抗恶性肿瘤药专业知识讲座专家讲座.pptx

抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药专业知识讲座第1页概 述恶性肿瘤传统治疗方法 手术手术 放疗放疗 化疗化疗抗恶性肿瘤药专业知识讲座第2页 化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 一些化疗效果好实体瘤：一些化疗效果好实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已经有广泛转移，不适于手术或放疗者实体瘤已经有广泛转移，不适于手术或放疗者抗恶性肿瘤药专业知识讲座第3页化疗两大障碍 毒性反应 耐药性 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第4页恶性肿瘤治疗新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目标基因、抑癌基因导入靶细胞抗恶性肿瘤药专业知识讲座第5页恶性肿瘤治疗新药品恶性肿瘤治疗新药品 生物反应调整药（如干扰素，Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药 纳米药品（抗体包衣、高分子包裹、磁性）抗恶性肿瘤药专业知识讲座第6页一、肿瘤细胞生物学及与药品治疗关系细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要成份开始，能够分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。此周期有两个检验点（check points）：检验点1，G1和S期之间；检验点2，G2和M期之间。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第7页 抗癌药品作用靶点：S期，M期。有些对细胞周期作用复杂一些。细胞周期改变依赖于不一样正性和负性调整力间平衡。正性调整力：刺激细胞进入细胞周期生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。周期素结合到cdks上并调整其活性，进而控制细胞周期酶活性。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第8页n n周期素周期素 周期素周期素/cdksD/cdksD家族刺激细胞经过家族刺激细胞经过G1G1期；期；DD周期周期素素/cdk/cdk复合体加上复合体加上E/cdkE/cdk促进细胞进入并经过促进细胞进入并经过S S期；期；周期素周期素A/cdkA/cdk促进细胞经过促进细胞经过S S期；周期素期；周期素B/cdkB/cdk促促进细胞经过进细胞经过G2G2期。期。n n周期素周期素/cdks/cdks调整调整 受各种负性调整力调制，包含结合到受各种负性调整力调制，包含结合到cdkscdks上并上并抑制它们蛋白质，这些蛋白由不一样基因如抑制它们蛋白质，这些蛋白由不一样基因如p53p53和视网膜母细胞瘤基因（和视网膜母细胞瘤基因（RbRb）诱导，所以称这些）诱导，所以称这些基因是细胞周期基因是细胞周期“超级刹车超级刹车”。假如有。假如有DNADNA损伤，损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检验点这些蛋白正常时将细胞周期停在检验点1 1，进行修，进行修复。假如修复失败，则开启细胞凋亡过程。复。假如修复失败，则开启细胞凋亡过程。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第9页癌细胞细胞周期由以下原因造成调控紊乱生长因子功效异常周期素/cdk功效异常癌基因引发DNA合成异常因为肿瘤抑制基因突变而造成负性调整力降低。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第10页1 1，细胞凋亡是存在于细胞自毁机制，这个过程使机，细胞凋亡是存在于细胞自毁机制，这个过程使机体能够去除衰老和异常细胞，并在维持许多细胞体能够去除衰老和异常细胞，并在维持许多细胞功效方面起主要作用。功效方面起主要作用。2 2，研究证实在癌症病理生理过程中也起主要作用。，研究证实在癌症病理生理过程中也起主要作用。3 3，细胞凋亡细胞内通路包含了，细胞凋亡细胞内通路包含了IL-IL-酶、神经酰胺、酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等激活。蛋白酶、核酸内切酶等激活。4 4，不一样基因产物如，不一样基因产物如p53p53调制和控制细胞凋亡；调制和控制细胞凋亡；bcl-2bcl-2蛋白产物则抑制细胞凋亡。蛋白产物则抑制细胞凋亡。2.细胞凋亡（apoptosis）抗恶性肿瘤药专业知识讲座第11页n n细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂转作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂转导过程，引发导过程，引发DNADNA合成，最终发生细胞分裂。癌合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均造成增殖失控，基因激活或肿瘤抑制基因失活均造成增殖失控，癌细胞连续增殖一个原因认为是其癌细胞连续增殖一个原因认为是其端粒酶。端粒酶。n n（telomerasetelomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶缩短或消失过程被认为是细胞分裂停短，这些酶缩短或消失过程被认为是细胞分裂停顿基础，顿基础，95%95%晚期恶性肿瘤表示端粒酶。晚期恶性肿瘤表示端粒酶。3.细胞增殖失控与端粒酶抗恶性肿瘤药专业知识讲座第12页n n正常细胞繁殖过程包含在特殊组织中干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成对应组织成熟细胞，癌细胞一个主要特征是分化能力丧失。低分化癌细胞繁殖快，预后差。细胞分化抗恶性肿瘤药专业知识讲座第13页n n因为突变原因，癌细胞能够从一个组织转移到另一个组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器转移。转移抗恶性肿瘤药专业知识讲座第14页n n肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最终促进细胞凋亡基因。肿瘤抑制基因抗恶性肿瘤药专业知识讲座第15页n n癌基因最初定义是指能在体外引发细胞转化、在体内诱发肿瘤基因。它是细胞内总体遗传物质组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc)原癌基因抗恶性肿瘤药专业知识讲座第16页第一节第一节 抗肿瘤药品分类抗肿瘤药品分类 及作用机制及作用机制 一、分类一、分类 1.依据药品化学结构和起源分类依据药品化学结构和起源分类 烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 铂类配合药铂类配合药 植物起源抗肿瘤药品植物起源抗肿瘤药品 激素激素 其它（铂类、酶）其它（铂类、酶）抗恶性肿瘤药专业知识讲座第17页 2.