PM2.5与妊娠不良结局的相关性研究进展.pdf

综述生命科学仪器 2023 第21卷/1期22PM2.5与妊娠不良结局的相关性研究进展刘芬1，林悦2，杨静1（1.长沙市第一医院，长沙，410005；2.中国科学院生态环境研究中心，北京，100085）Abstract:Abstract The adverse health effects of air pollution on the human body have been widely concerned by scholars at home and abroad,of which PM2.5 in addition to causing exposure to the health damage of the individuals own respiratory,cardiovascular,and immune systems,can also affect the health of their offspring,a large number of epidemiological studies and animal experiments suggest that the exposure of pregnant women can cause early pregnancy loss,stillbirth,low birth weight,preterm birth,birth defects and other adverse pregnancy outcomes,and even interfere with the metabolism of offspring,so that the susceptibility to certain chronic diseases after birth to adulthood increases.This article reviews the epidemiological and zoological research progress of PM2.5-induced adverse pregnancy outcomes in order to provide a reference for future studies.Key words:Ambient fine particulate matter,particulate matter 2.5,exposure,pregnancyAdvances in the correlation between PM2.5 and adverse pregnancy outcomesLIU Fen1,LIN Yue2,YANG Jing1(1.The first hospital of Changsha,410005,Changsha；2.Research Center for Eco-Environmental Sciences,Chinese Academy of Sciences,10085,Beijing)摘要：大气污染对人体的不良健康影响已受到国内外学者的广泛关注，其中大气细颗粒物（PM2.5）不但会对机体的呼吸、心血管、免疫等系统带来损害，甚至还会威胁下一代健康。妊娠期女性完全暴露于一定浓度的PM2.5可能会引起早期妊娠丢失、死胎死产、低出生体重儿、早产、出生缺陷等不良妊娠结局，乃至会完全破坏子代的代谢等，导致其出生后会个别慢性疾病的易感率大大提升。在本研究中，笔者对PM2.5致妊娠不良结局的流行病学、动物学研究进度实施概述、分析等，以期为今后的研究提供参考。关键词大气细颗粒物，PM2.5，暴露，妊娠中图分类号：X2 文献标识码：A DOI:10.11967/2023210203 基金项目：长沙市自然科学基金项目(kq2014003)通信作者：刘芬,E-mail:综述生命科学仪器 2023 第21卷/1期230 引言空气污染造成全球出现严重的环境问题，并引发一系列公共卫生问题，其中，大气细颗粒物（PM2.5，空气动力学的径长2.5 m的颗粒物），因为其具有较大的比表面积，并且在空气中存留时间长，因此能够作为良好的介质负载或是吸附环境中的有害物质。其次由于PM2.5尺寸较小，占可吸入颗粒比重的2/3，其本身及负载的有害物质能够通过人类呼吸的方式进入人体从而对人体健康造成威胁1。大量研究表明，PM2.5给人类带来的不仅是个体呼吸系统及心血管系统的损伤2,3,4，PM2.5在孕期的暴露，可能造成早期妊娠丢失、早产、胎儿宫内发育延迟、低出生体重、死胎、出生残障等不良结局，乃至会对子孙后代的成年期的一些慢性病患病风险造成威胁。