药品生产质量管理知识讲义.pptx

药品生产质量管理工程 药品生产质量管理知识讲义第1页本讲主要内容1质量管理2验证3无菌药品生产管理4药品生产工艺用水药品生产质量管理知识讲义第2页第一部分：质量管理1.质量管理发展历程2.质量管理体系3.药品生产企业实施GMP诸要素4.药品生产质量管理体系审核5.药品生产企业质量管理改进药品生产质量管理知识讲义第3页质量管理发展历程一、质量管剪发展三个阶段 1、质量检验阶段：（20世纪初20世纪40年代），局限于检验。百分百检验。弱点：事后把关不能事先预防；不能用于破坏性试验和大规模生产。2、统计质量控制阶段：（20世纪40 60年代），美国人首先将数理统计方法应用于质量管理中，提出6西格玛方法和美国国防部提出三个据用标准控制质量。弱点：过分强调质 量控制中数据统计方法，不能普及，不宜使用。3、全方面质量管理阶段：（20世纪年代至今），用系统工程概念将质量作为一个有机整体 加以分析研究，实施全员、全过程、全企业质量管理。发展成现在ISO9000质量管理标准、美国波多里奇奖、欧洲质量奖等模式。药品生产质量管理知识讲义第4页质量管理发展历程a)质量检验阶段 事后检验b)统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防c)全方面质量管理阶段 过程控制 最终检验药品生产质量管理知识讲义第5页质量管理发展历程o美美 国国 1963年 美国FDAFDA制订GMPGMP 1964年 开始实施 1972年 美国要求，凡是向美国输出药品制药企业以 及在美国境内生产药品外商都要向美国FDAFDA 登记、同意，要求制药企业符合美国GMPGMP o世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）1969年 WHO在第22届世界卫生大会上决议中要求 全部组员国执行WHOGMPGMP药品生产质量管理知识讲义第6页质量管理发展历程二、二十一世纪质量管理：二十一世纪是质量世纪。1、质量文化：新世纪质量战略基础要素。2、质量创新：新世纪质量战略关键要素。3、不停学习，方能赢得未来。4、科学质量风险管理体系。5、经过财务指标反应质量绩效。6、用户满意是质量活动终止目标。药品生产质量管理知识讲义第7页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划oGMP文件组织GMP要求：药品生产企业应有完整生产和质量管理文件。是药品生产企业质量管理中主要部分。管理文件由全部与生产质量管理相关部门起草，由领导者组织部门起草，部门责任人是责任人。GMP文件意义：a.明确质量确保体系作,使整个药品生产“有章可循”。b.对于外部质量审计和认证起证实和证据作用。c.用于重大质量事故及时调查和行动。d.是质量改进原始依据。药品生产质量管理知识讲义第8页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划oGMP文件策划在制订GMP文件前应策划确定：GMP文件范围、文件架构、编写标准和编写依据。GMP文件体系范围：GMP文件用于生产全过程。GMP文件体系架构：以下表统计和表格质量手册管理文件技术标准药品生产质量管理知识讲义第9页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划o质量手册：主要依据组织历史与现实状况，质量方针于目标、组织结构以及当前文件体系来编写和制订。组织概括：包含组织名称、详细地址、占地面积、周围环境、主管单位、组成部门、总人数、历年来认证和检验情况、第三方认证情况、现行产品及规格一览表。组织质量方针与目标：详细阐述组织质量方针、质量目标以及仿真与目标关系。药品生产质量管理知识讲义第10页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划o管理文件：相关药品生产各个相关部门全部通用管理规程和操作规程。