恩度联合放射治疗基础与临床研究进展专家讲座.pptx

恩度联合放射治疗恩度联合放射治疗基础与临床研究进展基础与临床研究进展-4-3恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第1页提要提要1.恩度抗血管生成治疗联合放射治疗机制与基础研究2.恩度联合放射治疗临床研究进展恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第2页放疗后肿瘤组织改变放疗后肿瘤组织改变 抗血管生成类药品抗肿瘤机理抗血管生成类药品抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子表示乏氧与再氧合血管再生肿瘤微环境改变靶向处于增殖状态血管内皮细胞，抑制VEGF抑制肿瘤血管形成，有效降低肿瘤微血管密度(MVD),各种机制放射增敏。作用于已经形成肿瘤血管，使异常血管正常化，改进乏氧，促进放疗对肿瘤杀伤作用放疗联合抗血管生成治疗放疗联合抗血管生成治疗?恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第3页抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞1.辐射可诱导肿瘤细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF表示，表示，VEGF首先促进血管内皮首先促进血管内皮细胞增殖，另首先对辐射造成损伤有保护作用。所以，抗血细胞增殖，另首先对辐射造成损伤有保护作用。所以，抗血管生成既能够抑制内皮细胞增殖又能够减弱内皮细胞保护机管生成既能够抑制内皮细胞增殖又能够减弱内皮细胞保护机制，从而增强对内皮细胞杀伤。制，从而增强对内皮细胞杀伤。2.辐射本身也能够杀伤内皮细胞，二者联合能够发挥协同作用，辐射本身也能够杀伤内皮细胞，二者联合能够发挥协同作用，深入引发肿瘤血管内皮细胞凋亡。深入引发肿瘤血管内皮细胞凋亡。IIntJRadiatOncolBiolPhys.March1;67(3):870878.ntJRadiatOncol,Biol,Phys.,76:574-582LungCancer.May;72(2):165-71.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第4页氧效氧效应与氧增与氧增强比（比（OER）3.03.0血运好组织2.02.01.01.00.00.05 5101015152020100100静脉动脉空气纯氧放放射射敏敏感感性性氧分压（氧分压（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638肿瘤乏氧造成放射治疗抵抗关键肿瘤乏氧造成放射治疗抵抗关键恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第5页肿瘤新生血管：瘤新生血管：结构和功效异常构和功效异常肿瘤新生血管是结构和功效异常血管：渗漏、扭曲、膨胀、形成小囊状，偶有互连，缺乏周细胞覆盖。肿瘤内部组织静水压（IFP）增高、缺氧和酸性环境。正常血管网肿瘤血管网CarmelietP,JainRK.,Nature,恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第6页PH,pO2与肿瘤大小与肿瘤大小PH,pO2与肿瘤大小肿瘤微环境三大异常特点：lHigh Interstitial Fluid Pressure（高组织间隙液压）lHypoxia (乏氧)lVery low pH (低pH值，酸中毒）JainRK，NatRevDrugDiscovJun;10(6):417-27.IF:28.712恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第7页肿瘤组织间隙液压肿瘤组织间隙液压PhysiolRevJul;91(3):1071-121恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第8页肿瘤乏氧会肿瘤乏氧会ImagecourtesyofRakeshK.Jain,PhDJClinOncol.Jun10;31(17):2205-18基因不稳定性激活未折叠蛋白反应肿瘤细胞对凋亡及自噬抵抗上皮间质转化 肿瘤干细胞样细胞表型转换为无氧酵解治疗抵抗恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第9页肿瘤组织中恶性循环肿瘤组织中恶性循环血管通透性增加血管通透性增加提升组织间隙压力提升组织间隙压力较差血流灌注较差血流灌注药品输送药品输送 缺氧缺氧 HIF-1aVEGFJainRK.Science.,307:58-62.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第10页肿瘤微环境高度异常关键机制肿瘤微环境高度异常关键机制?肿瘤血管生成平衡被打破：连续性向促血管生成一端倾斜肿瘤血管生成平衡被打破：连续性向促血管生成一端倾斜正常血管正常血管肿瘤血管肿瘤血管Anti-angiogenictherapy：恢复血管恢复血管生成生成平衡平衡，将有可能重塑肿瘤血管回归正常，将有可能重塑肿瘤血管回归正常JainRK.NatureMed,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.Jan;298(1):56-63.