阿来替尼不良反应及其药学监护的研究进展.pdf

/.():.():.:.:俞文峰徐金明盛宏旭等.可吸收再生氧化纤维素在肺癌手术中的临床效果评价.中国肺癌杂志():.():.():.()():./().:.:(收稿日期:)阿来替尼不良反应及其药学监护的研究进展 吴宇培闵 清(.湖北科技学院医学部药学院湖北 咸宁.湖北科技学院药学院鄂南特色中药湖北省工程研究中心)摘要:阿来替尼是第二代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂靶向药主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 随着阿来替尼的使用越来越频繁其潜在的不良反应与脱靶效应逐渐增多 我们通过全面检索阿来替尼相关常见和罕见不良反应以及防治措施相关方面的文献对阿来替尼不良反应与药学监护方面进行综述以期为临床用药提供参考关键词:阿来替尼不良反应药学监护研究进展 中图分类号:文献标识码:文章编号:()开放科学(资源服务)标识码():./.年 月 日阿来替尼()首次获美国 批准用于克唑替尼耐药的间变性淋巴瘤激酶()阳性非小细胞肺癌()患者 年 月 日 批准阿来替尼(艾乐替尼)作为 阳性患者的一线用药 年国家药监局正式批准了罗氏阿来替尼(安圣莎)的进口注册申请阿来替尼在中国上市用于治疗 阳性的局部晚期或 随着阿来替尼的使用其潜在的不良反应与脱靶效应逐渐增多 较一代 抑制剂靶向药有着更高的耐受性与有效性但是在实际临床使用过程中仍然出现了皮疹、间质性肺炎、肝炎、肾功能不全等不良反应本文对阿来替尼上市以来所报道的常见及罕见不良反应的类型、分级和发生率进行梳理概述相应的预防、处理和药学监护方法促进其临床合理用药 药品的不良反应根据美国国立癌症研究所发布的不良反应常用术语标准()分级可分为轻度(级)、中度(级)、重度(级)或危及生命(级)具体参数取决于涉及的器官湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()通讯作者:.系统 不良反应.间质性肺病 相较于一代间变性淋巴瘤激酶抑制剂克唑替尼有着更良好的耐受程度与有效性但也存在严重和致命性不良事件如间质性肺炎()等在 年报告了第 例 诱发严重间质性肺病()病例报告 年 等在对 例随访患者中发现其中有 例(.)出现了 事件除 例肺纤维化事件被归类为非严重事件外其余均为严重事件其中 级(.)级(.)级(.)级(.)周内每 名患者首次 的发生率最高为 年 等在 名平均 剂量强度为推荐剂量.中位治疗时间为 周中位随访时间为 周的患者的汇总人群中发现有.的患者报告间质性肺病.肾脏疾病 等在 年首次描述 治疗期间肾功能不全的临床过程调查表明 和克唑替尼都会对肾功能产生不利影响 年 等报告了第 例由 引起的快速进展性肾小球肾炎表明了 在使用过程中会影响足细胞和肾小管导致足突消失、新月形成和肾小管间质性肾炎伴大量蛋白尿、肉眼血尿和肾功能不全 在药源性肾病中同时具有这种病理变化和临床特征的药物是很少的.肝脏疾病 不良反应中最显著的是肝毒性 年 等在 名参与研究的患者中发现 升高的患者占 出现任意级别的 升高的患者占 但 级或更高 和 升高的发生率分别为.和 年 等表示 可能引起肝毒性同时天冬氨酸转氨酶()和丙氨酸转氨酶()升高在参与研究的患者中发生率分别为.和 等在 年研究显示 可导致转氨酶升高但 级或更高等级的转氨酶升高的发生率通常低于 同年 等对 例患者进行随访在所有级别不良反应中肝脏疾病的发生率为.等研究显示大多数肝毒性发生在 治疗的前 个月因此有必要在治疗过程的早期密切监测肝功能尤其是对于因肝转移而存在肝损害的患者.皮疹 等在研究中发现 用于治疗 而引起的皮疹发生率为 等在来自 和 试验的汇总数据报告中表示在参与实验的患者中 级皮疹的发生率为 在 试验中 的患者出现了 级皮疹而在 试验中.