IL-33和Tim-3在儿童过敏性紫癜中的表达及临床意义.pdf

*基金项目江苏省药学会项目(H202148)袁江苏省妇幼保健项目(F201650)*作者简介刘静袁女袁汉族袁生于 1988 年 1 月袁江苏省盐城市人袁硕士袁研究方向院儿科风湿免疫遥南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊3冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.03.004引文格式院 刘静,周辉,秦劼,等.IL-33 和 Tim-3 在儿童过敏性紫癜中的表达及临床意义J.南通大学学报(医学版),2023,43(3)颐216-220.IL-33 和 Tim-3 在儿童过敏性紫癜中的表达及临床意义*刘静1*袁周辉2袁秦劼1袁于锦1(1南通大学第四附属医院袁江苏省盐城市第一人民医院儿科袁盐城 224001曰2南通大学附属医院儿科)摘要目的院探讨过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)患儿急性期 IL-33 与 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunoglobin domain and mucin domain protein-3,Tim-3)的表达及临床意义遥 方法院选取盐城市第一人民医院 2018 年 10 月要2019 年 10 月住院的 HSP 患儿(HSP 组)袁按临床症状分为单纯皮肤型(单纯组)及混合型(混合组)袁各30 例袁并选取同期无过敏史尧自身免疫性疾病史及家族史健康体检者 20 例作为对照组遥 分别采用 ELISA尧实时荧光定量 PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)及 Western Blot 技术检测 3 组儿童血浆及外周血单个核细胞(peripheral bloodmononuclear cell,PBMC)中 IL-33尧Tim-3 的表达水平袁并分析两者在血浆及 PBMC 中的相关性遥 结果院(1)单纯组尧混合组的血浆 IL-33尧Tim-3 水平均显著高于对照组(均 P约0.01)袁且混合组高于单纯组(P约0.05)遥HSP 组血浆 IL-33 水平与 Tim-3水平呈正相关(r=0.824 7,P约0.05)遥(2)单纯组尧混合组 PBMC 中 IL-33尧Tim-3 mRNA 水平均显著高于对照组(均 P约0.01)袁且混合组高于单纯组(P约0.05)遥 HSP 组 PBMC 中 IL-33 mRNA 水平与 Tim-3 mRNA 水平呈正相关(r=0.847 9,P约0.05)遥(3)单纯组尧混合组 PBMC 中 Tim-3 蛋白水平均显著高于对照组(均 P约0.01)袁且混合组高于单纯组(P约0.05)遥 结论院IL-33尧Tim-3 参与了 HSP 的发病过程袁两者可能为 HSP 的早期诊断尧判断病情严重程度提供线索遥关键词过敏性紫癜曰白细胞介素 33曰T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3曰儿童中图分类号R725文献标志码A文章编号1674-7887渊2023冤03-0216-05Expression and clinical significance of IL-33 and Tim-3 in children withHenoch-Schonlein purpura*LIU Jing1*,ZHOU Hui2,QIN Jie1,YU Jin1(1Department of Pediatrics,the Fourth Affiliated Hospital of Nantong Univer鄄sity,Yancheng First People忆s Hospital,Jiangsu Province,Yancheng 224001;2Department of Pediatrics,the Affiliated Hospitalof Nantong University)AbstractObjective:To investigate the expression and clinical significance of IL-33 and T cell immunoglobin domain andmucin domain protein-3(Tim-3)in children with Henoch-Schonlein purpura(HSP).Methods:The HSP children(HSP group)who were hospitalized in Yancheng First People忆s Hospital from October 2018 to October 2019 