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第11页抗血管生成：重塑抗血管生成：重塑肿瘤血管回瘤血管回归正常正常q抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成平衡，改建肿瘤紊乱血管网，使之结构、功效趋于正常化，从而改进局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提升局部氧分压作用。因为改造了肿瘤微环境，将大大提升抗肿瘤联合治疗效应.JainRK.NatureMed,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.Jan;298(1):56-63.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第12页血管正常化理血管正常化理论促促进了了肿瘤血管靶向治瘤血管靶向治疗发展与展与临床床应用用Jain博士荣获ASCO年度肿瘤科学奖恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第13页1997年发觉于年发觉于Folkman试验室，是一个动物体内天然存在蛋白试验室，是一个动物体内天然存在蛋白含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KD含有强烈抑制血管生成作用，几乎无毒性含有强烈抑制血管生成作用，几乎无毒性年，改构后更稳定更高活性内皮抑素（年，改构后更稳定更高活性内皮抑素（恩度、恩度、Endostar）成功上市）成功上市更高活性内皮抑素：恩度更高活性内皮抑素：恩度EndostatinEndostar耐酸(pH 2.5)、耐热(100 oC)溶解度高:15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）NatureBiotechnology,24(2):117-118.NatureBiotechnology,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第14页恩度恩度(内皮抑素内皮抑素)对VEGF家族作用家族作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体表示，并阻断及受体表示，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包含发挥抗血管生成作用，包含经过抑制经过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成作用信号通路发挥淋巴管生成作用BBRC,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,59(3):133-6.PatholOncolRes,18(2):315-23.PLoSOne.;7(12):e53449.CancerRes.;63(23):8345-50.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第15页MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点抗血管生成作用抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第16页恩度抗血管生成，能促使肿瘤血管恩度抗血管生成，能促使肿瘤血管正常化吗？正常化吗？恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第17页证实恩度可重塑肿瘤微血管主要研究证实恩度可重塑肿瘤微血管主要研究标题标题研究者研究者引自引自IF*1SignificanceofvascularstabilizationfortumorgrowthandmetastasisErgunSuleymanCancerLett.Jul18;238(2):180-7.4.2382Recombinanthumanendostatinimprovesanti-tumorefficacyofpaclitaxelbynormalizingtumorvasculatureinLewislungcarcinoma陈龙邦陈龙邦JCancerResClinOncol.Aug;136(8):1201-112.5583RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels陈明陈明PLoSOne.;7(4):e34646.4.0924Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnon-small-celllungcancer蒋晓东蒋晓东ClinTranslOncol.Jun;14(6):437-43.1.3275EffectsofrecombinanthumanendostatinanditssynergywithcisplatinoncirculatingendothelialcellsandtumorvascularnormalizationinA549xenograftmurinemodel李凯李凯JCancerResClinOncol.Jul;138(7):1131-44.2.5586Low-doseendostatinnormalizesthestructureandfunctionoftumorvasculatureandimprovesthedeliveryandanti-tumorefficacyofcytotoxicdrugsinalungcancerxenograftmurinemodel罗锋罗锋ThoracicCancer.August;3(3):229238.17Enhancedradioresponsewithanovelrecombinanthumanendostatinproteinviatumorvasculatureremodeling：Experimentalandclinicalevidence卢铀卢铀RadiotherOncol.Jan;106(1):130-7.5.588Circulatingendothelialcellsandtumorbloodvolumeaspredictorsinlungcancer李凯李凯CancerSci.Apr;104(4):445-52.3.325*IF（ImpactFactor）isreportedbyThomsonReutersinitsJournalCitationReports.