VDR基因多态性与常见儿童疾病的研究进展.pdf

疾病监测与控制2023 年 4 月第 17 卷第 2 期VDR基因多态性与常见儿童疾病的研究进展（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010059；2.内蒙古医科大学附属医院 儿科，内蒙古呼和浩特010050）【摘 要】维生素D（vitamin D，VD）也被称为骨化醇，是一种脂溶性固醇类衍生物，属于类固醇激素。维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是一种亲核蛋白，是介导VD的活性代谢产物1，25（OH）D发挥生物效应的核内生物大分子，在调节机体钙磷代谢、组织细胞损伤修复、氧化应激、炎症反应、免疫系统的调节和其他生物过程中发挥着重要作用。近年来，VDR基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）与疾病之间的关联成为热门话题，本文回顾了VDR基因多态性与常见儿童疾病的相关性，对现有的研究结果作一综述。【关键词】维生素D受体基因；基因多态性；儿童中图分类号：R720.5文献标识码：A文章编号：1673-9388（2023）02-0163-06DOI：10.19891/j.issn1673-9388.（2023）02-0163-06高洁1，张春霞2*收稿日期：2022-10-27；修回日期：2023-02-18第一作者：高洁（1997），女，2021级在读硕士研究生。E-mail：*通信作者：张春霞，女，硕士，主任医师，副教授，硕士研究生导师。研究方向：小儿生长发育与营养。E-mail：1 维生素D及其受体的功能与作用VDR是核受体（nuclear receptor，NR）超家族的成员之一，大小为75 kb，包含11个外显子，参与调节基因转录，影响钙和骨骼代谢。除此以外，还参与细胞增殖、分化、凋亡和适应性/先天免疫应答。VDR 已被发现存在于多种组织中，如皮肤上皮细胞、成骨细胞、软骨细胞和肌肉、免疫系统的细胞以ADVANCES IN THE STUDY OF VDR GENE POLYMORPHISMSAND COMMON CHILDHOOD DISEASESGAO Jie1，ZHANG Chunxia2*（1.Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Hohhot，010050，China;2.Affiliated Hospital ofInner Mongolia Medical University，Department of Pediatrics，Inner Mongolia Autonomous Region，Hohhot，010050，China）【Abstract】Vitamin D（VD），also known as osteopontin，is a fat-soluble steroid derivative and a steroid hormone.VitaminD receptor（VDR）is a nucleophilic protein，which is a nuclear biological macromolecule that mediates the biological effect of 1，25（OH）D，the active metabolite of VD.It plays an important role in regulating calcium and phosphorus metabolism，tissue andcell damage repair，oxidative stress，inflammatory reaction，immune system regulation and other biological processes.In recentyears，the association between single nucleotide polymorphisms（SNPs）of VDR genes and diseases has become a hot topic.Inthis paper，we review the relevance of VDR gene polymorphisms to common childhood diseases and present a review of the avail-ablefindings.