文件管理规程：包含文件起草、审核、同意、生效前培训及正式生效文件分发、保留、撤消、文件详细格式等。全员培训制度：培训对象、内容、时间、考评等。验证制度：阐述本企业验证活动策略、组员、范围、频率及要求等。详细操作规程：由实施部门起草。特点：不为详细产品所用，而为同类产品所通用操作和管理规程。药品生产质量管理知识讲义第11页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划o管理文件：相关药品生产各个相关部门全部通用管理规程和操作规程。管理文件编写：依据GMP要求及相关之南。按部门职责，有部门责任人负责编写，多部门管理由企业指定某一部门负责编写，其它部门传阅。管理文件内容：应依据各部门在药品生产过程中所负担责任和GMP对这些责任要求制订对应规程。但应包含下面内容：质量管理；组织机构与人员；厂房设施和设备政策；数据、文件信息管理；仓储和运输；审计和检验；变更管理；验证；材料采购和供给；生产控制；重大质量事故管理、产品召回、不良反应及投诉；协议协议及技术转移；计算机系统等。药品生产质量管理知识讲义第12页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划o技术文件：本组织可操作工艺规程、作业指导、中间过程控制标准、以及原辅料、包装材料和成品规格标准与检验方法。经工艺验证后审核同意、应受控管理，任何变动须必须按照变更控制程序进行，并进行必要验证。o统计和表格：是生产活动中统计执行管理文件、技术文件执行结果。反应出生产过程规程执行情况、能证实是否符合质量要求、及生产过程实际质量状态。注意以下几点：内容真实统计及时。字迹清楚、不得任意涂改；不许涂改时应划去错误，在旁边重新填写，并署名和标明日期。按表格内容填写完整，不得留有空格、如无内容填写用“-”表示。操作者、复核者应填写全名。数据修约应舍近机会相同修约标准。药品生产质量管理知识讲义第13页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划oGMP质量管理文件生命周期管理：药品生产企业应建立文件起草、修订、审核、同意、撤消、印制及保管管理制度，分发同意文件应为同意现行文本，已撤消或过时文件处存档备查外，不得在工作现场出现，以免与现行文本混同。文件生命周期管理制度包含下面内容：起草（由使用部门负责）审核（审核人应该具备对应资历和经验，确保管理文件描述准确性和法规性）同意（由对应部门完成）打印和复印 分发 归档 销毁药品生产质量管理知识讲义第14页质量管理体系1质量管理体系：为确保产品、过程或服务满足质量要求，把企业组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息协调统一起来，所形成一个有机整体，成为企业质量管理体系。2企业建立和健全质量管理体系基础：企业管理层领导和承诺。从企业最高管理层到到各级职能管理部门对质量承诺，是质量管理体系基础。必须满足企业和客户需要。必须考虑风险、成本和利益。必须结合本企业情况。必须立足现在，展望未来、连续改进。药品生产质量管理知识讲义第15页质量管理体系3制药企业质量管理体系制药企业质量管理体系关键是实施GMP。世界上第一个GMP与1962年在美国诞生，标志着制药企业全方面质量管理开始。制药企业实施质量管理体系设计标准。（6个标准）制药企业质量管理体系要素。质量管理体系要素应与GMP相符合。质量确保、GMP与质量控制关系（见下列图）。a.质量确保包含及GMP之外其它原因。b.GMP是QA一部分，他应确保按产品预定用途，连续稳定生产出符合质量标准药品。c.质量控制:是GMP一部分，包含取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品同意放行等。药品生产质量管理知识讲义第16页质量管理体系3制药企业质量管理体系4QA与GMP 及QC关系如图所表示:5QA涵盖了GMP和QC,QC则是GMP组成部分。