基于三组分串联反应构建含氮化合物研究-毕业设计（论文）.pdf

索取号:0622 密级：公开硕士学位论文基于三组分串联反应构建含氮化合物研究培养单位:一级学科:二级学科:化学与化工学院化学有机化学万方数据曲阜师范大学研究生学位论文独创性声明（根据学位论文类型相应地在“口”划“）本人郑重声明：此处所提交的博士口/硕士 0论文基于三组分串联 反应构建含氮化合物研究，是本人在导师指导下，在曲阜师范大学 攻读博士/硕士 0学位期间独立进行研究工作所取得的成果。论文 中除注明部分外不包含他人已经发表或撰写的研究成果O对本文的研 究工作做出重要贡献的个人和集体，均已在文中已明确的方式注明。本声明的法律结果将完全由本人承担。作者签名：日期：曲阜师范大学研究生学位论文使用授权书（根据学位论文类型相应地在“口”划“）基于三组份串联反应构建含氮化合物研究系本人在曲阜师范大学 攻读博士口/硕士 0 V学位期间,在导师指导下完成的博士口/硕士 0 学位论文。本论文的研究成果归曲阜师范大学所有，本论文的研究内 容不得以其他单位的名义发表。本人完全了解曲阜师范大学关于保 存、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有关部门送交论文的复 印件和电子版本，允许论文被查阅和借阅。本人授权曲阜师范大学，可以采用影印或其他复制手段保存论文，可以公开发表论文的全部或 部分内容。作者签名：日期：导师签名：日期：万方数据摘要摘要含氮化合物在化学研究以及各个交叉领域包括药物化学、天然产物化学、农 学及材料化学中有着十分广泛的应用。因此，开发简便、高效、绿色的构建含氮 化合物的方法在化学研究和医药等领域都有显著意义。本论文涉及合成的含氮化合物包括1,2,3-三氮嚏化合物、硫代氨基甲酸酯和 a-酮酰胺。这些化合物常常作为天然产物、生物活性分子和药物分子的关键结构 骨架。研究表明，含有此结构片段的物质具有广泛的生物学活性，在药物化学中 也具有重要的应用价值。近年来，它们的合成引起了有机合成化学家和医学家的 广泛关注，一些合成策略被发展出来。但是这些含氮化合物传统的合成方法存在 需要重金属盐催化剂、繁琐的操作步骤预先制备原料、底物适用性差、反应条件 苛刻等缺点。多组分串联反应具有操作简便、反应效率和原子经济性高等特点，为有机合成工作者提供了一种完美的合成复杂分子的策略。本论文主要研究基于 三组分串联反应分别有效构建了 N-1和N-2氧烷基取代1,2,3-三氮噗、硫代氨基 甲酸酯和a-酮酰胺类化合物。具体概述如下：1.发展了一种基于铜催化快烧（快酸）、叠氮三甲基硅烷、酸三组分串联反 应选择性合成N-1和N-2烷氧基取代1,2,3-三氮唾方法。该方法使用价格便宜的 铜盐为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，可在80度反应条件下高效、便捷的 实现多种类型N-1和N-2氧烷基取代1,2,3-三氮嗖的构建。尤其重要的是，通过 催化剂用量的调整，可以实现N-1或N-2烷氧基取代1,2,3-三氮嘤选择性合成的 控制。2.开发了碘催化还原条件下亚磺酸钠、异晴酸酯、水三组分串联反应构建 硫代氨基甲酸酯类化合物的方法。该方法采用亚磺酸钠代替有臭味的硫酚（醇），使用非金属碘为催化剂，亚磷酸二甲酯为还原剂，为硫代氨基甲酸酯提供了一种 简单、高效、绿色的合成策略。3.开发了可见光诱导下异晴、酮酸、水的三组分串联反应合成a-酮酰胺化 合物的方法。该反应采用便宜的孟加拉玫瑰红为光催化剂，空气为氧化剂，在清 万方数据摘要洁的光能促进下高效完成了 a-酮酰胺的构建。机理研究表明，该反应经历连续 的脱竣、自由基加成以及水解历程。总之，本论文基于不同类型的三组分串联反应分别有效合成了 N-1和N-2氧 烷基1,2,3-三氮噗、硫代氨基甲酸酯和a-酮酰胺类化合物。与传统方法相比，该 策略具有绿色环保、原料廉价易得、条件温和、底物适用性广和高效高选择性等 优点。