【Keywords】VitaminDreceptorgene;Genepolymorphism;Children 163Journal Of Diseases Monitor&Control Apr.2023 Vol.17 No.2及人类胎盘中1，2。VDR 位于 12 号同源染色体（12q13），在1，25（OH）2D3激活的信号传导通路中，VDR作为一个配体诱导的转录因子，与维甲酸X受体（retinoid X receptor，RXR）形成同源/异源二聚体，并通过与1，25（OH）2D3启动子以及增强子区域的特异序列结合，从而调控靶基因的转录与表达3。除了直接参与人类免疫应答过程之外，维生素D还和多种慢性病的发生机制密切相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、哮喘和糖尿病。2VDR基因多态性分布据报道4，人类VDR基因中有超过470种多态性，众多的单核苷酸多态性（single nucleotide poly-morphisms，SNPs）中，Taq I（rs731236 TC）、Apa I（rs7975232 CA）、Bsm I（rs1544410 GA）、Fok I（rs2228570 GA）被广泛研究。ApaI和Bsm I多态性分别位于VDR基因3端远端非翻译区8内含子上和第 9 外显子上，Bsm I 和 Apa I 被认为是沉默的SNPs，其多态性不改编编码蛋白的氨基酸序列，但可以调控 mRNA 的稳定性从而影响基因的表达。TaqI可引起沉默密码子的变化。Fok I处于5端启动子区第2外显子的转录起始位上。目前被认为是唯一可以影响氨基酸长度的多态性位点。研究表明5，6，VDR Apa I、Bsm I、Fok I和Taq I基因多态性与许多疾病的发生密切相关。3 VDR基因多态性与儿童疾病的关联3.1 与骨骼代谢的关系维生素D是维持正常骨代谢的调节因子，维生素D（1，25双羟基维生素D）与VDR结合，影响肠钙吸收以及成骨细胞分化，从而保持适当的骨矿化和重塑，维持骨代谢和钙磷平衡7。维生素D缺乏性佝偻病（佝偻病），是由于维生素D摄入不足导致钙磷代谢紊乱、骨骼矿化不良的一种慢性全身营养性疾病8。研究人员证实9，参与骨代谢的VDR Fok I位于VDR基因5端的起始密码子；当ATG突变为ACG时，原本在ATG（F型VDR基因）的第一个起始密码子处转录的长型蛋白转变为在ACG（F型VDR基因）转录的短型蛋白。它较长型蛋白有着较高的配体亲和力和更强的mRNA稳定性及转运功能，还可以提高胃肠对钙质的吸收率以及调节骨骼的钙磷比例10。这也说明了Fok基因多态性对人体钙磷和维生素D的吸收调节具有重要意义。Bao L等8Meta分析发现VDR Bsm I基因多态性与儿童患者的骨密度水平显著相关，Bsm I多态性与骨密度（bone mineral density，BMD）水平之间的关系，与基因型为bb的儿童相比，Bsm I基因型B等位基因的儿童腰椎（lumbar spine，LS）骨密度水平更低，但是由于实验样本量有限，需要开展更大规模、更严格的研究工作才能验证这一结论，并确定VDR Bsm I多态性影响儿童骨密度的机制。有研究指出11，VDR信号转导通路能够刺激胰岛素样生长因子结合蛋白（IGF-binding proteins，IGFBP）的生成。也有数据表明，大剂量服用骨化三醇会导致IGF-1水平升高。综上所述，VDR多态性与成年身高密切相关，因为其介导了影响生长的代谢途径以及调节体内的钙磷平衡状态。国外学者在16名被诊断为生长激素缺乏的儿童的VDR Bsm l基因多态性及维生素D供应水平的研究中发现，VDR Bsm l基因多态性G等位基因携带者与生长激素缺乏症发展风险增加有关12。目前这项相关研究国内较少报道。3.2 与呼吸系统的关系维生素D除在钙磷代谢和骨骼稳定方面发挥重要作用外，还发挥免疫调节，具有抗炎、抗感染的特点13。研究发现14维生素D可以提高儿童自身免疫功能，减少微生物病原体的感染。VDR信号通路在影响T细胞分化和树突细胞的功能中起着关键作用。Chan等15所进行的研究证实，儿童哮喘与许多因素密切相关，包括维生素D功能、嗜酸细胞增加以及环境暴露和易感基因等。研究表明16，在反复呼吸道感染的儿童中，1，25（OH）D和免疫球蛋白功能会降低。