QAGMPQC药品生产质量管理知识讲义第17页药品生产企业实施GMP诸要素1.管理层职责:GMP非常强调管理层对质量承诺和在建立实施质量管理体系过程中直接领导作用。管理承诺:高级管理层对质量管理体系有效运行负最终职责，应有书面要求和有效传达落实。质量政策。质量计划。资源管理。管理回顾。外包活动监控管理。药品生产质量管理知识讲义第18页药品生产企业实施GMP诸要素2.质量管理机构及职责:GMP要求，企业应设置独立质量管理部门，包含质量检验和质量确保部门，对全部药品生产活动中质量问题行使决定权。质量管理部门责任人普通含有以下职责a.审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品。b.评价各种批统计。c.确保完成全部必要检验。d.同意质量标准、取样方法、检验方法和其它质量控制规程。e.同意并监督委托检验。f.检验本部门、厂房和设备维护情况。g.确保完成各种必要验证工作。h.确保本部门人员都已经过必要初级培训和继续培训，并依据实际需要调整培训安排。药品生产质量管理知识讲义第19页药品生产企业实施GMP诸要素质量控制部门职责药品生产质量管理知识讲义第20页药品生产企业实施GMP诸要素生产部门和质量控制部门共同质量责任：a.书面规程和文件同意和修订。b.生产环境监控。c.厂区卫生。d.工艺验证。e.培训。f.供给商同意和监督。g.委托生产企业同意和监督。h.物料和产品贮存条件同意和监控。i.统计保留。j.GMP执行情况监控。k.为监控一些影响原因而进行检验、调查和取样。药品生产质量管理知识讲义第21页药品生产企业实施GMP诸要素3.人员培训基本要求：从事药品生产操作和质量检验人员应经专业技术培训，含有基础理论知识和实际操作技能。对从事药品生产各级人员应按照本规范要求进行培训和考评。培训内容：a.基础培训:新招聘员工在正式录用起一个月内进行基础培训。内容：首先企业介绍、企业文化和关键价值观、企业基本管理制度、行为准则等；其次，进行GMP基础知识和发展简史培训；第三、员工在正式上岗前，必须接收岗位操作和技能培训。只有岗前培训合格，才同意上岗。b.继续培训：员工定时再培训，以更新知识、提升认识、适应企业不停发展需要。内容包含GMP相关法律法规文件最新要求和进展，及企业更新新管理标准和操作规程。培训效果评定：每次培训都进行效果评定，年底进行回顾总结。药品生产质量管理知识讲义第22页药品生产企业实施GMP诸要素4.药品生产质量授权人制度普通标准：为促进药品生产企业完善质量体系，明确企业质量管理工作中职权，切实确保药品GMP有效实施，确保药品质量、保障人民用药安全，本省实施质量授权人制度。药品放行责任人资质要求：a.应持有毕业文凭，完成最少大学四年理论和实践课程并授予正式资格证书。专业：药学、医学、兽医/药学、化学、药品化学和制药工艺学、生物学。b.最少有两年以上药品生产企业实践经验。c.通常一个药厂有一个药品放行责任人。药品生产质量管理知识讲义第23页药品生产企业实施GMP诸要素5.药品召回管理药品召回管理方法 与12月10日正式实施。企业制订召回计划和组织实施。药品生产企业是药品第一安全责任人。药品生产企业应该按照召回分级与药品销售和使用情况，科学制订召回计划并按照要求时间内组织实施，并按要求在召回计划中确定召回信息公布路径和范围。对生产企业实施“主动召回”和“责令召回”程序要求。药品生产质量管理知识讲义第24页药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。成品批档案：成品批评价是经过对该批产品档案进行检验审核以判断是否符合质量标准，是否准予放行。步骤分为：审查批档案、评价偏差对质量影响、出具合格汇报、准予放行。应综合评价整个生产过程受控状态并进行趋势分析。批评价职责a.各工段主管/试验室主管：负责对所属工段生产检验过程及其统计进行复核。审核偏差处理情况。最终审阅完成后署名和日期。