关键词：含氮化合物；三组分反应；1,2,3-三氮噗；硫代氨基甲酸酯；a-酮酰 胺万方数据Abst r ac tAbstra ctNitrogen conta ining compounds h a ve a w ide ra nge of a pplica tions in ch emica l resea rch a nd ma ny cross-cutting fields including medicina l ch emistry,na tura l product ch emistry,a gronomy,a nd ma teria ls science.Th erefore,th e development of simple,efficient,a nd green meth ods to construct nitrogen-conta ining compounds is still h igh ly desira ble.Th is th esis involves th e synth etic meth ods for th e construction of nitrogen-conta ining compounds including 1,2,3-tria zoles,th ioca rba ma tes,a nd a-ketoa mides.Th ese compounds a s key structura l units a re w idely existed in va rious na tura l products,ph ysiologica lly a ctive molecules,a nd drug molecules,w h ich exh ibit a w ide ra nge of biologica l a ctivities a nd h a ve importa nt a pplica tion va lue in medicina l ch emistry.In recent yea rs,th ese compounds h a ve a ttra cted w idesprea d synth etic interests from orga nic ch emists a nd medica l scientists,a nd some synth etic stra tegies h a ve been developed.How ever,th e tra ditiona l meth ods suffer from some limita tions such a s th e use of h ea vy meta l sa lt ca ta lysts,tedious opera tions to prepa re ra w ma teria ls,poor substra te scope,a nd h a rsh rea ction conditions.Multi-component ta ndem rea ction provides a n idea l stra tegy for ch emists to synth esize complex molecules,w h ich h a s th e a dva nta ges of simple opera tion,h igh rea ction efficiency a nd h igh a tom economy.In th is th esis,w e h a ve developed th e effective meth ods for th e construction of N-l a nd N-2 a lkoxy substituted 1,2,3-tria zoles,th ioca rba ma tes a nd a-ketoa mides th rough th e th ree-component ta ndem rea ction.Th e deta iled overview is demonstra ted a s th e follow s:1.A copper-ca ta lyzed th ree-component ta ndem rea ction of a lkyne(a lkynic a cid),a zide trimeth ylsila ne,a nd eth er h a s been developed to selectively synth esize N-l a nd N-2 a lkoxy substituted 1,2,3-tria zoles.Th e present meth od provides a n efficient a nd convenient a pproa ch to a ccess va rious types of N-l a nd N-2 a lkoxy tria zoles