在本研究中，笔者着重对 PM2.5的流行病学展开调研，然后整理出一系列毒理学研究资料，探讨了流行病学研究期间，关于 PM2.5造成妊娠不良结局的典型表征，并分析动物实验中妊娠期暴露引起的子代器官或系统功能障碍等问题，为全面探讨其发育毒性等作用机制等带来借鉴与启发。1 流行病学中PM2.5暴露造成妊娠结局不良的现象表1 PM2.5致妊娠结局不良的流行病学调查Tab.1 Epidemiological investigations of pm2.5-induced adverse pregnancy outcomes目前国内外大量流行病学研究表明，PM2.5在孕期的暴露，可能造成早期妊娠丢失、早产、胎儿宫内发育延迟、低体重儿、死胎、出生残缺等不良结局，乃至会对其后代的成年期的一些慢性疾病产生影响（表1）。1.1 PM2.5暴露与流产、死胎和早产目前各国的流行病学数据显示PM2.5的暴露与流产、死胎这两种妊娠不良现象均存在显著关系。有学者5,6通过回顾性分析研究了空气污染与流产、死胎的关系，发现调整产妇年龄、吸烟情况、社会经济基础和季节后，怀孕早期和整个孕期的高浓度PM2.5暴露与早期流产、宫内死胎有关，与伊朗伊朗阿瓦士7开展的时间序列研究结果一致另外，除了流产和死胎，早产也是PM2.5暴露引起的常见妊娠不良现象之一。程雁鹏等8利用反距离加权法确定PM2.5暴露浓度，分析孕妇在不同妊娠期的PM2.5暴露现状，借助于多因素非条件logistic回归模型整理不同类型的混杂要素，由此能够确定PM2.5暴露和早产的相关性。他们发现于产前第2周PM2.5浓度暴露值在每次提升10g/m3，引起早产风险大大提升，其提升幅度在8.8%，发生轻度早产的风险将会增加9.9%，这在其他研究中也被提到，在妊娠中期PM2.5浓度暴露如果每提高一个4分位数间距的量，那么早产风险会提升12%9。不过，现今根据研究发现，早产风险提高是否和妊娠期哪一窗口期PM2.5高浓度暴露存在直接相关性，还需要更大样本，更长时间的流行病学调查和分析。这也为各国制定短期PM2.5标准提供依据。1.2 PM2.5暴露与低出生体重Cezary等10的研究分析了欧洲目前污染最严重的城市波兰，结果发现，PM2.5 浓度越高的地区，新生儿出生体重越低，小于胎龄儿的发生率越高，并且新生儿出生时的阿普加评分越低。与Anna11的研究相似，且后者发现这种体重下降在男性胎儿中更加明显。中国作为一个人口大国，也有相似的结论，Xiao 等12对北京地区在2011-综述生命科学仪器 2023 第21卷/1期242015年之间分成功分娩的133565例单胎活产胎儿数据展开整理，最后发现：PM2.5暴露每提高10 g/m3，那么足月出生体质量则会降低12.96 g，表明PM2.5暴露浓度的增加与低出生体质量的变化具有相关性。Cao等13对2014年1月-2015年4月在上海出生的6129名单胎妊娠的婴儿进行持续测量，发现PM2.5暴露每增加10 g/m3，胎儿在14周-41周的头围、腹围、股骨长和双顶径的增长速度有明显的下降，并且提出孕22周-32周可能是暴露的敏感期。近几年的关于PM2.5与出生体重的变化的研究，发现一般会伴随着出生地、出生时间等不同而表现出一定的差异性，提示PM2.5对胎儿出生体重的影响机制复杂，且性别差异明显，更多的研究在于追踪孕期暴露对于新生儿的远期生长曲线的一个影响。1.3 出生缺陷Ren 等14发现对于处于围孕期女性来说，如果暴露在高浓度 PM2.5状态中，必然会导致形成先天性畸形风险大大提升，而且，其引起腹壁破损、尿道分裂等问题是非常突出的。但对于新生儿的心血管疾病，根据一些流行病学的调查来看，其结论是与其不同，很多研究针对先天性心脏畸形的患者展开回顾性分析、队列研究15-17，最后发现：母体妊娠期PM2.5暴露水平提升，一般会引起全肺静脉回流异常，并且会引起主动脉缩窄、主动脉弓断离等一系列先心病的形成风险大大提升；不过却和房间隔缺损、动脉导管未闭、膜周部室间隔缺损等形成存在负比例关系。通过调查18得出，针对妊娠前期、妊娠早期的PM2.5的暴露程度来说，其和出生缺陷的风险存在负比例相关性。针对Schembari等19的调查报告发现：关于调整个体差异与空间暴露程度之后，室间隔缺损的风险逐步下滑。上述研究结果和结论不一致的可能原因有(1)各个区域的PM2.5组分完全不一样，其占比也存在差异性，尤其是有机颗粒物的化学构成差异非常大，其健康效应也完全不一样。（2）研究对象不一样，诸如：民族、种族等完全不一样，那么PM2.5在体内代谢与疾病的个体易感性等也完全不同。(3)影响结果的混合因素非常繁琐，且存在一定的差异性，一些并未覆盖其中，诸如：酒精摄入、饮食影响（叶酸不足）等。