were selected and classifiedaccording to clinical symptoms into simple skin type(simple group)and mixed type(mixed group),30 cases each group,and 20health individuals with no history of allergies,autoimmune diseases and family history were selected as control group.Theexpression levels of IL-33 and Tim-3 in plasma and peripheral blood mononuclear cell(PBMC)of three groups of children weredetected by ELISA,real-time quantitative PCR(RT-qPCR)and Western Blot respectively,and analyze the correlation betweenthe two in plasma and PBMC.Results:(1)The plasma levels of IL-33 and Tim-3 in both the simple and mixed groups weresignificantly higher than those in the control group(all P0.01),and the mixed group was higher than the simple group(P0.05).There was a positive correlation between plasma IL-33 levels and Tim-3 levels in the HSP group(r=0.824 7,P0.05).(2)The levels of IL-33 and Tim-3 mRNA in PBMC of both the simple and mixed groups were significantly higher than thoseof the control group(all P0.01),and the mixed group was higher than the simple group(P0.05).There was a positive correla鄄tion between IL-33 mRNA level and Tim-3 mRNA level in PBMC of HSP group(r=0.847 9,P0.05).(3)The levels of Tim-3protein in PBMC of both the simple and mixed groups were significantly higher than those of the control group(all P0.01),and the mixed group was higher than the simple group(P0.05).Conclusion:IL-33 and Tim-3 are involved in the pathogene鄄sis of HSP,both of which may provide clues for the early diagnosis and judgment of the severity of HSP.Key wordsHenoch-Schonlein purpura;interleukin-33;T cell immunoglobin domain and mucin domain protein-3;child216窑窑过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)是一种儿童时期常见的系统性血管炎性疾病。儿童HSP 的发病率为 13.5/10 万18/10 万1，且近几年发病有增多的趋势，难治性 HSP 也越来越多。HSP 的病因不明，研究2表明，HSP 患儿体内存在辅助性 T淋巴细胞(T-helper lymphocyte cell,Th 细胞)及 B 淋巴细胞活性增强，后者产生大量 IgA 免疫复合物，沉积在全身小血管壁而致血管炎。HSP 患者体内 Th 细胞亚群功能失调在其发病机制中起着非常重要的作用。有研究3提出，HSP 患儿体内存在辅助性 T 细胞 1(T helper cell 1,Th1)/辅助性 T 细胞 2(T helper cell 2,Th2)失衡和 Th2 细胞过度活化。理论上，过度活化的Th2 细胞可促进细胞因子的分泌，然后，这些增加的细胞因子可诱导 B 细胞转化为浆细胞，促进免疫球蛋白的合成和释放，进而引起体液免疫异常4。