紫杉醇的合成路线及作用机理专家讲座.pptx

紫杉醇合成路线及作用机理紫杉醇合成路线及作用机理紫杉醇的合成路线及作用机理第1页紫杉醇紫杉醇化学名：5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R.3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 分子式：C47H51NO14;分子量：853.89 外观：针状结晶（甲醇一水）熔点：213-216（分解）溶解性：可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后水溶性大大提升，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。分子结构：由3个主环组成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链。分子中有11个手性中心和多个取代基团，元素百分比（%）C:66.41，H:6.02，N:1.64,O:26.23。紫杉醇的合成路线及作用机理第2页紫杉醇的合成路线及作用机理第3页紫杉醇的合成路线及作用机理第4页紫杉醇起源问题归纳起来有以下六种处理路径：1、全合成：1994年取得成功，合成过程需2030步，总收率太低，费用高，只有理论意义，当前尚无开发价值；2、半合成：由枝叶提取巴卡亭（Baccatin)或10-去乙酰基巴卡亭（10-Deacetylbaccatin,10-DAB)，再半合成紫杉醇，已实现商业化生产；3、植物细胞培养法：可连续供给，同时在经济和环境上都有很大优势；4、继续砍伐病临灭绝天然红豆杉植物，从中提取紫杉醇；5、红豆杉树栽培法：需要45年生长久方能收获能够部分供给紫杉醇;6、真菌培养法：1993年Stierle等人从紫杉树上分离出一个内生植物真菌，其本身能够合成紫杉醇，但表示量偏低，近期难以实现商业化生产；紫杉醇的合成路线及作用机理第5页紫杉醇全合成1994年，紫杉醇全合成首次在试验室取得成功。到当前为止，报道全合成路线有六条。所采取策略大致分为两种：线性合成：线性合成：AABABC或或CBCABC收敛合成：收敛合成：A+CABC直线法以R.A.Holton和P.A.Wender为代表。收敛法以K.C.Nicolaou,S.J.Dan2ishefsky和I.Kuwajima为代表。而T.Mukaiyama则采取直线收敛联合路线。紫杉醇的合成路线及作用机理第6页有机全合成 Holton全合成路线(1994)-前体：广藿香醇-策略：线性合成 AB C D Nicolaou全合成路线(1994)-前体：黏酸-策略：收敛合成 A+C ABC D Danishefsky全合成路线(1996)-前体：维兰德-米舍尔酮-策略：收敛合成 C+D +A ABCDWender全合成路线(1997)-前体：蒎烯-策略：线性合成 AB C D Kuwajima全合成路线(1998)-前体：合成构素-策略：线性合成 A B C DMukaiyama全合成路线(1998)-前体：L-丝氨酸-策略：线性合成 B C A D紫杉醇的合成路线及作用机理第7页 用价廉易得樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由RAHolton发展环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系7。经羟醛缩合及类似经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入重排分别引入C一一7和和C一一4，接着引入，接着引入C一一1，C一一2含氧基得含氧基得8，再经Dieckm arL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系中间体9。9用PoerDanishefsky法建立D环时，最难是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保护基。一、Holton全合成路线(1994)紫杉醇的合成路线及作用机理第8页环氧醇裂解环氧醇裂解AB环环羟醛缩合Dieckm arL|l环化樟脑樟脑中间体中间体紫杉醇的合成路线及作用机理第9页紫杉醇的合成路线及作用机理第10页关键反应环氧醇裂解反应Chan重排重排Dicckmann环化反应环化反应（Dieekmann反应惯用于合成五 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合环脂酮类合成法成法。）D环合成紫杉醇的合成路线及作用机理第11页 首先应用缩合反应、首先应用缩合反应、DielsAlder等反应分别得到等反应分别得到含含A环和环和c环结构化合物环结构化合物13和和l6，然后经过，然后经过Shairo coupling反应将反应将A环与环与C环连接在一起构环连接在一起构 建含建含AC环结构化合物环结构化合物17，再将化合物，再将化合物17c9 和和CIO位氧化成二醛位氧化成二醛(化合物化合物18)，18经过经过McMurry coupling反应得到了含反应得到了含ABC环结构化合物环结构化合物19，然，然 后再经过若干反应完成后再经过若干反应完成D环构建得到化合环构建得到化合2O，从而得到了从而得到了Baccatin III(2)，最终再与，最终再与-lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。二、Nicolaou全合成路线(1994)紫杉醇的合成路线及作用机理第12页缩合反应缩合反应DielsAlderMcMurry coupling紫杉醇的合成路线及作用机理第13页制备CD环体系(化合物22)是经过WielandMischer酮(化合物21)为起始物完成，化合物21作为较易得到手性化合物较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及最终产物紫杉醇立体构型。