a t 80 C by using of ch ea p copper sa lts a s a ca ta lyst a nd tert-butyl h ydroperoxide a s a n oxida nt.It sh ould be noted th a t th e selective synth esis of N-l or N-2 a lkoxy 1,2,3-tria zoles ca n be a ch ieved by a djusting th e ca ta lyst loa ding.2.Th e meth od to construct th ioca rba ma tes h a s been developed th rough iodine ca ta lyzed th ree-component rea ction of sodium sulfina te,isocya na te a nd w a ter.Th is meth odology provides a simple,efficient,a nd green stra tegy for th e construction of th ioca rba ma tes by using of sodium sulfites a s odorless sulfur source iodine a s ai n 万方数对Abst r ac tnon-meta lca ta lyst,a nd dimeth yl ph osph ite a s a reducing a gent.3.An efficient visible-ligh t-promoted a pproa ch fbr prepa ring a-ketoa mides from a-oxoca rboxylic a cids,isocya nides a nd w a ter is developed.Th e present ph otoca ta lytic protocol offered a simple a nd pra ctica l a pproa ch to produce a va riety of a-ketoa mides,w h ich h a s th e a dva nta ges of th e use of ch ea p Rose Benga l a s ph otoca ta lyst,a ir a s th e green oxida nt,a nd visible-ligh t a s th e susta ina ble energy.Prelimina ry mech a nism studies revea led th a t th e rea ction involved th e sequentia l deca rboxyla tion,ra dica l a ddition a nd h ydra tion processes.In summa ry,th is th esis involves th e synth etic meth ods for th e construction of N-1 a nd N-2 a lkoxy substituted 1,2,3-tria zoles,th ioca rba ma tes,a nd a-ketoa mides via th e th ree-component ta ndem rea ctions.Compa red w ith tra ditiona l meth ods,th is stra tegy h a s th e a dva nta ges of environmenta lly bengin conditions,ch ea p ra w ma teria ls,broa d substra te scope,good efficiency a nd h igh selectivity.Keyw ords:nitrogen-conta ining compounds;th ree-component rea ction;1,2,3-tria zole;th ioca rba ma te;a-ketoa mideIV万方数据目录目录I摘要1.1 含氮化合物.1.2 三组分反应.1.2.1 研究背景.1.3 三组分构建含氮化合物.1.4 论文的提出.