依据抗肿瘤作用生化机制分类依据抗肿瘤作用生化机制分类 干扰核酸生物合成药品干扰核酸生物合成药品 影响影响DNA结构与功效药品结构与功效药品 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成药品合成药品 干扰蛋白质合成与功效药品干扰蛋白质合成与功效药品 影响激素平衡药品影响激素平衡药品 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第18页二、作用机制二、作用机制 1，细胞生物学角度细胞生物学角度 肿瘤细胞共同特点：肿瘤细胞共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制抑制无限增殖状态无限增殖状态 机制：机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第19页 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNA结构与功效结构与功效结构与功效结构与功效 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成合成合成 干扰蛋白质合成与功效干扰蛋白质合成与功效干扰蛋白质合成与功效干扰蛋白质合成与功效 调整激素平衡调整激素平衡调整激素平衡调整激素平衡 2，生物化学角度，生物化学角度抗恶性肿瘤药专业知识讲座第20页 第二节第二节 惯用抗恶性肿瘤药品惯用抗恶性肿瘤药品一、影响核酸生物合成药品（抗代谢药）1.1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate）：）：儿童急性白血病、绒癌儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。湿关节炎等。2.2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil）：）：消化道癌、乳腺癌消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（卡培他滨（卡培他滨（卡培他滨（capecitabine)capecitabine)3.3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine)mercaptopurine)：儿童急淋儿童急淋（维持治疗）、绒癌。（维持治疗）、绒癌。硫鸟硫鸟硫鸟硫鸟嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤 4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide）：）：慢粒慢粒；同时化（；同时化（G1G1期）。期）。5.DNA5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷（cytaraabinecytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第21页n n二、影响二、影响DNA结构与功效药品结构与功效药品 1.烷化剂烷化剂 特点：化学性质高度活泼，含有一或两特点：化学性质高度活泼，含有一或两个烷基。个烷基。作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核或蛋白质分子中亲核基团（氨基、基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应化反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂链断裂或复制时碱基配对错码或复制时碱基配对错码DNA结构和功效结构和功效 损害损害/细胞死亡细胞死亡 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第22页 分类及代表药分类及代表药（1 1 1 1）氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类 氮芥氮芥(chlormethine,HN2)(chlormethine,HN2)：恶性淋巴：恶性淋巴瘤；高效、速效。瘤；高效、速效。环磷酰胺环磷酰胺 (cyclophosphamide,CTX)(cyclophosphamide,CTX)：P450 P450 醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥；磷酰胺氮芥；广广 谱；恶性淋巴瘤、谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性化学性膀胱炎。膀胱炎。（2 2 2 2）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌(Thiotepa,TSPA)(Thiotepa,TSPA)：较广谱；：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。射和腔内给药。（3 3 3 3）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类 白消安白消安(busulfan;(busulfan;马利兰马利兰,myleran)myleran)：慢粒、原发性血：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎睾丸萎缩。缩。（4 4 4 4）亚硝脲类）亚硝脲类）亚硝脲类）亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀(carmustine)(carmustine)、洛莫司汀、洛莫司汀 (lomustine)(lomustine)、司莫司汀、司莫司汀(semustine)(semustine)：脂溶性高，易透：脂溶性高，易透过过BBBBBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第23页2.破坏破坏DNA抗生素类抗生素类 博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素(bleomycin)(bleomycin)：含各种糖肽复合抗生素；：含各种糖肽复合抗生素；：含各种糖肽复合抗生素；：含各种糖肽复合抗生素；G2G2和和和和 M M期；在期；在期；在期；在A-TA-T配对处与配对处与配对处与配对处与DNADNA结合结合结合结合DNADNA链链链链断裂断裂断裂断裂复制受阻；复制受阻；复制受阻；复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。肺间质纤维化。肺间质纤维化。肺间质纤维化。丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin)(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰：含有乙撑亚胺和氨甲酰：含有乙撑亚胺和氨甲酰：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，酯基团，酯基团，酯基团，含有烷化作用（与含有烷化作用（与含有烷化作用（与含有烷化作用（与DNADNA双链交叉联结，双链交叉联结，双链交叉联结，双链交叉联结，抑制其复制；使抑制其复制；使抑制其复制；使抑制其复制；使DNA DNA 断裂）；广谱；消化系统断裂）；广谱；消化系统断裂）；广谱；消化系统断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第24页3.破坏破坏DNA铂类配合物铂类配合物 顺铂顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基与碱基（G、A、C）交叉联结；）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制药）抑制药 喜树碱喜树碱(camptothecine)和和羟喜树碱羟喜树碱：I；S期期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌肝癌、头颈部癌。鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和和鬼臼毒噻吩苷鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和和G1期；睾丸癌、期；睾丸癌、肺癌、肺癌、儿童白血病儿童白血病(婴儿单核白婴儿单核白）。）。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第25页三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNARNA合成药品合成药品合成药品合成药品 共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入DNADNA碱基对，干扰转碱基对，干扰转碱基对，干扰转碱基对，干扰转录过程，录过程，录过程，录过程，阻止阻止阻止阻止RNARNA合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素D(dactinomycin)D(dactinomycin)：G1G1期；期；期；期；G1G1S S ；肾母细；肾母细；肾母细；肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。胞瘤、霍奇金病。胞瘤、霍奇金病。胞瘤、霍奇金病。柔红霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素(daunorubicin)(daunorubicin)和和和和多柔比星多柔比星多柔比星多柔比星(doxorubicin):S(doxorubicin):S和和和和MM期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、恶性淋恶性淋恶性淋恶性淋巴瘤巴瘤巴瘤巴瘤、实体瘤实体瘤实体瘤实体瘤；心脏毒性。；心脏毒性。；心脏毒性。；心脏毒性。普卡霉素普卡霉素普卡霉素普卡霉素(plicamycin)(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第26页四、干扰蛋白质合成与功效药品四、干扰蛋白质合成与功效药品 1，微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 影响微管装影响微管装配和纺锤丝形成配和纺锤丝形成有丝分裂停顿有丝分裂停顿(M期期)长春碱长春碱(vinblatine)和长春新碱和长春新碱(vincristine)：急性急性 白血病、恶性淋巴白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。瘤、绒癌；外周神经炎。紫杉醇紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。敏反应。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第27页2.干扰核蛋白体功效药品干扰核蛋白体功效药品 三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)和高和高-(homo-)：抑：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；粒、急单（急非淋）；心肌损害。心肌损害。3.影响氨基酸供给药品影响氨基酸供给药品 门冬酰胺酶门冬酰胺酶(asparaginase)：急淋；过敏：急淋；过敏反应、反应、精神症状。精神症状。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第28页五、调整体内激素平衡药品五、调整体内激素平衡药品 补充或拮抗调整平衡 糖皮质激素糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌。雄激素雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调整药选择性雌激素受体调整药：如他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第29页第三节第三节 抗恶性肿瘤药用药标准、毒性反应抗恶性肿瘤药用药标准、毒性反应和耐药性和耐药性一、用药标准一、用药标准 1，从细胞增殖动力学考虑，从细胞增殖动力学考虑 使用周期特异和非特异性药品。使用周期特异和非特异性药品。2.从生化机制考虑从生化机制考虑 MTX+6-MP 3.从毒性考虑从毒性考虑 降低毒性重合；降低毒性降低毒性重合；降低毒性 4.从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第30页二、毒性反应二、毒性反应 1.近期毒性近期毒性 （1）共有反应）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 抗恶性肿瘤药专业知识讲座第31页（2）特有反应）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX、羟基脲、羟基脲、CTX、鬼臼、鬼臼毒素类毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇醇抗恶性肿瘤药专业知识讲座第32页2.远期毒性远期毒性 第二原发性恶性肿瘤第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸不育和致畸 三、耐药性三、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)：G0期期 取得性耐药性取得性耐药性(acquired resistance)多药（向）耐药性多药（向）耐药性(mutildrug-，pleiotropic-)抗恶性肿瘤药专业知识讲座第33页【思索题】【思索题】1，MDR，生长比率，生长比率2，试述抗恶性肿瘤药品生化作用机制试述抗恶性肿瘤药品生化作用机制3，试述抗恶性肿瘤药品联适用药标准。试述抗恶性肿瘤药品联适用药标准。抗恶性肿瘤药专业知识讲座第34页