出现了 级皮疹 年 等报告了一例患者在使用 大约两周后出现严重皮肤毒性的病例且提供的证据表明对于 引起严重皮肤毒性的患者可以通过使用脱敏程序对其进行再激发继续一线治疗方案.胆红素血症 等表示在 的研究中显示胆红素升高为最常见的不良反应占 等研究发现在 名参与研究的患者中导致剂量中断或降低的血胆红素升高占.等表示 的研究中胆红素水平的升高会导致药物停用 在 年 等对发生不良反应的 名患者进行研究其中胆红素升高发生率为.肌肉疼痛肌痛和(肌酸磷酸激酶)升高也是需要密切关注的不良事件 等发现在 级和 级患者中肌酸磷酸激酶升高达到.肌肉骨骼疼痛达到.不良反应等级 例患者血肌酸磷酸激酶升高达.年 等在 例患者所发生的不良反应中发现肌酸磷酸激酶升高发生率为.其他不良反应在所有 抑制剂中 引起的心动过缓是独特的副作用值得我们关注 有研究报道窦性心动过缓是 所特有的副作用但不影响当下的药物治疗 等报告了两名患者在开始使用 后不久出现明显的红细胞形态变化和溶血 临床医生和形态学家需要警惕新药物的未识别的脱靶效应以及临床病理学相关性的重要性 最常见的 级不良事件包括中性粒细胞减少和血肌酸磷酸激酶升高(各)等研究(深度神经网络研究)表明使用 的患者出现 级不良湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()事件 其中最常见的包括 和 升高(分别为)和贫血 等在 试验中发现便秘()和鼻咽炎()是超过 的患者中唯一出现的所有级别的毒性反应 等研究显示所有级别的不良事件发生率为.级不良事件发生率为.药学监护.剂量研究 等对 名患者进行研究表示在 级或更高级别的不良事件()中 的患者因 而撤出治疗 的 导致剂量中断或改变 等表示 次/可在稳定反应状态下提供全身暴露量同时保持良好的耐受性 该分析证实了阿来克替尼 次/作为克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者的推荐全球剂量 等在研究中对比了使用 和 剂量的 组结果显示在转染期间重排()的 患者中在接受 次/治疗的患者中出现剂量限制性毒性()但在接受 次/治疗的患者中没有因 而停止治疗所以 次/为 的 患者 的推荐剂量()等表示在临床实践中大约三分之一的患者接受超过全球批准的 次/可能高达 次/在/期研究中表现出有限的毒性效应(三级头痛/中性粒细胞减少)等和 等分别建立了液相色谱串联质谱法和液相色谱光电二极管阵列检测()分析法用于测定人血浆中的 其在 /范围内线性关系良好检测限与定量限分别为/与/在临床上对 血药浓度检测提供了新的检测途径同时使 的血药浓度监测更为精确.间质性肺炎 等提出对患者的诊断应基于以下标准:正确识别药物、剂量和给药时间的药物暴露史临床、影像学和组织病理学模式与同一药物的早期观察结果一致排除其他肺部疾病停用可疑药物后症状改善再次用药后症状复发但再次激发可能是危险的 等与 等分别报告了 例 诱导的间质性肺病后用克唑替尼成功治疗 的罕见报告提供了在 引起 后新的治疗方法 克唑替尼可能为 伴 诱导的间质性肺病患者提供一种有前景的治疗选择 等报告的病例中患者在口服 后出现 除了姑息治疗外药物诱发的 紧急情况的治疗方案还包括重新激活或开始使用替代药物应避免使用会引起继发性发病的药物 等认为对 引起的 分级 级或以下的患者则可以继续使用 治疗因为他们可能因此获得对治疗的延长反应从而延长生存期 等表示在出现 诱导的间质性肺病后可以使用 再激发并逐渐增加剂量同时服用皮质类固醇的治疗方法来继续使用 治疗 证明了在患者发生严重的 不良事件时也有可能继续使用 治疗 等成功地使用了半剂量 再激发来治疗严重 诱导的 并持续有效无呼吸症状复发 提出了治疗由 引起的 方法的可行性.