第2章铜催化三组分串联反应选择性构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖1 2 2 4 5 6 62.3 实验仪器及试剂.82.3.1 实验仪器.82.3.2 实验试齐I.92.3.2 实施方案.92.4 实验条件优化.92.4.1 条件优化.9242底物扩展.122.4.2.1 N-1氧烷基取代1,2,3-三氮噗的合成底物扩展研究.122.4.2.2 N-2氧烷基取代1,2,3-三氮让合成底物的适用性研究.132.5 机理研究.162.5.1 控制实验.16252可能的机理.172.6 进一步提出问题.182.7 研究现状.192.7.1 合成方法.192.8 实验条件优化.202.8.1 实施方案.202.8.2 条件优化.202.8.3 底物扩展.232.8.3.1 N-1产物适用性研究.232.8.3.2 N-2产物适用性研究.252.9 机理研究.262.9.1 控制实验.26292可能的机理.262.10 小结.272.11 产物的表征.28代表性化 合物谱图.57第3章 碘催化三组分串联反应制备硫代氨基甲酸酯.923.1 研究背景.923.2 研究现状.923.2.1 合成方法.923.3 实验仪器及试剂.95万方数据目录3.3.1 实验仪器.953.3.2 实验试剂.953.3.3 实施方案.953.4 实验条件优化.963.4.1 条件优化.963.5 底物扩展.983.6 机理研究.1003.6.1 控制实验.100362可能的机理.1013.7 小结.1013.8 产物的表征.101代表性化合物谱图.109第4章可见光介导的三组份串联反应构建a-酮酰胺.1254.1 研究背景.1254.2 研究现状.1254.2.1 合成方法.1254.3 实验仪器及试剂.1294.3.1 实验仪器.1294.3.2 实验试剂.1294.3.3 实施方案.1294.4 实验条件优化.1294.4.1 条件优化.1304.5 反应适用性研究.1324.6 机理研究.1344.6.1 控制实验.134462可能的机理.1354.8 小结.1364.9 产物的表征.136代表性化合物谱图.145全文总结.167参考文献.168在读期间发表的学术论文及研究成果.182致谢.184II万方数据第1章绪论第1草绪论1.1 含氮化合物含氮化合物广泛存在于天然产物小引、市售的化学合成药物口26和有机材料2 中。在天然产物口一578方面，含氮化合物生物碱具有抗菌、抗癌和抗病毒等生物 活性，研究表明从动物、植物和微生物中分离出的多种含氮生物活性的生物碱可 用于临床药物。例如，从海洋生物浮游藻类分离出的一类3-取代毗咤结构的化合 物对治疗肺炎有较好疗效；从紫杉树的皮组织分离得到的紫杉醇具有促微管蛋白 聚合活性和抗癌活性。在化学合成药物方面，含氮化合物在药物中间体U45,9和 抗癌药物以中被广泛应用，例如：含氮药物阿司咪噗具有抗菌杀毒、抗老化、镇痛、抗过敏的作用，在临床治疗中具有重要的应用；4-哌咤酮对于精神病治疗阿司咪哇00H4-哌咤酮图LL含氮天然产物和药物在农药研究领域中卬8,含氮类农药由于高选择性、高活性、低毒性、少量高 效的优点而成为研究的主体。例如，种子咯就是一种典型的具有杀菌作用的含氮 有机农药，对担子菌和半知菌以及了囊菌引起的种子病害都具有显著的治疗效 果；除草剂磺酰三嗖酮可以有效的去除杂草同时对农作物无害。磺酰三噗酮图1.2.含氮类的农药1万方数据第1章绪论在有机材料叵9/。3方面，含氮有机物在发光材料和金属骨架材料等有机材料 方面都发挥着重要作用。含氮金属骨架,作为一类多孔的功能性有机材料在气体吸附、催化、载体以及化学探针等方面都有重要价值。金属骨架探针图1.3.含氮有机材料1.2 三组分反应三组分反应是将三个简单易得的原料放在同一个反应器中，无需分步进行和 中间体的分离，“一锅法”快速得到结构复杂目标产物的合成方法。三组分反应 方法可以避免传统法的多步操作步骤，具有简便、高效等优点。1.2.1研究背景三组分反应最早是1850年报道提出的口2】，随后三组分或更多组分构建化合 物的方法引起越来越多科学家的关注。一些经典二组分反应如Strecker反应口叫 Ma nnich反应叫Pa sserini反应Ha ntzsch反应，Noyori反应等在有机 合成中展示出重要的应用价值。一些重要的三组分反应展示如下：Strecker反应是一种采用氨、氢氨酸和戮基化物一步合成a-氨晴和a 一氨基酸 的方法。