IL-33是一种细胞因子，主要由活化的 T 细胞分泌，参与调节免疫反应和炎症反应。其为 IL-1 家族成员之一，在结构上与 IL-18 和 IL-1茁 关系最为密切。体外实验中5，增加小鼠体内 IL-33 水平，小鼠肺和循环血液中 IL-5 和 IL-13 水平升高，IgA 和 IgE 升高，肺部炎症加重。IL-33 具有促炎、抗炎双重作用，在多种血管炎性疾病和自身免疫性疾病中发挥着重要作用6。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunoglobindomain and mucin domain protein-3,Tim-3)是近年来新发现的一个基因家族，最初被发现表达在终末分化的 CD4+T 细胞(Th1)上。Tim-3 与其配体半乳凝集素-9(galectin-9,Gal-9)的结合可进一步诱导效应 T细胞的耗竭或凋亡，从而调节机体免疫耐受。Tim-3负性调节 Th1 细胞介导的免疫应答，参与多种免疫疾病的发生发展。本研究探讨 IL-33 及 Tim-3 在 HSP发病过程中的作用，进一步阐明 HSP 的发病机制。1对象与方法1.1研究对象选取盐城市第一人民医院自 2018年 10 月2019 年 10 月住院的新发 HSP 患儿 60 例(HSP 组)，按临床症状分为单纯皮肤型(仅有皮疹表现，除外皮肤大面积出血坏死者)(单纯组)及混合型(除皮疹外尚伴有 2 种及以上症状，包括胃肠道症状、关节症状、肾脏症状)(混合组)，各 30 例。单纯组中男 16 例，女 14 例，年龄 3.411.6 岁，平均(6.90依1.97)岁；混合组中男 15 例，女 15 例，年龄 3.111.4岁，平均(6.79依1.96)岁。纳入标准：(1)符合 HSP 诊断标准7；(2)首次发病；(3)入院时处于急性期；(4)未使用药物治疗。排除标准：(1)有过敏性疾病和其他自身免疫性疾病病史；(2)近 1 个月内使用过糖皮质激素及免疫抑制剂者。另选择同期儿童保健门诊体检者 20例为对照组，其中男 11 例，女 9 例，年龄 3.612 岁，平均(7.47依1.86)岁。否认过敏史、自身免疫性疾病史及家族史，采血前 2 周内无糖皮质激素及免疫调节剂使用史。3 组儿童的年龄分布及性别构成差异无统计学意义(P跃0.05)。研究过程遵循盐城市第一人民医院伦理委员会制定的伦理学标准(伦理号：2019-K009)，并取得受试对象及监护人的知情同意。1.2检测方法1.2.1ELISA 法检测血浆中 IL-33、Tim-3 的表达HSP 组入院后未使用药物治疗前，抽取外周静脉血约2 mL 置于肝素抗凝管，对照组同 HSP 组。参照 ELISA试剂盒(RB 公司，美国)说明书检测其血浆 IL-33、Tim-3 水平。1.2.2实时荧光定量 PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)检测外周血单个核细胞(peripheral bloodmononuclear cell,PBMC)中 IL-33、Tim-3 mRNA 的相对量分别取 HSP 组和对照组外周静脉血 5 mL，置于 EDTA 抗凝管中。采用密度梯度离心法分离提取PBMC，经过相应的处理后冷冻备用。提取 PBMC 中总RNA，将 RNA 逆转录成 cDNA。反应体系如下：SYBRGreen 10 滋L，DNA 模板(100 ng/L)2 滋L，10 滋mol/L上、下游引物各 0.8 滋L，ddH2O 6 滋L，ROX ReferenceDye 0.4 滋L，放入 PCR 扩增仪，第一阶段 95 益 30 s，第二阶段(95 益 5 s寅60 益 30 s)共循环 40 次。PCR引物由上海生工设计并合成(表 1)，内参为 GAPDH，对上述 PCR 扩增产物行实时定量检测，将得到的数据进行统计学处理。1.2.3Western Blot 技术检测 PBMC 中 Tim-3 蛋白水平分别配制浓缩胶和分离胶，准备好电泳液，加入相应的蛋白后电泳，然后转膜。滴加羊抗人 Tim-3一抗(1颐400)(R驭D 公司,美国)及羊抗人 茁-actin 抗体(1颐800)(Santa Cruz 公司,美国)室温孵育 2 h，漂洗后滴加 HRP 标记的兔抗羊二抗(1颐1 000)(博士德公司,武汉)，室温孵育后洗涤，显影分析。