补充维生素D能显著改善儿童的免疫功能，并显著降低呼吸道感染的发生率。近年来，越来越多的证据表明维生素D水平降低与哮喘严重程度和气道高反应性增加有关17。维生素D具有很强的免疫调节功能，并能抑制气道炎症。维生素D通过抑制Th1和Th17细胞因子的产生，诱导Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）和调节性T（Treg）细胞分化，直接影响T细胞的功能17。维生素D及其类似物与维生素D受体（VDR）结合，参与控制与炎症有关的免疫调节及各种遗传的表现。Makoui 等18对273例哮喘患者Meta分析表明，Fok I和Taq I基因多态性与哮喘风险存在统计学意义上的关联，而Bsm I和Apa I多态性与哮喘风险之 164疾病监测与控制2023 年 4 月第 17 卷第 2 期间没有相关性。有学者发现9维生素D提高了哮喘患者外周血单核细胞中有丝分裂原活性蛋白激酶磷酸酶-1（Mitogen-activated protein kinase phospha-tase-1，MKP-1）和IL-10的活化和表达，从而增加了糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用。此外还有一些证据表明Bsm I多态性与中国儿童哮喘之间存在关联。Zhao等19认为 Apa I、Bsm I和 Fok I多态性可能与儿童哮喘相关，而 Taq I多态性与儿童哮喘无关。实验结果表明20，哮喘病人 VDR Fok I基因中 TT基因型和 T等位基因携带者的频率显著高于对照组。研究 VDR基因的多态性是哮喘预防和治疗的一个新方向，需要大量良好的研究设计，评估VDR基因表达在哮喘患儿中的作用，以明确 VDRSNPs与哮喘的关系。3.3 与免疫系统及肾脏疾病的关系研究表明19，维生素D可以通过调控细胞因子水平起到抑制炎性反应和免疫调节的作用，维生素缺乏与机体的免疫调节、炎症反应直接相关。国外研究显示21，VDR 及其配体1，25（OH）2D3促进先天和适应性免疫反应中的免疫稳定性，防止自身免疫的失效。体外研究表明22，维生素D可中断激活的 B细胞增殖，增加调节性 T细胞的表达，从而保护免疫反应和维持自我耐受。维生素D还可以抑制参与自身免疫的辅助T细胞17（Th17）反应，抑制 Th1细胞的增殖，并将细胞因子谱转变为 Th2 表型23。现在已知 VDR 多态性可以改变VDR的表达（Fok I）、转录（Bsm I）和功能，这些改变会干扰维生素D的活性。事实上，维生素D通过促进 Th1细胞因子向 Th2细胞因子的转化，通过调节白细胞介素 17a的转录增强 Th17的转录，以及诱导调节性 T细胞，在控制炎症反应方面发挥了重要作用。此外，VDR多态性也可能与 HLA-DRB1等位基因连锁失衡有关，后者在一些自身免疫性疾病中发挥着重要作用24。VDR参与肾脏疾病的主要机制是控制肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的活化以及抑制肾脏纤维化和肾细胞凋亡、修复线粒体功能及缓解炎症反应。因此，临床上维生素D常被用作肾脏疾病的辅助治疗。鉴于维生素D的多效性主要由 VDR介导，VDR多态性可能改变肾脏病患儿的最终疗效和预后25。Liu等26的一项随机试验证实，长期服用骨化三醇能减少 IgA 终末期肾病患者的蛋白尿，证实了Szeto等27人早期的研究结果。维生素D缺乏通过上调肾血管紧张素系统28和 NF-B途径，减少血管内皮细胞中一氧化氮合成酶的转录，从而提高了炎症因子 TNF-、IL-1、IL-6和 IL-8的表达，进而增加炎症反应和氧化应激水平，并已被研究人员证实为肾脏疾病发展中的一个潜在的危险因素29。刘玉娇30发现，VDR Apa I位点的多态性与肾病综合征患者的骨质代谢相关，即 VDR基因 Apa I位点的多态性是影响骨质代谢的重要遗传易感因素，AA和 Aa基因型对骨质代谢异常具有保护功能且对骨化三醇治疗的反应良好，对防治肾病性骨病有着重要的意义。在 VDR多态性中，翻译起始密码子的 Fok I多态性是唯一能引起 VDR蛋白结构发生显著变化的多态性。它可以产生两种 VDR长度有三个氨基酸差异的异构体：长 F-VDR蛋白或短 F-VDR蛋白。此外，它是唯一一个不与任何其他 VDR基因连锁不平衡的多态性，因此，它在 VDR蛋白的功能中发挥了独特的作用。