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第18页恩度血管正常化作用恩度血管正常化作用动物试验证据动物试验证据中山大学肿瘤中心陈明教授中山大学肿瘤中心陈明教授.PLoSONE7(4):e34646.南京军区总院南京军区总院陈龙邦教授陈龙邦教授.JCancerResClinOncol.Aug;136(8):1201-11.四川大学华西医院四川大学华西医院卢铀教授卢铀教授.CancerSci.Aug;100(8):1510-9.EpubMay21.近年来，国内多个研究中心做了一系列研究，也证实恩度近年来，国内多个研究中心做了一系列研究，也证实恩度含有血管正常化作用。这一现象出现在恩度使用后一周左含有血管正常化作用。这一现象出现在恩度使用后一周左右时间窗里，基本表现为：右时间窗里，基本表现为：血管直径趋于一致肿瘤血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞百分比降低恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第19页恩度血管正常化作用恩度血管正常化作用证据证据1（动物试验）（动物试验）PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度使用后恩度使用后5-7天，小鼠移植瘤血管出现正常化现象天，小鼠移植瘤血管出现正常化现象血管直径趋于一致血管直径趋于一致肿瘤血管基底膜增厚肿瘤血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞百分比降低乏氧细胞百分比降低详细结果附后详细结果附后恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第20页controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化血管密度和直径正常化与对照组相比，用恩度治疗后，肿瘤血管密度和直径都有显著下降。与对照组相比，用恩度治疗后，肿瘤血管密度和直径都有显著下降。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第21页CD31CD31controlEndostard5collagenIVcollagenIV血管结构和基底膜正常化血管结构和基底膜正常化研究结果显示，在连续用恩度治疗研究结果显示，在连续用恩度治疗5天后，肿瘤血管形态有显著改进。此图显示了对照组（图天后，肿瘤血管形态有显著改进。此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管紊乱，基）肿瘤血管紊乱，基底膜厚薄不均，而底膜厚薄不均，而d5（图（图4、5、6）肿瘤血管基底膜覆盖更均匀。）肿瘤血管基底膜覆盖更均匀。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第22页血管周细胞覆盖正常化血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2NG2controlEndostard5此图显示了对照组（图此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管周细胞（）肿瘤血管周细胞（NG2标识）覆盖较少，而标识）覆盖较少，而d5（图（图4、5、6）肿瘤血管周细胞覆盖显著增）肿瘤血管周细胞覆盖显著增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改进，改进最显著是治疗加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改进，改进最显著是治疗5天后。天后。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第23页乏氧细胞百分比下降乏氧细胞百分比下降Endostar处理后时间肿瘤乏氧细胞百分比PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第24页HIF（乏氧诱导因子）表示下调（乏氧诱导因子）表示下调Endostar处理后时间乏氧诱导因子光密度PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.()RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第25页恩度重塑肿瘤血管结构和功效增加化疗药品肿瘤组恩度重塑肿瘤血管结构和功效增加化疗药品肿瘤组织输送织输送证据证据2（动物试验）（动物试验）ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第26页恩度：规整肿瘤血管壁结构恩度：规整肿瘤血管壁结构A,B：NS组；组；C,D：ES组。组。