1.3统计学方法采用统计软件 SPSS 20.0 对所有表 1各基因 PCR 引物序列基因名称序列(5忆-3忆)IL-33PF：CTTTATGAAGCTCCGCTCTGGPR：GTTGACAGGCAGCGAGTATim-3PF：AATGCCTATCTGCCCTGCTTCPR：CACCACGTTGCCACATTCAGAPDHPF：AATCCCATCACCATCTTCCAGGPR：AGTGGACTCCACGACGTACTCA刘静，等.IL-33 和 Tim-3 在儿童过敏性紫癜中的表达及临床意义217窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊3冤实验数据进行统计处理，符合正态分布的计量资料以x 軃 依s 表示，方差均齐；用方差分析进行组间比较；用 Pearson 进行两变量间相关性分析，双侧 琢=0.05为检验水准，P0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.13 组血浆 IL-33尧Tim-3 水平比较单纯组、混合组血浆 IL-33、Tim-3 水平均显著高于对照组，且混合组水平高于单纯组(P约0.05)，见表 2。HSP 组血浆 IL-33 水平与 Tim-3 水平呈正相关(r=0.824 7,P约0.05)，见图 1。2.23 组 PBMC 中 IL-33尧Tim-3 mRNA 水平比较单纯组、混合组 PBMC 中 IL-33、Tim-3 mRNA 相对值均显著高于对照组(均 P约0.01)，且混合组高于单纯组(P约0.05)，见表 3。HSP 患儿 PBMC 中 IL-33与 Tim-3 mRNA 水平呈正相关(r=0.847 9,P约0.05)，见图 2。2.33 组 PBMC 中 Tim-3 蛋白的表达单纯组、混合组 PBMC 中 Tim-3 相对灰度均显著高于对照组(P约0.01)，且混合组高于单纯组(F=212.29,P约0.001)，见图3。3讨论HSP 是一种儿童时期常见的以侵犯皮肤和血管为主的系统性血管炎性疾病，该病的临床表现主要为大小不一的紫癜，并伴有腹痛、关节痛和肾脏损害等。大量研究1-2表明，HSP 的发病机制与自身免疫密切相关。本研究结果显示，与对照组比较，HSP 患儿急性期血浆和 PBMC 中 IL-33 的表达水平明显增高(P0.01)，而混合组血浆 IL-33 水平高于单纯组，说明 IL-33 可能参与 HSP 的发病，并与 HSP 临床症状的严重程度密切相关。IL-33 早期报道为高内皮静脉细胞(high endothelial venule,HEV)内的核因子(nuclear factor,NF)，即 NF-HEV，属于 IL-1 家族的细胞因子5。IL-33 膜表面受体复合物由可溶性蛋白(growth stimulation expressed gene protein 2,ST2)和IL-1 受体辅助蛋白(interleukin-1 receptor accessoryprotein,IL-1RAP)组成。IL-33 参与 HSP 患儿体内Th失衡可能的机制：(1)IL-33、ST2、IL1RAP 组成异二聚体，将信号传导到细胞内，通过激活 MAPK、NF-资B等途径，诱导产生前炎症因子和趋化因子，引发 Th2免疫应答，促进 IL5、IL-4、IL-13 和 IgE 产生；(2)IL-33可直接促进机体分泌 Th 型细胞因子，如 IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13 等，直接参与 Th 型免疫应答；(3)IL-33 通过激活多种细胞帮助诱发 Th2 型免疫应答。IL-33 主要在成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞中表达，并在细胞损伤后释放，而 HSP 被认为是典型的白细胞碎裂性的血管炎，HSP 患者血浆 IL-33升高可能是由于 HSP 患者体内存在内皮损伤。D.SVITLANA 等8指出，IL-33 可以促进人白细胞对注：与对照组比较，*P约0.05；与单纯组比较，驻P约0.05。组别nIL-33Tim-3对照组20157.70依24.3583.05依09.34单纯组30240.87依26.34*163.90依28.34*混合组30365.48依39.03*驻338.39依31.31*驻F值280.26634.89P值约0.001约0.001表 23 组血浆 IL-33尧Tim-3 水平比较(x軃依s,ng/L)图 1HSP 患儿血浆中 IL-33 与 Tim-3 相关性图 2HSP 患儿 PBMC 中 IL-33 与 Tim-3 mRNA 相关性注：与对照组比较，*P约0.05；与单纯组比较，驻P约0.05。图 33 组 PBMC 中 Tim-3 蛋白的表达组别nIL-33Tim-3对照组201.20依0.131.14依0.08单纯组301.52依0.11*1.76依0.36*混合组302.77依0.16*驻2.96依0.41*驻F值916.62184.79P值约0.001约0.001表 33 组 PBMC 中 IL-33尧Tim-3 mRNA 相对表达量比较(x軃 依s)注：与对照组比较，*P约0.05；与单纯组比较，驻P约0.05。