Awasthi等认为，VDR FokI多态性影响免疫细胞行为，短 F-VDR具有更积极的免疫反应，FF基因型发生自身免疫性疾病的风险增加。儿童期发病的系统性红斑狼疮（childhood-on-set systemic lupus erythematosus，cSLE）是一种终身的多系统自身免疫病32。发病年龄在19岁之前，占所有 SLE病例的15%20%。与成人发病的 SLE相比，cSLE病程更具侵袭性，发病时和发病后疾病活动性更强，因此发病率和病死率高于成人 SLE。维生素D受体基因多态性与其易感性是否有明确相关性至今还存在争议。Mao33的论文中指出，Bsm I B等位基因可能是亚洲人和整个人群中系统性红斑狼疮发病的主要的风险因子，而 Fok I FF基因型可能是亚洲人 SLE易感性的危险因素。目前不同人群人种中 VDR多态性和 SLE的研究结果尚不明确，仍需进一步研究探讨。Imam等34发现，与对照组相比，FF基因型是狼疮肾炎发生的危险因素，FF基因型纯合参与者发展为狼疮的风险高出2.7倍，从而揭示了患者更容易发生 cSLE。Luo等35研究报道称携带等位基因F的患者更易于出现浆膜炎，并产生抗 dsDNA抗体和抗组蛋白抗体，这可能是 VDR mRNA下调的结果，从而影响 VDR 的免疫调节功能。Carvalho 等36发现 Fok I的 CT 基因型和 Taq I的 TT 基因型与 SLE累积性损伤呈正相关。VDR已被证明可以在胰腺细胞和肌肉组织等 16531Journal Of Diseases Monitor&Control Apr.2023 Vol.17 No.2参与糖代谢调控的细胞组织中进行表达。此外，也有报道称 Fok I、Bsm I、Apa I和 Taq I的表达影响胰岛素分泌和敏感性37。糖尿病，在小儿中多为 1 型糖尿病（Diabetesmellitus，type1，T1DM），是指一组由基因和环境因素共同作用所导致的多因素自身免疫性疾病。每年有超过50万儿童患有 T1DM，每年有近9万儿童被诊断为 T1DM，其中主要是15岁以下的儿童38。在T1DM的动物模型中，维生素D通过调节胰腺局部的 T 辅助（Th1/Th2）细胞因子，抑制了糖尿病的发生。有研究表明，维生素D缺乏与细胞自身免疫破坏和免疫调节缺失诱导的 T1DM 发病有关39。1，25（OH）2D3被认为能延缓胰腺细胞凋亡，促使外周T细胞凋亡，从而抑制自身免疫反应，保护胰腺细胞，降低患 T1DM的风险。此外，孕期补充维生素D可防止新生儿胰岛细胞自身抗体的形成。研究表明38，VDR基因多态性在 T1DM发病机制中发挥着重要作用。有学者40通过纳入20项研究报道发现Apa I和 Bsm I多态性与亚洲人群1型糖尿病（T1D）易感性升高相关。该作者还报道了 Bsm I多态性可能是东亚人对 T1DM 易感性的危险因素。Sahin等41在2017年指出，Bsm I和 Taq I多态性与年龄在15岁以下的儿童发生 T1DM的风险相关。对VDR的进一步研究，可能为确定疾病发展中的关键易感因素提供可能性。这可能适用于个体化医疗，以更好地优化治疗T1DM患儿。过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是一种常见的儿童风湿免疫性疾病。Th1/Th2细胞失衡、Th17细胞异常激活是儿童 HSP急性期免疫调节异常的可能原因之一42。VDR基因的多态性是否与 HSP的发展以及遗传易感性有关，在国内目前少有研究。研究证实43，维生素D能直接作用于T淋巴细胞并间接影响抗原呈递细胞，以促进适应性免疫。维生素D还能够调节 Th1/Th2平衡、抑制 Th17细胞反应和 IL-17水平。维生素D也可能对 B细胞产生直接影响，抑制体液免疫，并能抑制免疫球蛋白的合成和释放。在测量 HSP患儿的血清25-羟基维生素D水平时，发现过敏性紫癜患儿的血清25-羟基维生素D水平显著低于健康对照组，而肾功能受损组的血清25-羟基维生素D水平更低，这表明血清25-羟基维生素 D 水平与儿童过敏性紫癜和紫癜性肾炎有关43。3.4 与内分泌系统的关系近年来，青少年和幼儿肥胖发病率迅速上升，受到人们的广泛关注。儿童肥胖症造成了一些社会心理和临床后果。社会心理后果包括自尊心下降、社交孤立、学习成绩变差和抑郁症等，而临床后果是导致心血管疾病、2型糖尿病、癌症、自身免疫性疾病、女孩早期多囊卵巢综合征（Poly Cystic Ova-ry Syndrome，PCOS）等疾病的发病率增加44。