ES组组:肿肿瘤瘤血血管管壁壁周周细细胞胞形形态态规规则则，紧紧贴贴管管壁壁生生长长，基底膜厚薄均一；，基底膜厚薄均一；NS组组:周周细细胞胞形形态态异异常常，基基底底膜膜厚厚薄薄不不均均一一，展展现现多层结构多层结构透射电镜观察肿透射电镜观察肿瘤血管壁结构瘤血管壁结构ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第27页恩度：降低肿瘤血管通透性恩度：降低肿瘤血管通透性A:肿瘤内出血；肿瘤内出血；B:血管通透性。血管通透性。Endostatin治疗后降低治疗后降低血管通透性，降低了肿血管通透性，降低了肿瘤内出血；通透性改变瘤内出血；通透性改变在第在第6、10天时差异有天时差异有统计学意义统计学意义肿瘤内出血及血管通肿瘤内出血及血管通透性检测透性检测ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第28页恩度：增加肿瘤内血流量恩度：增加肿瘤内血流量NS组内血流分布于边组内血流分布于边缘，缘，ES组相对均匀；组相对均匀；Endostatin治疗后短治疗后短暂增加了肿瘤内血流暂增加了肿瘤内血流量，第量，第6天时差异有统天时差异有统计学意义计学意义超声造影检测超声造影检测肿瘤内血流量肿瘤内血流量ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第29页恩度：增加了化疗药品肿瘤组织输送恩度：增加了化疗药品肿瘤组织输送A:肿瘤内紫杉醇浓度；肿瘤内紫杉醇浓度；B:紫杉醇组织输送。紫杉醇组织输送。ES短暂增加了紫杉醇向肿瘤组织内输送短暂增加了紫杉醇向肿瘤组织内输送ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第30页恩度：给药后第恩度：给药后第4-6天时联合疗效最好天时联合疗效最好ES治疗后不一治疗后不一样时间内联合紫样时间内联合紫杉醇疗效不一样；杉醇疗效不一样；ES给药后第给药后第4-6天时联合疗效最天时联合疗效最好，与对照组差好，与对照组差异有显著统计学异有显著统计学差异差异ThoracicCancer3()229238恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第31页ClinTranslOncolJun;14(6):437-43.恩度血管正常化作用恩度血管正常化作用-临床证据临床证据恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第32页选择选择1010例肺癌（例肺癌（5 5例鳞癌、例鳞癌、5 5例腺癌）患者例腺癌）患者,5,5例为对照例为对照恩度血管正常化作用：恩度血管正常化作用：改进肺癌患者乏氧在体研究改进肺癌患者乏氧在体研究恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第33页在恩度治疗后第在恩度治疗后第1、5、10天，反应患者肺癌组织毛细血管表面通透性天，反应患者肺癌组织毛细血管表面通透性PS值和反应肺癌组织乏值和反应肺癌组织乏氧程度氧程度TN值均展现先下降后升高趋势，在第值均展现先下降后升高趋势，在第5天左右出现一个最低点。治疗组第天左右出现一个最低点。治疗组第5天天PS值、值、BF值值TN值与对照组比较。差异都有统计学意义。提醒恩度治疗后其改进癌组织血流灌注值与对照组比较。差异都有统计学意义。提醒恩度治疗后其改进癌组织血流灌注和乏氧时间窗在开始治疗后和乏氧时间窗在开始治疗后1周左右，与文件报道动物试验结果基本吻合。周左右，与文件报道动物试验结果基本吻合。ClinTranslOncolJun;14(6):437-43.恩度对恩度对NSCLC患者血流灌注和乏氧改进作用患者血流灌注和乏氧改进作用放化疗联合恩度恩度提前5天（1周左右）应用后开始治疗，可能是二者联合应 用合理选择。恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第34页恩度血管正常化作用：体内研究与动物试验吻合恩度血管正常化作用：体内研究与动物试验吻合恩度能在体内诱导肿瘤血管正常化，改进肿瘤乏氧和血液灌注，提升联合治疗效应。恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤生长，较早诱导肿瘤退恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤生长，较早诱导肿瘤退缩缩RadiotherOncol;106:130-137.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第35页恩度能够增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗能够发挥协同作用，促进肿瘤细胞及血管内皮细胞凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化，改进肿瘤乏氧到达放疗曾敏作用促进放疗对肿瘤杀伤作用。恩度联合放疗：恩度联合放疗：1+12恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第36页提要提要1.恩度抗血管生成治疗联合放射治疗机制与基础研究2.恩度联合放射治疗临床研究进展恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第37页周剂量恩度改进乏氧联合放疗治疗周剂量恩度改进乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌IntJRadiatOncolBiolPhys.