OSAHS与糖代谢紊乱及糖尿病微血管并发症关系的研究进展.pdf

380心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4OSAHS 与糖代谢紊乱及糖尿病微血管并发症关系的研究进展杨晓丹，朱雨岚摘要：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种十分常见的睡眠障碍性疾病，通常以睡眠中呼吸突然停止并伴有睡眠中断为特征。OSAHS为儿童和成年人心脑血管代谢疾病的重要危险因素，糖代谢相关疾病的发生与 OSAHS密切相关。本文就 OSAHS与糖代谢紊乱及糖尿病微血管并发症的关系的研究进展作一综述。关键词：糖尿病血管病变；微血管；睡眠呼吸暂停，阻塞性文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-38 0-0 3Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.13Research progress on relationship among glucose metabolism disorder,diabetic microvascular complica-tions and OSAHS/YANG Xiao-dan,ZHU Yu-lan/Department of Neurology,Second Affiliated Hospital of HarbinMedical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:ZHU Yu-lan,E-mail:ylzl111 Abstract:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)is a very common sleep disorder,usually character-ized by sudden cessation of breathing during sleep accompanied by sleep disruption.OSAHS is an important risk fac-tor for cardiovascular and cerebrovascular metabolic diseases in children and adults,and occurrence of glucose me-tabolism-related diseases is closely related to OSAHS.The present article makes a review on research progress onrelationship among glucose metabolism disorder,diabetic microvascular complications and OSAHS.Key words:Diabetic angiopathies;Microvessels;Sleep apnea,obstructiveSupported by fund project:National Natural Science Fund(81971135);Natural Science Foundation of HeilongjiangProvince(ZD2019H004)阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleepapnea-hypopnea syndrome，O SA H S）是睡眠呼吸障碍中最严重的疾病之一。其特征是睡眠期间反复上气道狭窄或塌陷，导致氧合血红蛋白降低和反复从睡眠中觉醒，最终导致不可控的脂质过氧化，并引发全身炎症反应1-4。流行病学调查显示，全世界成年人2 型糖尿病（T2DM）的发病率已经达到了8.5%，在中国和美国T2DM的患病率均已超过10%，其中OSAHS患者患T2DM以及出现相关糖代谢紊乱的风险更高，糖尿病可导致心脑血管和微血管（肾病、神经病变和视网膜病变）并发症，患者生活质量也由此进一步下降5-7。此外，OSAHS恶化血糖控制，促进活性氧的产生，导致全身炎症，这在一定程度上与糖尿病微血管并发症的病理生理机制重叠 。但是这些关联背后的机制未得到彻底的探索。本文综述讨论了OSAHS与糖代谢异常疾病关系的研究现状。1OSAHS与糖代谢紊乱的临床研究进展1.1 OSAHS 与糖尿病近年来，越来越多的研究表明OSAHS与糖尿病的联系十分密切，年龄、肥胖、代谢综合征等是他们之间共同的危险因素，并且OSAHS患者胰岛素抵抗和T2DM的发生率比中图分类号：R587.23健康人高得多9.10 。OSAHS 与糖尿病之间存在一种双向联系。HuangT等分别跟踪随访了146 519 名以及15119 4名受试者，通过COX比例风险回归模型评估，最终发现OSAHS与糖尿病之间存在一种明确的双向联系，OSAHS可以独立于其它因素外，升高糖尿病发病率，而糖尿病也与OSAHS高风险独立相关11。提高对该双向联系的临床认识有助于这两种疾病的预防和治疗。此外，Nagayoshi M等对1453名参与者进行了一项13年的随访研究，通过相关统计学分析，发现重度OSAHS与7 1%的T2DM发病风险增加相关12 。Zhang Y等进行了一项横断面研究进一步表明OS-AHS对葡萄糖代谢具有不利影响且与其程度紧密相关13，总而言之，OSAHS与糖尿病之间存在紧密的相关性，互相影响，互相促进。1.2OSAHS与糖尿病微血管并发症糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变是糖尿病微血基金项目：国家自然科学基金（8 19 7 1136）；黑龙江省自然科学基金(ZD2019H004)作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江哈尔滨150081通讯作者：朱雨岚，E-mail：y l z 1111 o u t l o o k.c o m文献标识码：A心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4管的主要并发症。糖尿病微血管并发症对患者的生活质量具有严重影响，甚至可能危及生命。近年来，越来越多的研究表明OSAHS与糖尿病微血管并发症之间存在相关性。(1)糖尿病视网膜病变：OSAHS在糖尿病患者发生糖尿病视网膜病变过程中也有重要参与作用。在一项对9 2 名患者的横断面研究中，OSAHS与糖尿病视网膜病变的发生显著相关。