肾脏病变 等的研究表明在出现 引起的肾脏病变时应停止使用 以改善肾功能障碍 等认为在用药过程中出现药源性肾脏疾病应给患者服用正常剂量的 减少剂量和治疗中断可能会克服 抑制剂的不良肾影响并为使用这些药物治疗的患者提供临床益处.肝脏病变 年 等的体外研究表明 在肝脏中代谢为其主要活性代谢物 其中细胞色素 药代动力学()是涉及的主要同工酶 次年 等揭示了多种清除酶和机制对总代谢的影响表明 酶对 代谢的贡献约为 的全身性消除主要通过肝脏消化及代谢和随后排泄至粪便中肾脏排泄可忽略不计在肝损害受试者和健康受试者的临床研究中评估了中度或重度肝损害对 药代动力学的影响表明 消化及代谢不会随时间变化 同时 等提供了一种新的 双靶向纳米载体在小鼠模型中这种双靶向纳米载体级联也将 诱导的肝毒性效应降至最低为降低湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()的肝毒性提供了新的研究角度 等首次报告了 患者肝活检的组织学结果研究表明接受 治疗的患者肝功能应接受药学密切监护同时提出对于 的患者即使出现了 级或 级以上的不良反应仍然可以有机会继续使用 来治疗 等观察到的研究结果支持中度肝损伤患者不需要调整剂量而重度肝损伤患者支持调整起始剂量 等表示对有显著肾功能或肝功能障碍的患者被排除在 临床试验之外 用于这些人群的安全性尚未完全确定 然而妊娠可被视为禁忌症因为使用 可能会导致胎儿中毒应提醒孕妇权衡 治疗的风险和获益.皮疹严重(级)皮疹是 罕见的副作用 等提出可以对发生该不良反应的患者使用独特的脱敏方案最大剂量为 次/(全剂量)该病例使用的脱敏方案可为管理该不良事件患者的肿瘤学家提供新的治疗思路并有助于减少患者和医生对最大剂量下皮疹复发的担忧 年 等提出对于 引起严重皮肤毒性的患者可以通过使用脱敏程序对其进行再激发继续使用 的治疗方案.胆红素血症与肌肉疼痛 等报告了一名期肺腺癌的男性患者在由于胃肠道不良事件而转为使用 后由 引起的胆红素血症 在发生高胆红素血症 后更换了塞来替尼()提示了在发生高胆红素血症后塞来替尼可代替 继续进行治疗 等表示 是唯一一种需要在治疗的第 个月每两周测量 水平的 抑制剂应监测患者关于任何的肌肉疼痛方面的报告 如果发生、胆红素或 水平的严重升高或肌痛应停用 并根据反应的严重程度以较低剂量恢复或永久停用 小结与展望 作为二代 抑制剂靶向药有着相较于一代 抑制剂靶向药更加优秀的耐受性与有效性但是在实际的临床使用过程中仍然会出现皮疹、间质性肺炎、肝炎、肾功能不全等不良反应 作为抗癌药在临床上具有特殊性对不良反应的关注性较其他药物更不敏感综合全文在临床使用过程中应该关注其不良反应如间质性肺炎与严重性皮疹等 药物监护在临床治疗过程中具有重要的实际意义目前对于 不良反应的研究较少其不良反应发生机制尚不明确尚需进一步大量样本的研究参考文献:.:.():.():张力周彩存赵军等.阿来替尼一线治疗中国 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的成本效果研究.中国医疗保险():.():.:.():.():.().:.:.():.():.:.():.湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ():.():.():/.():.():.():.():./:.():.().():.():.():.():./().():.():./.():.():.():.:.():.():.:.:.():.():.:.():.:.():.():.():.:?.:./:.:(收稿日期:)湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()