恩度改进乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改进乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第38页乏氧显像和乏氧显像和HIF-1同时同时阳性阳性NSCLC初治患者初治患者（50例）例）年纪年纪75岁；岁；卡氏评分卡氏评分70分分肝肾功效正常，无其它肝肾功效正常，无其它显著器质性病变者和放显著器质性病变者和放化疗禁忌症者化疗禁忌症者临床分期为临床分期为-期，无期，无远处转移远处转移随机随机1:1主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为局部控制率、生存率安全性周剂量恩度改进乏氧联合放疗治疗周剂量恩度改进乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌临床研究非小细胞肺癌临床研究联合组单放组年3月-年3月IntJRadiatOncolBiolPhys.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第39页恩度改进乏氧联合放疗恩度改进乏氧联合放疗显著提升显著提升NSCLC近期缓解率近期缓解率IntJRadiatOncolBiolPhys.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第40页恩度改进乏氧联合放疗提升恩度改进乏氧联合放疗提升NSCLC局控率局控率联合组联合组单放组单放组1ylocalcontrolrates(%)78.98.468.17.82ylocalcontrolrates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95N=25N=25IntJRadiatOncolBiolPhys.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第41页76例肺癌例肺癌脑转移初脑转移初治患者治患者联合组恩度7.5mg/m2/d静脉泵连续滴注（全程）+全脑放疗随机随机1:1单放组全脑放疗：全脑采取常规放疗技术，6MV-X线左右对穿等中心照射，3Gy/次，5次/周，共10次。单发病灶局部推量采取准确放疗。主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为恩度连续静脉泵给药安全性原发灶VEGFR2表示与疗效关系血清VEGF表示水平与疗效关系脑水肿减轻情况静脉泵连续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移及其静脉泵连续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移及其优势人群筛选临床研究优势人群筛选临床研究(NCT01410370)NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第42页控制肿瘤控制肿瘤减轻脑水肿减轻脑水肿l全脑放疗，适形或调强推量全脑放疗，适形或调强推量l恩度增加放射敏感性，促进细胞凋亡，抑制恩度增加放射敏感性，促进细胞凋亡，抑制HIFHIF，VEGFVEGF进而抑制血管再生。进而抑制血管再生。抑抑 制制VEGFR2VEGFR2抑抑 制制VEGFR2VEGFR2恩度联合放疗治疗肺癌脑转移双重机制恩度联合放疗治疗肺癌脑转移双重机制NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第43页微量输液泵连续滴注恩度微量输液泵连续滴注恩度NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第44页近期疗效近期疗效组别NCR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)单放组406(15)24(60)7(17.5)3(7.5)30(75)联合组联合组408（20)28(70)3(7.5)1(2.5)36(90)联合组与单放组近期疗效比较：近期疗效显著，无显著毒副反应。微量输液泵连续滴注恩度联合放疗能显著提升肺癌脑转移微量输液泵连续滴注恩度联合放疗能显著提升肺癌脑转移病灶缓解率到达病灶缓解率到达90%以上。以上。NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.联合组与单放组比较2=3.11p=0.07恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第45页dP 0.05 versus c (t=5.67);dP 0.05 versus b (t=4.9)两组治疗前后水肿指数比较：联合组显著减轻脑水肿脑水肿程度改进脑水肿程度改进NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第46页VEGFR2VEGFR2免疫组化阳性免疫组化阳性患者生存曲线和脑水患者生存曲线和脑水肿改进情况肿改进情况VEGFR2+亚组中，联合组疗效更显著亚组中，联合组疗效更显著NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第47页VEGFR2荧光原位杂交荧光原位杂交(FISH)阳性患者生存曲阳性患者生存曲线和脑水肿改进情况线和脑水肿改进情况KDR+亚组中，联合组疗效更显著亚组中，联合组疗效更显著NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第48页 临床研究结论：临床研究结论：临床研究结论：临床研究结论：恩度联合放疗同时治疗恩度联合放疗同时治疗恩度联合放疗同时治疗恩度联合放疗同时治疗肺癌脑转移瘤，在肺癌脑转移瘤，在肺癌脑转移瘤，在肺癌脑转移瘤，在VEGFR2VEGFR2VEGFR2VEGFR2蛋白高表示或蛋白高表示或蛋白高表示或蛋白高表示或/和和和和KDRKDRKDRKDR基因扩增阳性人群中，疗效显著，基因扩增阳性人群中，疗效显著，基因扩增阳性人群中，疗效显著，基因扩增阳性人群中，疗效显著，能够显著改进脑水肿，提升近期有效率，能够显著改进脑水肿，提升近期有效率，能够显著改进脑水肿，提升近期有效率，能够显著改进脑水肿，提升近期有效率，无显著并发症和毒副反应。