研究指出代表OSAHS严重程度的呼吸暂停低通气指数（ap-nea hypopnea index，A H I）是糖尿病视网膜病变的危险因素14。此外，非增殖性糖尿病视网膜病变向增殖性糖尿病视网膜病变的进展与OSAHS有关，AbbasA等发现OSAHS严重程度与该病变分级的增加直接相关（r=0.500，P=0.001）151。研究还发现，缺氧时缺氧诱导因子（HIF）1水平的升高与视网膜血管异常生长密切相关，抑制HIF-1可降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，防止不必要的血管生成16 ；（2）糖尿病肾病：糖尿病肾病是慢性肾脏疾病的主要类型，也是肾衰竭进行透析的主要原因之一。研究表明，OSAHS在糖尿病中高度流行，并且 AHI与糖尿病肾病独立相关17 。另一项回顾性分析显示AHI以及血氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index，O D I）是糖尿病肾病的独立危险因素，进一步研究表明，成纤维细胞生长因子2 1（FGF21）水平与缺氧指标呈正相关。改善OSAHS状态可能有助于预防和治疗早期糖尿病肾病18 。慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）会导致糖尿病患者肾功能下降，WuX等研究发现 CIH刺激了体内活性氧的生成，NOD样受体3（NLRP3）炎症小体随之被激活，在糖尿病肾病肾损伤中发挥着重要作用19 ，这可能是OS-AHS与糖尿病肾病的潜在机制；（3）糖尿病神经病变：有研究通过对46 3名糖尿病患者的横断面分析发现，OSAHS与糖尿病神经病变紧密相关并且AHI 与糖尿病神经病变独立相关（OR=1.19；9 5%C I:1.0 51.36；P=0.0 0 8)，研究进一步表明重度OSAHS患者发生糖尿病神经病变的可能性高于轻度患者8 。此外，氧化应激、炎症等也可能是OS-AHS 导致糖尿病神经病变的潜在机制2 0 。总之，目前研究表明OSAHS与糖尿病以及糖尿病微血管并发症之间均有相关性，且有许多共同的危险因素。然而其中的机制研究尚未透彻，仍需要进一步探索其中的因果关系以及核心机制。2OSAHS影响糖代谢的可能机制2.1间歇性低氧(IH)OSAHS相关的IH和睡眠紊乱可触发一系列病理生理过程，对血糖调控的多个环节产生影响，导致糖代谢紊乱。其机制可能是交感神经系统活性增加、下丘脑垂体轴功能的变化以及炎症通路的激活等。OSAHS患者经常处于乏氧状态，其有氧代谢降低，无氧糖酵解增加，从而对胰岛细胞功能产生影响，抑制胰岛素的分泌2 1。IH也可以通过增加糖异生关键基因磷酸烯醇式丙酮酸激酶（Pepck）1m RNA 的表达促进糖异生过程，提高血糖水平，损害糖耐量2 。同时，381IH还能够增加胰岛素受体底物（IRS）蛋白中的丝氨酸残基磷酸化，并且还能够通过降低丝氨酸苏氨酸激酶（AKt)的Ser473磷酸化来诱导胰岛素抵抗（insulinresistance，IR)，从而降低胰岛素受体的作用和敏感性2 3。此外，IH损害了内皮细胞对补体的保护，补体激活刺激内皮释放促血栓性血管性血友病因子（vWF）2 4，促进了糖尿病微血管病变。2.2炎症级联反应OSAHS可以通过低氧诱导慢性全身炎症反应，产生的炎症介质可以介导胰岛素信号通路受损和糖耐量异常，使葡萄糖代谢出现异常2 5。同时在OSAHS中，炎症级联又可以依赖于间歇性缺氧，大多数器官、组织的功能损害与夜间缺氧的严重程度有关。进一步研究表明，OSAHS患者血液中C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）一、白介素（I L）-6、I L-8 和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、选择素（Selectins）和血管细胞黏附分子-1（VCAM1）等炎症相关指标水平均显著升高，并且可能与OSAHS预后不良紧密相关，针对这些标志物进行治疗可以有效预防OSAHS患者心脑血管疾病的发生2 6.2 7 。3持续气道内正压通气（CPAP）治疗与血糖改善一项系统回顾和荟萃分析表明，OSAHS合并葡萄糖耐受不良患者在接受CPAP治疗后，糖代谢紊乱显著改善2 8 。但也有研究发现，OSAHS患者在CPAP治疗（至少3个月）后的血糖控制水平和胰岛素敏感性并未出现显著改善2 9 。这些相互矛盾的结果可能是患者对CPAP的使用依从性较差，或者治疗的持续时间较短而导致。同时，也有研究表明CPAP治疗可能对非糖尿病患者的血糖变异性治疗效果显著，但对于糖尿病患者治疗效果不显著30 。总体而言，CPAP治疗对于OSAHS 患者血糖改善具有正面作用。总之，OSAHS与糖代谢紊乱以及糖尿病微血管并发症密切相关。然而，其中关联尚未完全揭开，这些疾病之间的潜在相关机制还需要利用动物模型并结合临床资料进一步探索以提高对OSAHS与相关代谢功能障碍潜在机制的理解。此外，由于现代社会生活方式的改变使得这些疾病的发病率迅速升高，因此，通过对OSAHS患者进行代谢性疾病筛查，并给予适当的治疗策略能够改善患者的预后，对提高患者的生活质量具有重要意义。参考文献：1 Ding H,Huang JF,Xie HS,et al.The association between gly-cometabolism and nonalcoholic fatty liver disease in patientswith obstructive sleep apnea J.Sleep Breath,2019,23(1):373 378.2 Zou J,Xia Y,Xu H,et al.Independent relationships betweencardinal features of obstructive sleep apnea and glycome-tabolism:a cross-sectional study J.Metabolism,2018,85:340-347.3J Eckel RH,Depner CM,Perreault L,et al.Morning Circadian382Misalignment during Short Sleep Duration Impacts Insulin Sensi-tivityJ.CurrBiol,2015,25（2 2：30 0 4-30 10.4 Tanno S,Tanigawa T,Saito I,et al.Sleep-related intermit-tent hypoxemia and glucose intolerance:a 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