nh2 nh2NH3+RC HO+HC N-R 入 C N+RC OOH图 1.4.Strecker 反应Ma nnich反应是一种采用胺、醛和默基化合物三组分一锅法合成B-氨基酮化 合物的方法”力。O o o nhr3RA+RAh+R3NH2 R 儿人 RS H|“飞%。W2 45C,3d R1 R2图18醛（酮）作原料、异睛酸脂和苯酚三组分反应2007年，Adibi课题组报道了一种醛、1,3-二默基类的化合物和尿素三组分 反应，该反应用铁络合物作催化剂，在70。（2条件下无溶剂反应，合成一系列环 状含氮化合物”RHOO O X贝贝+Ah2n nh2So lvent-fr ee 700CFe(C F3c o2)3 Or Fe(C F3SO3)3图19醛、1,3-二段基化合物和尿素三组分反应2014年，Fukumoto课题组报道了错催化下快烽、异月青酸脂和硅烷在四氢吠 喃溶剂中合成一系列硅烷基取代的不饱和亚胺类化合物】。D1,SiMe2PhRh1(CO)12(1.5 mol%)尸Ri+HSiMePh+R2-NC-oTHF,refiux N2R=H3万方数据第1章绪论图1.10.快烽、异月青酸脂和硅烷三组分反应2016年，Zh a ng小组报道了异月青酸脂、邻叠氮基卞醇和澳代快煌作三组分反 应，用其先合成中间体叠氮类稠环化合物，然后再经过氧化-水解-烷基化的反应 过程合成三氮建类目标产物。图L1L异睛酸脂、邻叠氮基卞醇和澳代快燃三组分反应1.3三组分构建含氮化合物传统三组分反应构建含氮生物活性化合物的方法主要通过钿、银、铜、铁作 催化剂，以胺、月井、叠氮化物和重氮化物等作为氮源的条件下完成目标产物的构 建。2004年，Sonoda课题组报道了一种以亚胺作为氮源合成含氮化合物，该方 法在四三苯基麟钿的催化下，以二硫化合物、二乙胺和一氧化碳作为原料合成酰 胺类化合物Pd(PPh3)4 9Ar SSAr+(C2H5)2NH+C O-Ay人N(C H)THF,70 Ar S N(C 2H5)2图1.12.二硫化合物、二乙胺和一氧化碳三组分反应2006年，Sa idi报道了一种脱、二硫化碳和卤代烯煌三组分反应，该反应可 在水做溶剂的条件下常温合成含氮化合物.LRRNH+cs2+分头h2or.t.,5-18 h图1.13.脱、二硫化碳和卤代烯煌三组分反应2009年，Beller报道了一种2,5-二氯毗咤、一氧化碳和一级胺的三组分反应,该反应在金属钿作催化剂以1,3-双(二苯基瞬)丙烷(dppp)作配体的条件下合成酰 胺类化合物侬】。4万方数据第1章绪论co+h2n-NH21.PdC I2(MEC N)2(0.1 mo l%)dppp(0.2 mo l%)10 bar C O,110C1.1 equiv NaOMe2.HC I,MeOHC lNH-HC I图1.14.此咤、一氧化碳和胺三组分反应2013年，Meier报道了 一种金属催化伯胺、一氧化碳和醇参与的三组分反应,该反应在氧气条件下氧化镖基化获得氨基甲酸酯12叫1/2O2R1NH2+C O+R20Hc h2c i25.0 mo l%TFAA-H2OH0产O图1.15.伯胺、一氧化碳和醇三组分反应2015年，Ch u课题组报道了一种以叠氮化钠作为氮的来源，合成三氮唾类 化合物，该方法以酮、芳基醛与叠氮化钠为原料，加入抗坏血酸钠合成三氮理类+R2C HO+NaN310%ammo nt um ac et at e met hanel:H2O=95:5(V:V)图1.16.酮、芳基醛与叠氮化钠三组分反应2019年，Zh a ng报道了一种苯基焕烧、叠氮三甲基硅烷和二苯甲酰甲烷三组 分反应，该反应以硝酸银作催化剂，以碳酸钾作碱，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂的条件下完成三氮噗的构建印】。Ph图1.17.快烧、叠氮三甲基硅烷和二苯甲酰甲烷三组分反应1.4论文的提出总之，随着三组分反应构建有机化合物的不断发展，越来越多的含氮复杂分 子可以通过该策略简便、高效的合成出来。氧烷基取代的1,2,3-三氮噗、硫代氨 基甲酸酯、a-酮酰胺类是三类重要的含氮化合物，他们在抗病毒、抗菌、抗癌、杀虫等方面有重要的应用价值。但是这些化合物目前的合成方法存在反应条件苛 刻、底物适用性差、原料不易获得等缺点。本论文利用三组分反应的优势，开发 出了几类新型的三组分反应分别有效构建123-氧烷基取代的三氮噗、硫代氨基 甲酸酯和a-酮酰胺类化合物。