无显著并发症和毒副反应。无显著并发症和毒副反应。无显著并发症和毒副反应。研究结论研究结论NCT01410370(ClinicalTrials.gov)ClinicalLungCancer,.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第49页恩度联协议时放化疗治疗食管鳞癌恩度联协议时放化疗治疗食管鳞癌BrJRadiol.Nov;85(1019):e1104-9.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第50页恩度联协议时放化疗能够显著延长食管癌恩度联协议时放化疗能够显著延长食管癌OSBrJRadiol.Nov;85(1019):e1104-9.18.2m18.2m11.6m11.6m18.2monthsvs11.6monthsp=0.044.组组别别CRT+ECRTCR*44.4%30%1yOS*72%50%3yOS*32%22%TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未发觉与恩度相关毒性未发觉与恩度相关毒性,无无SAE发生，无新发生病灶发生，无新发生病灶*p0.05恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第51页PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatininPhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthecombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancerpatientswithstageIIInon-small-celllungcancerAuthors:Ming Chen1,Yong Bao2,Fang Peng2,Qi C.Zhou2,Zhong Hua Yu3,Jian Cheng Li4,Zhi Bin Cheng5,Long Chen6,Xiao Hu2,Yuan Y.Chen1,Jin Wang1,Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou/CHINA,2Sun Yat-Sen University Cancer Center,and State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou/CHINA,3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang/CHINA,4Fujian Provincial Tumor Hospital,Fuzhou/CHINA,5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Zhuhai/CHINA,6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning/CHINA浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院陈明陈明等等MingChen,JThoracOncol.Nov;8(suppl2):S410-S411恩度与同时化放疗联合治疗恩度与同时化放疗联合治疗III期期NSCLC临床试验临床试验恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第52页恩度与同时化放疗联合治疗恩度与同时化放疗联合治疗III期期NSCLC临床试验论文临床试验论文RadiotherOncol.Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第53页研究设计研究设计RadiotherOncol.Feb;114(2):161-6.恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第54页入组病人入组病人入组患者(n=48)男/女38/10年纪55(3572)PS 0/121/27体重2疗效：恩度能增敏肿瘤疗效：恩度能增敏肿瘤血管内皮细胞，诱导肿瘤微环境正常化，改进乏氧，并展现出一血管内皮细胞，诱导肿瘤微环境正常化，改进乏氧，并展现出一个给药一周左右个给药一周左右“正常化窗口正常化窗口”。临床研究初步证实：恩度改进乏氧联合放疗治疗临床研究初步证实：恩度改进乏氧联合放疗治疗NSCLC，含有，含有良好近期疗效和局部控制率，无显著不良反应。恩度联合放疗值良好近期疗效和局部控制率，无显著不良反应。恩度联合放疗值得临床使用和深入探索。得临床使用和深入探索。怎样利用恩度改进肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促使疗怎样利用恩度改进肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促使疗效最大化是下一步研究重点。效最大化是下一步研究重点。恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第62页谢谢！谢谢！恩度联合放射治疗基础与临床研究进展第63页