ACTL细胞靶向肿瘤治疗技术0828.pptx

ACTL靶向肿瘤治疗技术靶向肿瘤治疗技术齐国光目录目录 ACTL技术介绍 ACTL临床应用 ACTL临床案例肿瘤生物治疗技术的发展历程肿瘤生物治疗技术的发展历程第一代第一代:细胞因子技术细胞因子技术IFNIFN、ILIL、TNFTNF、TGFTGF等等第二代第二代:细胞技术细胞技术LAKLAK、TILTIL等等第三代第三代:非特异性免疫细胞治疗技术非特异性免疫细胞治疗技术如：如：CIKCIK细胞细胞特异性肿瘤疫苗治疗技术特异性肿瘤疫苗治疗技术如：如：DCDC细胞、细胞、CTLCTL细胞细胞第四代：第四代：研发创新中研发创新中ACTL靶向肿瘤治疗技术靶向肿瘤治疗技术 以携带肿瘤相关抗原基因的重组以携带肿瘤相关抗原基因的重组腺相关病毒转染树突状细胞为基础腺相关病毒转染树突状细胞为基础的抗肿瘤靶向性免疫治疗的抗肿瘤靶向性免疫治疗 ACTLACTLTMTM技术的主要成分技术的主要成分1 1.肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原:Tumor-associated virus;TAA 2.抗原决定簇：抗原决定簇：诱导免疫反应的氨基酸片断诱导免疫反应的氨基酸片断3.重组腺相关病毒：重组腺相关病毒：Recombinant AAV;rAAV4.树突状细胞：树突状细胞：Dendritic cells(DC)；一种主要的抗原提呈细胞一种主要的抗原提呈细胞 (Antigen-presenting cells;APC)5.细胞毒性细胞毒性T T淋巴细胞：淋巴细胞：Cytotoxic T lymphocytes;细胞毒性细胞毒性T T淋淋 巴细胞巴细胞ACTL技术介绍技术介绍-技术原理技术原理NIH:AAV Vector is the Most Safe Viral Vector for Gene Therapy1.Non-pathogenic 2.Inhibit oncogenesis 3.Inhibit replication of pathogenic virus1 2 3 41.DNA Markers2.PCR结果结果3.阳性对照阳性对照4.RT-PCR结果结果 ACTL技术介绍技术介绍-rAAV安全性检测安全性检测聚合酶链反应聚合酶链反应(PCR)以及以及RT-PCR分别检测分别检测rAAV-DC激活激活的的CTL中是否存在中是否存在AAV/CEA DNA以及以及CEA mRNAACTL技术介绍技术介绍-DC细胞感染率比较细胞感染率比较Lysate-DC，11%Wt AAV-DC，10%GST-E6 prot lipof-DC,9%rAAV/E6-E7/Neo-DC，92%ACTL技术介绍技术介绍-rAAV转染转染DC效率效率rAAV/CEA rAAV/Her-2/neu 92.8%95%rAAV/PSA virus88.4%rAAV/K19 virus 94.3%ACTL技术介绍技术介绍-DC细胞活性比较细胞活性比较K19 proteinrAAV/K19用FACS检测不同方式活化的DC细胞分泌IL-12的活性ACTL技术介绍技术介绍-T淋巴细胞活化淋巴细胞活化CD8 54.91%CD8 71.2%CD8 56.3%CD8 69.7%AAV/PSA-pulsing of DC results in a high killing of primary prostate cancer cells(A,B,C&D patients)52%48%48%43%Intestine A Liver B C Breast D Lung ACTL技术介绍技术介绍-DC活化电镜照片活化电镜照片ACTL技术介绍技术介绍-DC活化电镜照片活化电镜照片Day 6ACTL技术介绍技术介绍-CTL杀伤机理杀伤机理ACTL技术介绍技术介绍-CTL作用过程作用过程ACTL细胞技术的临床应用第章ACTL靶向治疗肿瘤技术的适应症靶向治疗肿瘤技术的适应症ACTLACTL技术治疗的适应症非常广泛，只要肿瘤患者符合以下技术治疗的适应症非常广泛，只要肿瘤患者符合以下条件，便可接受治疗：条件，便可接受治疗：1)肿瘤组织 MHC-I 类分子(HLA-I 类抗原)阳性2)至少一种肿瘤相关抗原阳性（血清学或者病理学检查）3)肝肾功能正常4)无严重贫血5)停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低6)较大的肿瘤组织已经去除7)无严重的过敏症ACTL靶向治疗可能出现的伴随反应靶向治疗可能出现的伴随反应经初步的研究性临床试验表明，本治疗技术无明显的不良作用，主要伴随反应如下：1）流感样症状：主要发生在一部分肿瘤患者(约45%)回输后的数小时内，一般情况下，无需给药治疗，数小时后症状可自动消失。