r=0.824 7P0.055004003002001000IL-330100200300400500r=0.847 9P0.05IL-334321001234对照组 单纯组 混合组对照组 单纯组 混合组Tim-3茁-actin*吟1.00.80.60.40.20.0218窑窑人内皮细胞单层的黏附，并增加血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、内皮选择素和单核细胞趋化蛋白-1 的蛋白产生及 mRNA 的表达。此外，IL-33 还增加了内皮的通透性，可诱导内皮细胞迁移和血管生成，并诱导了小鼠皮肤的血管渗漏9。由于内皮细胞的炎症和损伤在 HSP 的发展中至关重要，因此 IL-33 对内皮细胞的直接作用也可能与 HSP 的发病机制有关。Tim 家族是在研究 Th 细胞表面受体时被发现，其编码的含免疫球蛋白和黏蛋白结构域的分子在Th1 和 Th2 等免疫细胞表面有不同的表达10。人类Tim 基因家族成员包括 Tim-1、Tim-3、Tim-411，Tim-3蛋白高表达于 Th1 细胞表面，在机体维持免疫耐受的过程中扮演重要的角色12。Tim-3 与其配体 Gal-9结合，可降低 Th1 细胞增殖，减少 IFN-酌 的产生，诱导 T 细胞凋亡。本研究结果显示，HSP 患儿体内 PBMC中 Tim-3 mRNA 水平明显高于对照组，与 L.P.YUAN等13的研究结果一致，提示 Tim-3 参与 HSP 的发病过程中。混合组临床症状较单纯组严重，其 Tim-3mRNA 水平高于单纯组，提示测定 Tim-3 水平可能反映 HSP 临床症状的严重程度。Tim-3 参与 HSP 发病的机制可能是，Tim-3 诱导 Th1 细胞死亡并抑制IFN-酌 的产生，通过引起 Th1/Th2 细胞失衡来参与HSP 的发病过程。另外 Tim-3 也可通过促进调节性T 细胞增殖，减弱 Th17 细胞表达，减少细胞因子 IL-17A 的分泌。HSP 患者 PBMC 中 Tim-3 蛋白水平明显高于对照组，混合组高于单纯组，结果与 PBMC 中mRNA 结果一致。Tim-3+PD-1+滤泡辅助性 T 细胞可诱导 B 细胞分泌 IgM、IgG 和 IgA。本研究结果示HSP 血浆中 Tim-3 水平增高，提示 Tim-3 可能通过诱导 B 细胞分泌 IgA，进而影响体液失衡来参与HSP 的发病过程。本研究中，HSP 患儿体内 IL-33 与 Tim-3 水平呈正相关，提示 IL-33 与 Tim-3 在 HSP 患儿发病过程中可能存在相互作用。高迁移率族蛋白 B1(highmobility group box 1,HMGB1)是 HMG 蛋白家族的成员，是一种丰富的非组蛋白核蛋白，可对多种刺激作出翻译后修饰并从细胞中释放出来。HMGB1 是Tim-3 的配体之一。在肿瘤微环境中，感染肿瘤中的树突状细胞(dendritic cell,DCs)比正常组织中的 DCs表达更高水平的 Tim-3。Tim-3 与 HMGB1 结合，阻断核酸进入核内体，从而抑制模式识别受体介导的先天免疫对肿瘤源性核酸的应答。在小鼠急性肺损伤模型中 HMGB1 的释放与小鼠 IL-33 的上调相关14。HMGB1 可利用潜在的旁分泌/自分泌功能通过 Toll样受体 4 介导的通路增加 IL-33 的表达水平。HMGB1 可以从活化的 DCs 主动释放，从而促进 T细胞和 B 细胞反应。可以猜测，在 HSP 中，IL-33 与Tim-3 可能是通过 HMGB1 等相同的免疫通道来影响 HSP 的发病过程，其具体机制有待进一步深入研究发现。综上所述，推断 IL-33 及 Tim-3 可能通过参与细胞及体液免疫失衡来参与 HSP 的发病过程。早期同时测定这两个细胞因子水平，可能在一定程度上预测 HSP 临床症状的严重性，对危重病例进行早期干预治疗。参考文献1LEE Y H,BIN KIM Y,KOO J W,et al.Henoch-Schonleinpurpura in children hospitalized at a tertiary hospital dur鄄ing 2004-2015 in Korea:epidemiology and clinical 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月袁江苏省淮安市人袁硕士袁研究方向院麻醉药物对心血管及中枢神经系统的影响遥*通信作者秦毅彬袁电话院0513-81160301袁E-mail:南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊3冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.03.005引文格式院 花倩,孟蓓,秦毅彬.右美托咪定对心肌缺血再灌注后 eNOS尧HIF-1琢尧AQP1 水平的影响J.南通大学学报(医学版),2023,43(3)颐220-223.