5万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖第2章铜催化三组分串联反应选择性构建N-1-和N-2-氧烷基 1,2,3-三氮口坐2.1研究背景N-1和N-2取代的三氮嘤类化合物广泛存在于药物化学”4、合成化学山”材料化学35中，这类化合物在生物医药学口卬、农药以及材料等领域具有重 要的应用价值。化学家近年来已经开发了多类N-1和N-2取代的三氮嗖类化合物的合成方 法。N-1取代的三氮嗖类化合物的合成方法主要包括铜/钉催化通过快燃与有机叠 氮化物的的环加成反应284。,有机叠氮化物因与烯胺酮或肉桂酸32选择性环 加成反应。2015年，Ch en报道了一种硝基烯煌和叠氮化物为原料，在三氟甲磺酸铜作 催化剂的条件下合成N-1取代的三氮咏四。RNO2 Cu(OTf)2 a ir ZNO2尸+R-n3-r DMF/AcOH RN、*n图2.1.硝基烯煌和叠氮化物合成N-1取代的三氮噗化合物反应2018年，Kuma r报道的一种叠氮化物和快基化物在金属钺作催化剂的条件下构建N-1取代的三氮噗化合物的。lr(cod)Cl2R4-N3-Solvents图22快基化物和叠氮化物合成N-1取代的三氮嘤化合物反应相比于N-1取代的1,2,3-三氮晚，N-2取代的1,2,3-三噗的合成方法很少被报 道36-39。2003年，Ya ma moto报道的一种双金属钿和铜催化条件下快烧、丙烯酸酯和 叠氮三甲基硅烷三组分反应构建N-2取代的1,2,3-三氮嗖的方法1361。图23快烧、丙烯酸酯和叠氮三甲基硅烷三组分反应R 二一 HR H+c at Pd(O)N N(1)c at RuRH0 C。2 M e-NO3c at C u(l)IN+flHTMSN36万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖2004年，Pa rk报道一种氢化钠和叔丁基碘化铁介导下预先合成的三氮唾和对睛基苇澳反应构建N-2取代的1,2,3-三氮唾化合物的方法网。图24氢化钠、叔丁基碘化镂合成N-2取代的三氮嗖反应2017年，Ch en课题组报道了一种以酰胺sp3C-H氨化合成N-2取代1,2,3-三氮嘤的合成方法，该方法以预先合成的三氮噗类化合物作为原料，以醋酸铜为 催化剂，110C下反应得到目标产物因乙O RN、X Cu(OAc)2 L N-a rr2 K2s2。8,Na2c。3 R；%图2.5.三氮建化合物和酰胺合成N-2取代的三氮噗反应另一方面，氧烷基结构单元常常作为关键骨架存在于多种具有生物活性的药 物分子和天然产物中。近年来有机合成工作者开始研究将氧烷基因引入到1,2,3-三氮嗖中来增强其生物活性。2015年，Singh课题组报道了四丁基碘化钱催化下N-H三氮噗和醛或硫酸 反应合成N-2氧烷基1,2,3-三氮噗的方法，该方法在7(TC下进行，采用TBHP为 氧化剂皿。X=N o r C o r C H Z=0 o r S o r C H2图2.6.N-H三氮晚和醛或硫酸合成N-2烷氧基1,2,3-三氮晚的反应2017年，Lei课题组报道了 Ph 3PAuCl/AgNTf2共同催化下NH-1,2,3-二氮睫与烯基酸反应合成N-2氧烷基取代1,2,3-二氮唾化合物。R3 0-R4=/Ph3PAuC I/AgNTf2(5 mo l%)DC E,80图2.7.NH-1,2,3-三氮噗和烯基酸合成N-2氧烷基1,2,3-三氮噗反应7万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖2008年Fokin课题组报道了二价铜催化下快烽、叠氮化钠和甲醛的三组分反 应合成2-羟甲基-2H-1,2,3-三氮噗的方法附。CuSO4(5 mol%)广Rm+Na&+HCHOa q 一a scorba te(2。m。武)r人NAcOH(1.5equiv)1,4-dioxa ne,rt图2.8.焕燃、叠氮化钠和甲醛三组分反应2017年，雷爱文课题组报道了 1H-1,2,3-三氮嘤与酸在光催化或电催化条 件下构建N-1氧烷基取代1,2,3-三氮噗化合物阳4。N-N 0-、光催化，N-NR人/NH+j或者电催化R人/VJ图29 lH-1,2,3-三氮噗与酸构建N-1氧烷基1,2,3-三氮噗反应综上所述，虽然以上方法可以有效合成N-1和N-2氧烷基取代的1,2,3-三 氮噗化合物，但是这些方法中大多数1H-1,2,3-三氮唾没有商品化，大都需要通 过相对复杂的合成程序预先制备。