b.QA工程师：对每批产品最终完整批档案进行审核，重点检验统计是否完整，是否在要求程度范围内，各工段主管审核意见等。偏差处理情况及纠偏办法对最终成品方形影响。署名和日期。c.QA经理：对QA批质量评价汇报书及偏差汇报进行审核，做出是否同意偏差汇报和最终成品放行决定并签发成品合格证书。药品生产质量管理知识讲义第25页药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。批评价普通流程：普通可分为以下几个方面。a.查全部与本批相关统计是否齐全。b.生产过程工艺设备运行是否正常。c.生产过程工艺条件是否在要求范围内。d.洁净区域环境条件是否受控。e.中间控制结果是否符合要求。f.成品检验结果是否符合标准。g.各工段主管审核意见。h.如有偏差产生，偏差调查是否已经完成，各项纠偏办法完成情况及综合评价最终成品质量影响。药品生产质量管理知识讲义第26页药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。成品放行：QA工程师完成批评价汇报书，交QA经理最终审核，作出是否放行决定。当上述各项检验项目符合要求时，准予放行；对于普通偏差，经调查由充分证据和理由证实不会影响产品质量时，可准予放行；对于严重偏差，显著会影响成品质量时，应判为不合格，不得上市销售；不能马上作出几轮产品可依据详细情况进行必要试验并最终作出判断。趋势分析：及批产品评价时与历史数据对比和比较来确定工艺参数控制趋势。趋势分析目标就是确切了解工艺受控状态，寻找异常波动可能原因，方便采取必要纠正办法，预防重大偏差发生。应每批对工艺参数和主要检验数据进行趋势分析，每六个月对全部产品进行系统性回顾。批档案归档：成品批档案由QA负责归档，存放在专门档案室，由专员管理，批档案存放时间为产品使用期后一年。药品生产质量管理知识讲义第27页药品生产企业实施GMP诸要素7.偏差管理：概念：偏差是对同意程序、指令或建立标准偏离。偏差管理是指对生产或检验过程中出现，或怀疑存在可能影响产品质量偏差处理程序，普通应包含偏差汇报、偏差调查和偏差处理。偏差分类和纠偏办法：a.细小偏差，属于细小偏离，不足以影响产品质量，但必须马上采取纠偏办法，并统计在批统计或其它受控文件内；b.重大偏差，属较大偏差，可能会对产品质量产生实际或潜在影响，必须深入调查、查明原因、采取纠偏办法进行整改；c.严重偏差，属大偏差，这类偏差可能会对产品质量、安全性或有效性产生严重后果，可能造成产品报废。必须进行深入调查，查明原因，采取纠偏办法，还应建立长久预防机制。药品生产质量管理知识讲义第28页药品生产企业实施GMP诸要素7.偏差管理：偏差管理职责 a.操作人员：在生产过程中发觉任何偏差应统计在生产统计或其它要求受控文件中并马上项生产主管汇报。b.生产主管或生产部门经理：在接到偏差汇报后，应查对事实，初步判断偏差等级，并作出对应处理。c.质量管理部门：负责建立和维护偏差管理系统，以确保对产生偏差及时进行统计、组织调查、并采取必要办法。并还应帮助其它部门对偏差进行处理，同意纠偏办法或预防性办法，负责评价对最终产品质量影响。最终在合格放行前同意最终偏差处理汇报。偏差处理程序：a.偏差汇报：操作人员发觉偏差汇报给班组长或相关生产主管，比采取适当办法偏差发展；生产主管对偏差进行分类后进行处理，对于重大偏差应及时报质量管理部门采取相关办法处理；对于严重偏差，应组织专门调查组深入深入调查处理。最终形成偏差处理汇报。药品生产质量管理知识讲义第29页药品生产企业实施GMP诸要素b.偏差汇报编写，包含内容为：偏差编号，偏差分类，偏差描述，偏差调查情况即采取纠偏办法，QA评定，QA对整改办法完成情况跟踪，偏差汇报同意，偏差汇报分发。c.通报给企业管理层：依据偏差分类，严重偏，应马上通报生产质量责任人。必要时还应按照相关要求通报给当地食品药品监督管理部门。质量管理部门负责定时对本年度全部汇报偏差进行回顾性分析，并将总结汇报通报给企业管理层。d.