越来越多的研究发现，儿童肥胖与维生素D缺乏和 VDR基因多态性，如 Taq I、Bsm I、Apa I、Fok I和 Cdx2有关。与成人的情况类似，儿童肥胖可导致代谢异常，表现为代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）。MetS与心血管疾病的风险增加有关。目前，心血管疾病是中国人死亡的首要原因45。VDR通常在几种非钙调节细胞类型中表达，包括胰岛细胞和脂肪细胞。1，25（OH）2D3/VDR信号通路可以抑制棕色脂肪细胞分化和线粒体呼吸功能，实验表明46，VDR基因敲除的小鼠表现出乳腺脂肪的显著减少，而且其对高脂饮食引起的体质量增加有抵抗力，表明 VDR的遗传变异可能会影响肥胖和葡萄糖代谢。曹涵等47推测维生素D受体基因Apa位点多态性与青少年MetS患者空腹血糖受损存在一定相关性，并且 VDR基因多态性中的 ApaI AA基因型显著增加了 MetS的风险，显著影响儿童肥胖和糖代谢。一项对中国汉族健康成年人的研究中发现 ApaI T等位基因（GT）与体脂率和三头肌皮肤皱襞厚度的增加有关48。根据汇总数据显示，在纯合、杂合和显性模型下，VDR Taq多态性与亚洲人群的肥胖易感性存在统计学关联；Taq I不同基因型间25-羟基维生素D水平存在显著差异，具有 tt基因型不同基因型 Taq I的25-羟基维生素D水平也存在显著差异，tt基因型维生素D水平最低，其次是杂合型（Tt），其次是纯合型（TT）49。维生素D的缺乏可能通过 NF-B-IL-1通路激活脂肪细胞炎症，从而促进肥胖的发生，可能会增加脂肪生成并降低氧化50。另外，VDR的缺乏也被报道导致肠道菌群失调，如乳酸杆菌的比例降低，而梭菌和脆弱拟杆菌比例增多。这些肠道细菌群可以影响糖脂代谢，从而导致肥胖发生。4小结1，25-（OH）2D3参与调节细胞增殖分化、免疫、骨骼钙磷代谢等多种生命过程。维生素D及其受 166疾病监测与控制2023 年 4 月第 17 卷第 2 期体基因多态性的研究为治疗许多儿科疾病和其他与免疫炎症有关的疾病方面提供了新方向。在遗传因素之外对VDR基因多态性进行进一步的研究，为识别疾病发展中的关键易感因素提供可能，为未来采用个性化药物治疗以及相关疾病的诊治提供新思路。参考文献1钟龙青，刘志强，杨利，等.维生素D水平及其受体基因的多态性与女童中枢性性早熟关系的研究J.实验与检验医学，2019，37（6）:1002-10052王丹，张亚男，马尚寅，等.维生素D受体基因多态性与神经系统疾病的关系J.北方药学，2020，17（7）:145-1483Wan LY，Zhang YQ，Chen MD，et al.Relationship of struc-ture and function of DNA-binding domainin vitaminD receptorJ.Molecules，2015，20（7）:12389-123994Mccullough ML，Bostick RM，Mayo TL.Vitamin D genepathway polymorphisms and risk of colorectal，breast，andprostate cancerJ.Annual Review of Nutrition，2009，29（1）:111-1325Martn RU，Luis Romn DA，Fernndez Gmez JM，etal.Vitamin D receptor（VDR）gene polymorphisms modify theresponse to vitamin D supplementation:A systematic reviewand meta-analysisJ.Nutrients，2022，14（2）:3606Bao L，Chen M，Lei Y，et al.Association between vitamin Dreceptor BsmI polymorphism and bone mineral density in pe-diatric patients:A meta-analysis and systematic review of ob-servational 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