（4）这或许是因为胚胎对PM2.5非常敏感，由此会引起死胎死产，也或许和产前诊断失误、人工引产等相关信息不足存在很大的相关性。1.4 认知功能妊娠期暴露在环境毒物等因素的影响下一步会对胎儿的脑部发育造成不利影响，诸如：神经细胞合成、增值、分化、凋亡等。个别流行病实验也认同这一论点，Marion等23排除了颅脑容积、胎龄、性别、母亲教育背景、社会经济地位、出生体重的差异，发现在妊娠晚期暴露在更高浓度的PM2.5，会明显降低新生儿脑部胼胝体容积，从而导致儿童出现多动障碍的发生风险增加。哈佛公共健康中心环境中心开展了一项大规模的病例对照实验，最后得出：妊娠期，特别是妊娠晚期暴露的PM2.5浓度和幼儿孤独症谱系障碍(ASD)的患病风险存在直接的相关性 24。不过，一些调查实验与其结论完全不一样，一项多中心队列实验，通过对9586例4-9岁孩童展开样本分析，产前暴露在PM2.5和ASD表现不存在直接的关联性22。目前大部分的流行病学研究提供了令人信服的证据，支持孕期空气污染会影响神经发育的观点，但目前发表的研究在空间和时间暴露变化方面存在局限性。今后仍需要大样本的数据进行统一的暴露评估，并评估多个发育时期和神经发育结果的影响，为评估产前空气污染暴露设定标准，以改善儿童的健康。1.5 肺功能流行病学调查和实验研究均表明，大气 PM2.5 暴露与儿童哮喘等免疫相关性疾病的发病有关。美国一项调查发现，孕母中孕期高水平大气 PM2.5 暴露与男童6岁前哮喘病的发生密切相关23。Alison 等研究24同样提出产前PM2.5暴露与儿童哮喘风险增加有关，特别是在同时暴露于综述生命科学仪器 2023 第21卷/1期25母亲压力升高的男孩中，还提出了一个敏感窗口期（19-21周）。Renata等25对294名非哮喘，足月出生的儿童在4-9岁时接受了年度肺活量测定测试，肺活量测定功能随着年龄的增长而增加，然而，随着时间的推移，增长率会减速。在产前暴露于较高水平PM2.5的受试者中，观察到显着的肺功能损害（较低的FVC和FEV1水平）。2 妊娠不良结局的机制研究2.1 动物实验的构建鉴于流行病的大量研究结果，空气细颗粒物导致疾病形成的作用原理、病理生理过程等并不清晰，其对应的动物模型属于现代生物医学研究的一个非常常见的研究处理。现今针对PM2.5的动物实验，基本采用的是斑马鱼和小鼠进行造模。斑马鱼采用水中饲养，水中加入PM2.5悬混液的暴露模式，研究26,27发现斑马鱼胚胎暴露于PM2.5悬混液，可造成斑马鱼胚胎死亡、孵化率低、LBW、出生缺陷，且暴露浓度越高，畸形越严重。小鼠造模一般采用的是吸入法和气管滴注法，由于吸入法存在设备成本高，通过雾化给药或者染毒物质于舱内分布失衡，无法客观性地测量舱内各个区域的小鼠外暴露浓度等，所以大多学者采用的是小鼠气管滴注法，目前造模的操作稳定性和精确性都有明显提高。不过，关于染毒时间及浓度的界定，还没有成熟的模板。李秋华28等研究PM2.5暴露会减少小鼠体外受精的获卵数；降低受精率、2PN卵裂率、2PN优质胚胎率、囊胚形成率。研究者还发现孕期PM2.5暴露，会引起子代小鼠体重下降，影响胎肺的正常发育，使部分免疫指标发生改变，诱导29雌性子代发生认知和情绪行为障碍。2.2 妊娠不良的机制PM2.5一般包括不同物质相混合，同时其组分也伴随着时间、空间等调整而持续调整。截止到现今，PM2.5对人、动物发育毒性的作用原理完全不清。按照一些实验研究发现，其或许和物理化学性质及其造成的氧化应激、炎症反应、胎盘功能障碍等存在密切的相关性。2.2.1 炎症介质假说大气颗粒物引起机体发生急慢性炎症，通常被看作是引起相关疾病形成、发展的一个关键诱因。多项动物实验证明，暴露于暴露于大气颗粒物后，身体血液内的炎性因子诸如IL-6、TNF-、干扰素等水平能够大幅度提升，另外，转录因子NF-B水平大幅度提升，肝脏分泌的C反应蛋白与纤维蛋白等含量持续增加。洪新如30等通过调查得出：宫内PM2.5 暴露一般会导致卵清蛋白致敏水平提升，但是不会对致敏新生大鼠血浆中的IL-4、IL-5等浓度带来影响，却会造成 IFN-水平下滑，同时也会导致肺组织转录因子 GATA-3蛋白水平明显提升，但是T-bet 蛋白浓度却持续下滑，而且还会导致脾组织miR-146a、miR-146b 等表达水平出现波动。由此来看，宫内环境大气PM2.5暴露一般会对卵清蛋白致敏的个体带来一定的加重效应；就算是在没有接触卵清蛋白的个体的情况下，PM2.5宫内暴露也会导致分娩后一些免疫功能等出现变化。按照组织病理学的研究也能够证实这一点，这能够看出大气PM 2.5暴露一般会导致卵清蛋白致敏胎鼠肺组织的异常问题更加明显，导致没有致敏胎鼠肺组织引起炎症反应，由此来看，环境PM2.5暴露通常会导致肺组织的慢性炎症问题出现，这也是造成哮喘等免疫性疾病形成的一个关键诱因。