主要症状为：发热(37-39度)和肌肉酸痛。若患者不能耐受症状，可给予一般退热药物即可缓解。2）疲劳：主要发生在晚期肿瘤患者，尤其有化疗，放疗史或存在贫血的患者。回输红细胞或采取支持疗法，可缓解此症状。3）一过性血清肿瘤标记物升高：主要是因为CTL细胞杀伤癌细胞释放大量的标记物；但患者自觉症状无加重，一般持续2-5周，迅速下降，伴随瘤负荷量下降或病灶缩小。ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方案靶向治疗技术推荐之治疗方案除除III、IV期肿瘤患者外，病情稳定，无明显复发，肿瘤转移或浸润征象期肿瘤患者外，病情稳定，无明显复发，肿瘤转移或浸润征象,推荐治疗方案：推荐治疗方案：每月回输每月回输1 1次，次，3 3个月内回输个月内回输3 3次为一个疗程；次为一个疗程；2 2个疗程之后进行评价，如有效继续进行治疗。个疗程之后进行评价，如有效继续进行治疗。ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方靶向治疗技术推荐之治疗方案案III、IV期肿瘤患者推荐治疗方案：期肿瘤患者推荐治疗方案：每月回输每月回输2 2次，次，3 3个月内回输个月内回输6 6次为一个疗程；之后进行评价，如有效继续进行治疗。次为一个疗程；之后进行评价，如有效继续进行治疗。ACTL疗效评价疗效评价 评价时机：评价时机：每月检测以下项目，回输6次后做综合评价 评价内容：评价内容：1 血清学肿瘤标志物2 影像学 CT PET-CT3 生活质量(KPS)4 生存时间ACTL技术特点技术特点1 绕过了体内免疫系统复杂的负调控，可选绕过了体内免疫系统复杂的负调控，可选择性的控制活化过程，获得大量的活性更择性的控制活化过程，获得大量的活性更强的强的CTL细胞细胞2 DC细胞感染率高达细胞感染率高达95%，突破了刺激，突破了刺激DC 的药物不能常规制备的局限性的药物不能常规制备的局限性3 可逆转耐药性可逆转耐药性4 安全性好安全性好ACTL靶向肿瘤治疗技术在恶靶向肿瘤治疗技术在恶性肿瘤领域的临床应用案例性肿瘤领域的临床应用案例第章Cervical Cancer Cases with Lung Metastases Treated with the Cytotoxic T Lymphocytes(CTL)The isotope-labeled CTL can be found in the lung after I.V.of 4 hrs.It shows that the CTL moved to the lung rapdily,and lasted 24 hrs to 120 hrs The Result of PET-CT Scan of A Metastatic Prostate Cancer Case before AAV-DC TreatmentThe CTL were stimulated by the AAV/PSA and AAV/PSMA virus-infected DC.One Lung Cancer(adeocarcinoma)Case Treated with CTLTreated with CTL Stimulated by AAV/CEA Virus-infected DC for 8 monthsACTL治疗逆转肿瘤对单克隆抗体药物耐药的临床研究治疗逆转肿瘤对单克隆抗体药物耐药的临床研究 UAMS Winthrop P.Rockefeller Cancer Institute Stanford Cancer Institute Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute Colorectal Carcinoma 54 cases(Avastin)Breast Cancer62 cases(Herceptin)晚期恶性肿瘤患者接受晚期恶性肿瘤患者接受ACTL治疗结果治疗结果有反应定义：根据ASCO对肿瘤治疗疗效判断标准的建议，“有反应”是指CR/PR/SD的持续时间大于目前公布的各种恶性肿瘤的无疾病进展期（PFS）中位数。谢谢！谢谢！