偏差调查：药品生产质量管理知识讲义第30页药品生产企业实施GMP诸要素8.质量投诉管理：定义和法规要求：用户或其它人员经过口头或书面方式所汇报制药企业所销售药品可能或实际上质量缺点或药品不良反应。GMP要求：对用户药品质量投诉和药品不良反应，应详细统计和调查处理，对药品不良反应应及时向药品监督管理部门汇报。质量投诉对企业现实意义：投诉选择决定了企业成败，有效处理用户质量投诉能使企业不停改进，实现企业发展。必须建立以用户为中心服务理念，有效处理投诉，并建立有效处理机制。质量投诉机构和职责：普通由质量管理部门负责投诉处理，并制订胜任人员负担投诉处理工作。药品生产质量管理知识讲义第31页药品生产企业实施GMP诸要素8.质量投诉管理：质量投诉分类：普通分为紧急投诉和非紧急投诉。紧急投诉也称为严重投诉，非紧急投诉可分为重大投诉和轻微投诉。紧急投诉和严重投诉是指被投诉产品可能与执行标准、方法或现行法规严重不符合，并可能造成对用户伤害。非紧急投诉是指除紧急投诉外其它投诉，不大可能对用户造成伤害。投诉处理流程：a.登记：收到信息，及时填写记录表，注意统计投诉信息完整性。b.投诉预评价：QA工程师负责，对不合理投诉做好解释，对合理投诉做好分类处理。c.投诉调查：对投诉进行分类，并按照紧急情况及时处理。d.投诉趋势分析：质量管理部门定时对收到投诉进行分析和回顾，重点检验纠偏办法和预防性办法有效性。并对投诉频率进行分析，方便制订办法进行整改。e.投诉年中总结：有质量部门负责，并作文部门年度审核一部分。药品生产质量管理知识讲义第32页药品生产企业实施GMP诸要素9.上市产品稳定性考查概述：药品稳定性是指药品保持其物理、化学、生物学稳定性和安全性能力。目标在于确保药品在标注保留条件下，在其整个与效期内安全、有效、完全符合质量标准要求。主要有常规稳定性考查、新品稳定性考查和特殊稳定性考查。稳定性考查条件设计：a、考查条件：中国，温度252，湿度60%5%；b、考查项目，包含产品国家标准全部项目，也可适当增加企业内控标准项目；c、考查批次和取样时间点，常规生产产品同一品种每个规格最少取样1批，自生产之日起12、24、36、48、个月全检，至使用期后一年。使用期不高于2年，则考查频率为0、6、12、18、24、36个月进行全检；d、稳定性考查检验应在同一个月内完成，不能完成应充分说明理由并经QA评价同意。稳定性数据评价有质量管理部门负责，并进行评定和趋势分析。稳定性数据趋势分析：由质量管理部门负责完成，对稳定性数据趋势分析最少每年进行一次，用于支持或改变产品使用期。药品生产质量管理知识讲义第33页药品生产企业实施GMP诸要素10.变更管理：又称变更控制，是指一个有书面文件控制程序，他要求指令性文件，设备、工艺、方法及系统等实施变更时，应该遵照程序及与此相关文件管理。变更管理目标：不影响已经验证状态并符合现行法规要求。变更分类：分为普通性变更和紧急变更。普通性变更有计划有目标在书面同意后才能实施；紧急变更普通是补救性变更，必须经过紧急变更审批程序才能实施；也能够对产品质量影响程度分为主要变更或普通变更。变更管理程序：普通包含：提出变更申请变更审核同意变更申请 完成确认试验同意变更实施变更实施跟踪。药品生产质量管理知识讲义第34页药品生产企业实施GMP诸要素11.供给商确实认和管理：GMP对供给商管理要求：世界卫生组织及欧盟GMP明确指出：制药企业质量确保体系：应采取适当办法确保原辅料、包装材料正确生产、供给和使用。我国GMP要求：药品生产所用物料应从符合要求单位购进，并按要求入库；质量管理部门应会同相关管理部门对供给商确认和对主要供给商质量体系进行评定。供给商管理对制药企业现实意义：供给商管理可看做是在竞争、合作市场环境下、经过对供给商进行合理、科学选择、评定和优化动态过程，建立优势互补、风险共担、利益共享、低成本、高质量联盟体。供给商确实认和管理：可分为供给商筛选、供给商审计、供给商优化业绩三个步骤。药品生产质量管理知识讲义第35页药品生产企业实施GMP诸要素11.