而且反应产物结构单一，不能同时选择性获得 N-1和N-2氧烷基取代的1,2,3-三氮唾化合物。所以寻找一种高效合成N-1和 N-2氧烷基取代的1,2,3-三氮噗仍然是迫切需要的。基于此，我们利用简单和商品化易得的烘烧、叠氮基三甲硅烷和酸为原料，以便宜铜盐为催化剂，在过氧化叔丁醇介导下，实现三组分串联反应合成N-1 和N-2氧烷基取代1,2,3-三氮噗化合物的方法，该方法可通过控制催化剂用量 选择性地合成N-1和N-2氧烷基取代1,2,3-三氮晚化合物。N二N o CuCI(5 mol%)CuCI(20 mol%)M O-I n-、-R-=+tmsn3-二 RyM J口 人3 ；TBHP(2.5equiv)TBHP(2.5equiv)80,16h o-、80,16 h Jn+4图2.10.快烧、叠氮二甲基硅烷和醛三组分反应2.3实验仪器及试剂2.3.1实验仪器实验仪器：电子分析天平(阿拉丁一阿拉丁仪器有限公司，ME204E),25mL 圆底烧瓶，15mL反应管，500mL球形冷凝管，100VL移液枪，循环水式真空泵(常州亚旺仪器厂，SHZ-D),旋转蒸发仪(武汉捷仕达科技有限公司，ZT-50L),8万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖真空干燥箱(常州一亚旺仪器有限公司，DZF-6030B),恒温式加热磁力搅拌器(巩 义市科瑞仪器公DF-101S),玻璃层析柱，RE-529 9,薄层层析硅胶粉(烟台江友 硅胶开发有限公司，200-300目)，SHU-D(HI)循环水式多用真空泵，核磁共振波 谱仪，紫外分析仪等。2.3.2实验试剂实验试剂：焕烧、快酸、叠氮三甲硅烷、烷氧基酸、氯化亚铜、叔丁基过氧 化氢、石油酸及乙酸乙酯试剂均是国产分析纯。2.3.2实施方案室温下，在15 mL反应管中依次加入CuCl(5 mol%)或CuCl(20 mol%),快 煌(0.2 mmol)、TMSN3(0.4 mmol),烷氧基酸(2 mL),和过氧化叔丁醇(TBHP,0.5 mmol),混合均匀。封闭反应管，80下搅拌反应16h,反应完成后，经真 空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为5:1的石油酸和乙 酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，分别得到N-1氧烷基取代1,2,3-三氮唾产物和N-2氧烷基取代1,2,3-三氮晚产物。2.4实验条件优化我们以苯乙快(la)、四氢吠喃(2a)和叠氮三甲基硅烷(3a)选作模型反应来优化 反应的条件。优化的反应条件包括催化剂、氧化剂、氧化剂的量、催化剂的量和 溶剂以及反应温度等。2.4.1条件优化首先，我们将模型反应在反应温度80,TBHP(2.5equiv)为氧化剂，催化 剂用量为5mo1%的条件下筛选各种催化剂，包括：Cui,CuBr,CuCl,Cu(OAc)2,CuCl2,CuBr2,AgNO3,Pd(OAc)2,FeCb,通过条件筛选发现CuCl作为催化剂时，N-l氧烷基取代的1,2,3-三氮唾化合物4a可以达到85%的收率，而N-2氧烷基取 代的1,2,3-三氮噗化合物5a被很好的抑制，只有痕量的产物生成(表2.1)。1a 2a 3a 800C,16h 4a 5a9万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖表2.1催化剂筛选编号催化剂(5 mol%)氧化剂(2.5equiv)4a的产率(%)5a的产率(%)1CuiTBHP30152CuBrTBHP25303CuClTBHP85tra ce4Cu(OAc)2TBHP50tra ce5CuC12TBHP75tra ce6CuBr2TBHP45307AgNO3TBHP008Pd(OAc)2TBHP009FeCl3TBHP00在确定最优的催化剂后，我们对各种氧化剂如TBHP,DTBP,H2O2,BPO,DDQ和K2s2。进行筛选。通过筛选发现TBHP作氧化剂时得到N-1氧烷基取代 的1,2,3-三氮唾化合物4a产物收率最高，而N-2氧烷基取代的1,2,3-三氮理化合 物5a产物收率为痕量。