抑制导致IR。另一研究2 0 发现RBP4通过刺激巨噬细胞丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中jun氨基末端激酶（JNK），细胞外调节蛋白激酶（ER K)，p 38 磷酸化增强，在促炎信号转导蛋白的作用下，进行抗原提呈和T细胞活化，引起免疫反应，从而导致脂肪组织炎症以及全身性IR。该学者还发现在脂肪组织中RBP4还可通过Toll样受体2 和4启动NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症体而导致脂肪组织炎症及IR21。最近研究提出，游离与结合型RBP4可能在代谢途径中存在不同生理功能。体外培养脂肪细胞探究RBP4对胰岛素信号通路影响时发现游离RBP4和STRA6的结合活性显著强于结合RBP4，结合后导致JAK/STAT5级联激活，导致胰岛素敏感性下降，葡萄糖摄取减弱。推测，游离RBP4激活STRA6信号转导通路引起IR22。3.3脂代谢异常多类脂蛋白参与动脉粥样硬化的形成与加重。导致血脂紊乱的危险因素中，RBP4与血脂紊乱关系密切。既往研究证实RBP4与TG正相关，与高密度脂蛋白（HDL）负相关，与极低密度脂蛋白（VLDL）大颗粒和低密度脂蛋白420（LD L）小颗粒独立正相关2 3-2 5。由于载脂蛋白B（A p o B）是LDL的主要结构蛋白，是VLDL、LD L的载脂蛋白之一，因此推测RBP4与ApoB呈正相关可能是通过对VLDL，LD L的影响。由于LDL小颗粒能促进动脉粥样硬化，推测RBP4可能通过LDL参与动脉粥样硬化2 6 。一项RBP4与脂蛋白的先导性研究发现，TG200mg/ml时没有发现相关性，推测TG过高时，RBP4对脂蛋白的不良影响不再显著。关于RBP4导致血脂紊乱的机制，研究提出以下方面。RBP4通过上调蛋白质二硫键异构酶抑制LDL受体表达，抑制胰岛素信号通路，促进微粒体甘油三酯转移蛋白表达，诱导富含TG的ApoB合成分泌，造成血脂紊乱2 8 。既往关于白种人的研究发现RBP4非编码SNPs（r s 10 8 8 2 2 8 0 和rs11187545）的次要等位基因与血清HDL联系密切。最新研究验证rs10882280和rs11187545之间具有很强的连锁不平衡，且RBP4基因5非编码区非编码变异rs3758539与HDL异常相关2 9。但两个中国队列中未发现rs3758539与HDL的关联性，推测种族差异对结果产生影响。ApoA5是载脂蛋白A5的基因，是TG遗传调节剂。有研究30 1发现ApoA5-1131TC基因变异使高RBP4水平下的TG效应增强。推测RBP4受到ApoA5-1131TC遗传变异的影响。最新研究发现RBP4参与脂肪酸转运。通过提纯缺乏结合型视黄醇的人RBP4高分辨率三维结构，发现其与脂肪酸分子结合。进一步质谱测量证实RBP4不仅是视黄醇的特异性转运蛋白，也是脂肪酸转运蛋白，应该被作为未完全评估的脂质结合蛋白31。在尿液和羊水中分离出来的RBP4不与荧光全反式视黄醇结合，推测其是游离型RBP4。这一发现可能对深入研究RBP4在脂质代谢中的作用提供线索。3.4 高血压血压升高与心力衰竭、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病有密切联系。近年来高血压发病率上升，对人们的生活质量产生极大影响。高血压前期患者RBP4水平显著升高32 。应用硫酸镁联合硝苯地平治疗妊娠期高血压时可降低血清RBP4水平33。一项前瞻性队列研究发现，logRBP4 是心血管死亡率和老年慢性心衰再住院的独立预测因子34，高浓度RBP4与预后不良相关。RBP4通过多种机制参与高血压病理生理改变。Li等35探讨RBP4在血管平滑肌细胞增殖中作用时发现，RBP4激活MAPK信号通路，促进胰岛素诱导的细胞增殖和p-ERK1/2和p-JAK2的表达，促进血管平滑肌细胞的增殖。RBP4影响左室舒张功能调节。原发性高血压患者RBP4显著增高，与左心室收缩内经、室间隔厚度、左心室后壁厚度呈正相关，与左心室舒张功能评价方法E/A密切相关36 。RBP4可能通过调节左室舒张功能来影响高血压。泡沫细胞是动脉粥样硬化的特征性细胞，研究发现人与ApoE缺陷小鼠的动脉硬化组织中RBP4在富有巨噬细胞泡心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.4沫细胞的区域过表达，RBP4基因过表达或注射重组RBP4通过JNK，信号转导分子和转录激活因子1转录上调CD36的表达，激活CD36介导的胆固醇摄取促进巨噬细胞源性的泡沫细胞形成。酪氨酸激酶（c-Src）是CD36依赖性胆固醇摄取激活剂。RBP4能够改变c-Src膜分布，激活c-Src37。此外，RBP4还与内皮细胞炎症反应相关。结合型与游离型RBP4均可刺激白细胞募集和粘附内皮的促炎因子表达，诱导视网膜毛细血管，脐静脉内皮细胞炎症38 。还有研究提出RBP4通过Toll样受体4介导免疫反应导致内皮炎症，由-JNK和p38、M A PK 信号通路共同参与30 1。RBP4 SNPs与高敏C反应蛋白等血管炎症标志物也有密切联系15。RBP4可以作为心血管疾病的潜在致病因素并在心脑血管诊断治疗中具备一定参考意义38 。4总结MS组分肥胖、高血糖、高血脂及高血压（三高）是现已明确的心血管疾病危险因素，RBP4通过干扰信号通路，诱导免疫炎症，诱导内皮细胞损伤等机制参与各危险因素的发生。现阶段关于RBP4 SNPs不同基因型对糖脂代谢的影响已有更进一步的认识，但尚需深入分析种族差异。最新研究发现RBP4参与转运脂肪酸，直接影响脂质代谢。现阶段实验结论的矛盾提示我们游离与结合RBP4可能发挥不同的功能，且RBP4浓度存在昼夜震荡现象以及显著性别差异性40 ，这对未来RBP4作为预测指标提供更详细的参考。相信随着对RBP4的了解更深入，RBP4参与心血管疾病危险因素的分子机制会更加清晰，为预防与治疗代谢紊乱及心血管疾病等提供新的思路与途径。参考文献：1J Petersen MC,Shulman GI.Mechanisms of Insulin Action andInsulin ResistanceJ.Physiol Rev，2 0 18,9 8（4):2 133-2223.2 Thompson SJ,Sargsyan A,Lee SA,et al.Hepatocytes Are thePrincipal Source of Circulating RBP4 in Mice JJ.Diabetes,2017,66（1):58-6 3.3 Zh o n g M,K a w a g u c h i R,Co s t a b i l e B,e t a l.R e g u l 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