化合物22与含A环化合物23连接得到含ACD环化合物24。化合物24再利用分子内Heck反应环合成B环从而得到含ABCD环化合物25，再经过深入氧化等反应得到化合物26，26最终经过适当氧化等反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最终引入侧链时也采取了ojima coupling反应(图6)。三、Danishefsky全合成路线(1996)紫杉醇的合成路线及作用机理第14页Heck反应环反应环WielandMischer酮酮紫杉醇的合成路线及作用机理第15页 将天然产物蒎烯(pinene)氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物32，完成了AB环构建。然后经过在C3位上设计反应以及氧化反应得到化合物34、35，深入经过醇醛缩合得到化合物36、37，这么就完成了c环构建。再经过C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环构建(化合物38)，最终得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙酰化及与侧链加成反应等，最终完成了紫杉醇全合成(图7)四、Wender全合成路线(1997)紫杉醇的合成路线及作用机理第16页verhenon紫杉醇的合成路线及作用机理第17页 由炔丙醇由炔丙醇(propargyl alcoho1)为起始物经过为起始物经过16步反应制备了含步反应制备了含A环体系化合物环体系化合物39，再与含，再与含c环结构化合物环结构化合物4O偶合得到含偶合得到含AC环化合物环化合物4l、42，化合物，化合物42经过一个新奇环化反应完成八元经过一个新奇环化反应完成八元B环环构建从而得到含构建从而得到含ABC环骨架化合物环骨架化合物43，深入反应，深入反应可得到化合物可得到化合物44、45，经过环丙烷中问体在化合，经过环丙烷中问体在化合物物45中引人中引人C一一8位甲基得到化合物位甲基得到化合物46，在经过，在经过一系列引人保护基团完成一系列引人保护基团完成c一一1O位乙酰化得到化位乙酰化得到化合物合物47，再经过臭氧化等反应完成含氧，再经过臭氧化等反应完成含氧D环合成。环合成。最终制备出最终制备出baccatin III(2)和紫杉醇和紫杉醇(1)(图图8)。化合物化合物4O是由是由2一溴一溴2环已烯酮经八步反环已烯酮经八步反应制得。应制得。五、Kuwajima全合成路线(1998)紫杉醇的合成路线及作用机理第18页偶合偶合紫杉醇的合成路线及作用机理第19页以开链化合物开链化合物48为起始反应物，经过加人适合保护基团等反应可得到构象非常适当线型化合物49、50，再经过醇醛缩合醇醛缩合进行环化得到立体化学非常明确含有B环化合物51、52，然后经过Michael加成得到化合物53，再经过分子内醇醛缩合醇醛缩合完成C环与B环构建(化合物54)。经过在化合物54上C一1引入烯丙基和分子内Pinacol反应反应完成了ABC环结构(化合物55、56、57)，再经过溴代入臭氧化等反应引入D环。最终再完成侧链加入，从而最终得到了目标产物紫杉醇六、Mukaiyama全合成路线(1998)紫杉醇的合成路线及作用机理第20页Michael加成加成醇醛缩合醇醛缩合紫杉醇的合成路线及作用机理第21页总看来，全合成方法路径较长，合成步骤多达2025步，不但需要使用昂贵化学试剂，而且反应条件极难控制，收率也偏低，不适合工业生产，但依然含有相当大理论意义，是有机合成史上丰碑。紫杉醇的合成路线及作用机理第22页作用机理微管在维持正常细胞功效，包含有丝分裂过程中染色体移动、细胞形成调控、激素分泌和细胞受体固定等含有主要作用。微管蛋白是微管形成主要基础。正常情况下，微管蛋白和组成微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使二者之间失去平衡，造成细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使瘤细胞不能分裂变大，从而抑制细胞分裂和增殖，使癌细胞停顿在G2和M期。紫杉醇改变了细胞有丝分裂过程，使有丝分裂连续时间从0.5小时增至15小时，并抑制细胞分裂。这造成形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到G1期，试图再次进行有丝分裂。直到死亡，进而起到抗癌作用。紫杉醇的合成路线及作用机理第23页紫杉醇的合成路线及作用机理第24页紫杉醇的合成路线及作用机理第25页深入研究还发觉紫杉醇还可调整体内免疫功效，经过作用于巨噬细胞，造成癌坏死因子TNF-受体（TNFR）降低以及TNF-释放，还能够促进白细胞介质IL-1等及干扰素IFN-、IFB-释放，对癌细胞起杀伤或抑制作用。血清中出现一个能使各种肿瘤发生出血性坏死物质，命名为肿瘤坏死因子（TNF）。1985年Shalaby把巨噬细胞产生TNF命名为TNF-。可溶性TNFR：TNF结合蛋白（TNF-BP)是TNFR可溶形式。TNF-BP可与YNF特异结合，抑制TNF活性。HIV感染、肾功效不全及患肿瘤时可升高。紫杉醇的合成路线及作用机理第26页结合位点：-微管蛋白亚基（N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸结合位点）紫杉醇的合成路线及作用机理第27页参考资料紫杉醇全合成（黄化民，李叶芝；合成化学第6卷第3期）Holton合成紫杉醇路线剖析（陈巧鸿，王峰鹏；天然产物研究与开发第13卷第3期）抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇（元英进；第1版）紫杉醇研究进展（沈征武、吴莲芬；化学进展第9卷第1期）紫杉醇半合成路线图解（沈钢、尤启冬；中国医药工业杂志）紫杉醇的合成路线及作用机理第28页紫杉醇的合成路线及作用机理第29页