供给商确实认和管理：a.潜在供给商筛选I.确定物料标准：考虑物料与药品标准符合性；建立控制标准项目和程度；确保建立标准可重复性和可操作性。II.样品检验：向潜在供给商索取样品3批，交质量部按标准检验。III.初步筛选。获取潜在供给商综合信息，可包含企业概况、发展简史、综合能力等。并交由专门评定小组进行初步筛选。b.供给商审计：普通可分为商务审计、质量审计、安全环境审计等。主要介绍质量审计：资质符合性、质量系统符合性、物料质量符合性。药品生产质量管理知识讲义第36页药品生产企业实施GMP诸要素11.供给商确实认和管理：I.资质符合性：药品生产许可证、产品注册证、药品认证证书、原料药生产批件、药包材证书等证件。II.质量系统符合性：着重检验厂房、设施、设备管理；质量确保体系；人员培训；生产管理系统；仓库管理；供货能力；企业信誉；协作态度等。III.协作态度符合性：供货商标准与企业验收标准符合性；实际物料质量与标准符合性。c.供给商业绩优化：包含供给商动态管理和业绩优化。I.动态管理：及时信息交流和反馈制度包含对质量问题调查处理和防范措置；供给商变更管理及时获取信息、及时评定、及时采取办法；对供给商年度质量回顾。II.供给商业绩优化包含：供给商培训；年度供给商交流会；供给商年度综合业绩评定；供给商激励机制药品生产质量管理知识讲义第37页药品生产企业实施GMP诸要素11.供给商确实认和管理：d.供给商信息管理：。e.企业与供给商战略合作关系。药品生产质量管理知识讲义第38页药品生产企业实施GMP诸要素12.试验室管理：概述和GMP要求：每个制药企业都应建立独立质量控制部门，并建有一个或几个试验室。GMP要求：试验区域与生产区域分离；具备满足试验要求试验仪器和检测设备；含有受过专门培训并有自制试验人员；验证并同意检验方法；合格试剂与对照品；标准化操作规程；及时准确可追溯试验统计和结果计算。试验室管理基本要素：见下表超标准检验结果处理建立标准试验室调查程序和改进行动计划对异常结果统计和存档向管理层汇报异常结果重新取样和再次测试要有证据支持追踪并对异常结果做趋势分析检验方法验证建立全部方法验证计划包含优先次序和时间安排执行中明确各自作用和职责有对验证文件审核和同意程序在测试前应有已同意验证方案选择验证参数依据选择验证参数理由建立检验方法比昂更控制程序稳定性测试稳定性试验正规程序稳定性样品合理测试周期处理异常稳定性测试结果稳定性测试结果常规统计和趋势分析对试验室稳定性测试数据准确性常规审计，要贯通于从试验室到最终形成稳定性汇报全部阶段说明全部稳定性测试点之间关系。药品生产质量管理知识讲义第39页药品生产企业实施GMP诸要素对照品标准品建立对照品/标准品库存控制和有效管理流程从确认供给商处购置对照品/标准品标准化文件接收统计和登记要求使用期限要求使用和贮存条件库存控制准则试剂管理建立试验室试剂详细目录和有效管理流程经过确认程序购置试剂标准化文件接收统计和登记要求使用期限要求使用和贮存条件库存控制准则样品管理建立包含样品接收登记、分发、检验和废弃物管理明确对全部样品在各个阶段保管取样标签取样标签上应包含必要及详细信息由样品类型来定义标签需求（如常规样品还是稳定性样品）试验室数据修约要求及时正确统计试验室数据应有认同试验室数据修约准则有书面文件统计仪器符合使用要求建立试验室原始数据统计规程文件管理对工作日志分发、使用和归档应有标准操作规程有良好文件管理规范对试验室文件、试验数据和统计进行管理。药品生产质量管理知识讲义第40页药品生产企业实施GMP诸要素仪器管理建立GMP试验室仪器校验和预防性维护完整流程有详细按照GMP管理试验仪器清单仪器校验应遵照要求频率、方法，应有对应统计，人员应有对应培训仪器预防性维护应遵照要求频率、方法，应有对应统计，人员应有对应培训人员培训培训计划培训文件培训效果评定初级培训及再培训课程来访者协议商相关培训课程审计自检应有审计和内部自检标准规程对全部缺点项进行统计对全部缺点项进行分类对全部缺点项进行整改对审计/自检结果通告、监控和评定流程试验室设施管理有试验室设施构建和改造计划在构建和改造期间和结束后应有适当验收和验证试验室设备选择标准配有标准仪器后备电源试验室设施安全准则检验活动外包管理有选择、审计、同意和使用外包试验室正式流程建立质量协议明确质量责任药品生产质量管理知识讲义第41页药品生产企业实施GMP诸要素13.