2.2.2 氧化应激假说氧化应激即为氧化还原不平衡而致机体损害。PM2.5可以导致炎症反应，炎症反应中可产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS 是造成机体氧化损伤最重要的自由基。Zhang 等26调查得出：斑马鱼母体暴露于 PM2.5通常会引起其幼仔体内的ROS水平骤升，这必然会对其抗氧化防御功能造成破坏。ROS或许和蛋白质中的氨基酸残基反应有着密切的相关性，导致其内部组织及功能受损，而且还会促进细胞因子激活等，必然会对细胞的正常代谢等造成一定的干扰。PM2.5颗粒附着的铜、锌、铝、铬、铅、镍等物质或许会导致机体形成能够一些诱导细胞炎性反应的活性因子，所以这必然会诱导机体出现氧化应激。综述生命科学仪器 2023 第21卷/1期262.2.3 胎盘功能受损环境污染物大多都能穿过胎盘屏障31，胎盘的作用是在胎儿与母体之间进行相关物质的传递，它对于调节两者的免疫功能、诱导母体血液中外源化合物等具有一定的积极意义，同时也能够利用分泌激素等方式来促进胎儿的正常发育与生长等。Zhao等29在小鼠模型中也发现因为在PM2.5暴露的雌性胎盘连接层中其滋生的巨细胞的外型无规则，而且分散明显，且持续扩大，海绵状滋养细胞数量明显缩减，这必然会导致激素分泌失衡，从而造成血管生成受限，导致器官重塑受到遏制，并且，雌性胎盘迷宫位置的细胞滋养层也有明显的钙化反应，这或许会引起胎盘屏障受损，或者导致其功能受损，必然会对胚胎的正常发育造成一定的限制与阻力。除了动物模型的研究证据，人体样本的实验结果也表明PM2.5能直接作用胎盘组织，秦喆等32通过研究发现一定浓度的PM2.5通常会引起人绒毛膜外滋养细胞迁移性下滑，同时也会进一步降低其对子宫内膜的侵袭力。所以，滋养细胞侵袭功能必将发生异常变化，这也会造成滋养细胞对子宫内膜侵入发生异常，并且还会进一步导致子宫螺旋动脉重塑受损、胎盘缺氧缺血、母体血管内皮组织受损等，从而出现不同情况的妊娠结局，或者诱导妊娠期疾病的形成。3 总结与展望目前，PM2.5污染仍然严重威胁人类健康，除了造成呼吸系统和心血管系统等疾病外，全球范围内的流行病学调查和毒理学实验研究均提示，妊娠期PM2.5颗粒的暴露可能引起的各种妊娠不良的结局，但是目前关于 PM2.5致毒成分及毒性作用机制的研究主要还是基于传统的动物实验，目前越来越多的研究用体外细胞实验探究PM2.5的毒性作用及机制，但均存在一定缺点。由于人与与动物的生理结构截然不同，因此将动物实验的结果推广到人类时仍需谨慎。未来还需要从以下方面开展更多的工作：1）结合多种先进的生物学技术，诸如：代谢组学、生物遗传学、基因组学等有着很大的相关性，分析PM2.5的毒性反应原理，然后总结出一系列预防策略等。2）将机制研究的对象逐渐聚焦于人体样本，考虑到所有的动物及细胞实验研究结果均是为了服务于人体健康，因此针对妊娠结果研究建立合理完善的人体样品库代替动物及细胞样本用于机制研究将能得出更适用于人类的研究结论。3）可关注区域差异带来的妊娠结果的差异，不同区域环境造成PM2.5暴露的组分及浓度等具有一定差异。通过研究不同区域孕妇妊娠的结果，结合采集的环境PM2.5样本进行组分研究，从而有望进一步得到PM2.5致毒成分及毒性作用机制。参考文献1Yevgen Nazarenko,Devendra Pal,Parisa A Ariya.Air quality standards for the concentration of particulate matter 2.5,global descriptive analysisJ.Bull World Health Organ.2021,99(2):125-137.2Fengchao Liang,Fangchao Liu,Keyong Huang,et al.Long-Term Exposure to Fine Particulate Matter and Cardiovascular Disease in ChinaJ.Am Coll Cardiol.2020,75(7):707-717.3Kai Zhao,Jing Li,Chaonan Du,et al.Ambient fine particulate matter of diameter 2.5 m and risk of hemorrhagic stroke:a systemic review and meta-analysis of cohort studiesJ.Environ Sci Pollut Res 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