在此基础上，我们又对氧化剂的用量进行了筛选，发现 TBHP为2.5当量时条件最优得到N-1氧烷基取代的1,2,3-三氮哇化合物4a产物 收率85%(表2.2)oPh=1a-+O+2aTMSN3aC uC l(5 mo l%)L-o xi dant P800C,16hN=N o人NP+4aN、4Ph N 75a表2.2氧化剂筛选编号催化剂(5mol%)氧化剂4a的产率(%)5a的产率(%)1CuClDTBP(2.5equiv)12102CuClH2O2(2.5equiv)10153CuClBPO(2.5equiv)50374CuClDDQ(2.5equiv)005CuClK2s2。8(2.5equiv)006CuClTBHP(lequiv)65tra ce7CuClTBHP(1.5equiv)70tra ce8CuClTBHP(2equiv)78tra ce9CuClTBHP(3equiv)84tra ce10万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖接着我们对反应温度进行了考察，研究发现以TBHP为氧化剂，CuQ的量 为5 mol%时，产物4a随温度的升高产率增加，在温度为80。(2时产率为85%,继续升高温度到90。(2时4a产率反而下降到70%,5a在CuCl为5 mol%时，不 同温度条件下产率为零或痕量。当CuCl的量为20 mo1%时，产物4a在不同温度 条件下产率变化不大，产物5a的随温度的升高产率增加，在温度增加到80 时,5a产率达到86%,继续增加温度到9(TC时，5a产率反而降低至80%(表2.3)。Ph-=1ar0+L)+tmsn32a 3aC uC lN 二 N、0Ph 人4a筛选N n+Ph Y 成5aTBHP(2.5equi v)?C,16h表2.3温度编号催化剂温度/4a的产率(%)5a的产率()1CuCl(5%)25002CuCl(5%)60tra cetra ce3CuCl(5%)7060%tra ce4CuCl(5%)8085%tra ce5CuCl(5%)9 070%tra ce6CuCl(20%)60tra cetra ce7CuCl(20%)7025%60%8CuCl(20%)805%86%9CuCl(20%)9 06%80%最后，我们考察催化剂CuCl的用量，随着催化剂用量的增加，我们发现N-2 氧烷基取代的1,2,3-三氮晚化合物的产率也会大大增加，在催化剂CuCl用量增 加到20 mol%时,N-2氧烷基取代的1,2,3-三氮嗖化合物5a得到最好的收率(86%),而N-1氧烷基取代的1,2,3-三氮哇化合物4a产物相应的被抑制，仅检 查到很低的收率(5%)表(2.4)oPhtmsn3N 二 NPh人C uC l(?mo l的)TBHP(2.5equi v)80C,16h4a表2.4催化剂量筛选编号 1催化剂 氧化剂(2.5equiv)4a的产率()5a的产率()CuCl(10 mol%)TBHP 30 3011万方数据第2章 铜催化三组分串联反应构建N-1-和N-2-氧烷基1,2,3-三氮嗖经过对催化剂、氧化剂、反应温度和催化剂的量等条件的优化，得出最优条 件如下：2 CuCl(15 mol%)TBHP 25 453 CuCl(20 mol%)TBHP 5 864 CuCl(25 mol%)TBHP/NTBHP(2.5equi v)r n 1a 2a3a 80C,16h 4aph=+OC uC l(20 mo l%)N+tmsn3-*Ph y n 乙/TBHP(2.5equ iv)飞加1a 2a3a 800C,16h 5a2.4.2.1 N-1氧烷基取代1,2,3-三氮嗖的合成底物扩展研究在最优反应条件下，我们进一步对合成N-1氧烷基取代1,2,3-三氮噗化合物 的反应底物适用性进行系统研究（图2.12.）o首先考察了焕烧上各种不同取代 基对快煌反应活性的影响，研究发现芳香族焕煌苯环的邻位、间位、对位有甲基 取代时均有较好的反应效果，可以高收率得到目标产物4b4d。苯乙焕对位的其 它富电子基团例如叔丁基和甲氧基也可以得到了良好的收率（76%和66%）o当 使用带有吸电子基团如氟、氯、澳、三氟甲基和氟基取代的芳香焕烧时，我们发 现其相应的产物4g.4m都可以获得中等至较高的收率。值得注意的是，当使用1,3-二乙焕基苯作为反应物时，可以选择性地得到单取代的目标产物4n（60%）。杂芳环焕煌例如3-乙快基曝吩和3-乙快基毗咤也分别可以72%和67%的产率获 得目标产物4o和4p。脂芳族快烽如乙焕基环己烷和1-己焕也具有很好的兼容性,相应的目标产物4q和4r可以获得60%和65%的收率。此外，我们还在标准条 件下考察了多种酸的适用性。研究发现除了四氢块喃外，其它环状醛例如1,4-二氧六环和四氢口比喃可以得到中等