右美托咪定对心肌缺血再灌注后 eNOS尧HIF-1琢尧AQP1 水平的影响*花倩*袁孟蓓袁秦毅彬*(南通大学附属医院麻醉科袁南通 226001)摘要目的院观察右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)对心肌缺血再灌注后丙二醛(malondialdehyde,MDA)尧内皮源性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)尧缺氧诱导因子 1琢(hypoxia-inducible factor 1琢,HIF-1琢)尧水通道蛋白 1(aquaporin 1,AQP1)水平的影响袁探讨抑制体外循环心肺转流(cardiopulmonary bypass,CPB)术后低心排血量状态的细胞分子机制遥 方法院选取 2021 年 5 月要2022 年 6 月在南通大学附属医院行 CPB 心内直视择期手术患者 45 例袁按随机数字表法分为常规麻醉组(对照组)尧常规麻醉+低剂量 DEX 组(DEX1 组)和常规麻醉+高剂量 DEX 组(DEX2 组)袁每组 15 例遥 常规麻醉院面罩吸氧去氮后袁依次静脉注射依托咪酯尧咪达唑仑尧丙泊酚尧维库溴铵尧舒芬太尼行麻醉诱导袁肌松后气管插管尧机械控制呼吸曰使用丙泊酚尧瑞芬太尼尧维库溴铵行麻醉维持袁维持术中血流动力学稳定遥 DEX1 组院常规麻醉基础上袁麻醉前 10 min 单次予 0.3 滋g/kg DEX 静脉慢注袁再予 0.8 滋g/(kg 窑 h)DEX 静脉维持曰DEX2 组院在常规麻醉基础上袁麻醉前 10 min 单次予 0.6 滋g/kg DEX 静脉慢注袁再予 1.2 滋g/(kg 窑 h)DEX 静脉维持遥 比较 3 组患者一般情况和MDA尧HIF-1琢尧eNOS尧AQP1 水平遥结果院各组患者基本情况差异无统计学意义(P跃0.05)遥患者心脏复跳(T1)尧复跳后 15 min(T2)时 MDA 水平与麻醉诱导前(T0)比较袁对照组和 DEX1 组显著增高(P0.05)袁DEX2 组差异无统计学意义(P跃0.05)曰与对照组比较袁T1尧T2 时 DEX2 组显著降低(P0.05)袁DEX1 组差异无统计学意义(P跃0.05)遥 T2 时 DEX1 组 HIF-1琢尧eNOS尧AQP1 水平与对照组比较差异无统计学意义(P跃0.05)袁DEX2 组较对照组显著增高(P0.05)曰与 DEX1 组比较袁DEX2 组HIF-1琢尧eNOS尧AQP1 水平均显著增加(P0.05)遥 结论院DEX 术前预处理可能是干预 CPB 心内直视手术后心肌缺血再灌注损伤的对策袁内皮细胞 eNOS/HIF-1琢-AQP1 可能是临床改善术后低心排血量状态的重要信号通路遥关键词体外循环心肺转流曰右美托咪定曰内皮源性一氧化氮合酶曰缺氧诱导因子 1琢曰水通道蛋白 1中图分类号R614.1文献标志码A文章编号1674-7887渊2023冤03-0220-04Effect of dexmedetomidine on eNOS,HIF-1琢 and AQP1 level aftermyocardial ischemia-reperfusion*HUA Qian*,MENG Bei,QIN Yibin*(Department of Anesthesiology,the Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong 226001)AbstractObjective:To observe the effects of dexmedetomidine(DEX)on levels of malondialdehyde(MDA),endothelialnitric oxide synthase(eNOS),hypoxia-inducible factor 1琢(HIF-1琢)and aquaporin 1(AQP1)after myocardial ischemia-reperfusion;and to explore the cellular and molecular mechanism of inhibiting low cardiac output after the cardiopulmonary bypass(CPB)surgery.Methods:A total of 45 patients undergoing elective CPB open-heart surgery in Affiliated Hospital of Nantong Univer鄄sity from May 2021 to June 2022 were selected and divided into routine anesthesia group(control group),routine anesthesia+220窑窑