参数放行：参数放行概念与历史背景：是指依据有效控制、监测以及灭菌工艺验证数据，对产品无菌确保进行评价，以替换依据成品检验结果放行系统。当前仅限于用于湿热灭菌生产无菌产品。国际上参数放行开始于20世纪80年代，在美国率先用于最终灭菌工艺大容量注射剂。当前很多发达国家用参数放行替换无菌检验。我国SFDA在前后，讨论下实施参数放行问题，当前已经有两家企业部分产品试行。参数放行基本条件：我国制订了参数放行要求，详细要求和关键控制点以下a.灭菌工艺必须经验证或定时再验证，无菌确保值不低于6。b.确定灭菌关键参数和次要参数标准。关键参数为直接影响灭菌效果参数，假如关键参数发生偏差无法确保无菌确保值到达标准，即使无菌检验结果为合格，该批产品仍被判为无菌不合格。c.建立灭菌前含菌标准。d.用于冷却产品介质应无菌，以消除二次污染危险。药品生产质量管理知识讲义第42页药品生产企业实施GMP诸要素13.参数放行：e.生产环境符合WHO GMP要求，实施动态监控。f.全部原辅料供给商均经过质量审计，制订原料微生物标准。g.产品设计与验证应能确保在灭菌和使用期内密封完好性。生产过程能确保有密封缺点产品不流入市场。h.有充分办法确保未灭菌产品和已灭菌产品不发横混同。i.企业队对无菌确保系统实施质量风险管理。实施参数放行意义：a.是GMP发展与技术进步必定结果，它愈加表达药品生产质量控制以过程控制为重点基本思想。b.能全方面提升无菌生产企业管理水平，不停深化实施GNP。c.是向管理要效益主要路径。药品生产质量管理知识讲义第43页药品生产质量管理体系审核1.质量管理体系概念及其作用2.质量管理体系审核内容3.质量管理体系审核形式4.药品生产企业GMP自检药品生产质量管理知识讲义第44页药品生产质量管理体系审核1.质量管理体系概念及其作用2.ISO9004：概念：最高管理者应按策划时间间隔评审质量管理体系，以确保其连续适宜性充分性和有效性。3.组织最高管理者经过评审，全方面系统对产品实现和支持过程业绩进行本身评定，方便明确质量目标，连续改进。2.质量管理体系审核被容：质量方针目标和质量计划审核；新产品开发质量管理；原辅料、包装材料及外购件质量管理；生产过程质量管理；质量控制；过程控制数理统计方法；使用过程质量管理；质量成本；群众性全方面质量管理活动；质量管理机构及职责；质量管理培训及教育；质量管理文件及管理；计量与测试技术；质量信息管理；质量审核等。药品生产质量管理知识讲义第45页药品生产质量管理体系审核3.质量管理体系审核形式 通常分为内部审核和外部审核两大类 外部质量体系审核由需方派出审核员按协议要求对他供方质量体系审核为第二方审核。供给商审计属于第二方审核，也就是外部质量体系审核。内部审核为第一方审核，是企业组织对自己企业审核，也称自检。4.药品生产企业GMP自检：GMP要求：药品生产企业应定时组织自检。自检应按照预定程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品回收等定时进行检验，以证实与规范一致性。自检应有统计。自检完成后应形成自检汇报，内容包含自检结果、评价结论及改进办法和提议。药品生产质量管理知识讲义第46页药品生产质量管理体系审核GMP自自检目标和作用：能及时评定是否符合GMP要求及符合程度；评定企业制订制度是否符合GMP及相关法律法规要求及制度落实情况；是一项迎接药品监管部门GMP检验一项主要工作；能及时发觉企业存在问题便于整改和提升。企业开展GMP自检：抓好四个方面：自检队伍及资质；自检计划制订；自检实施程序；自检后整改。药品生产质量管理知识讲义第47页药品生产企业质量改进1.质量改进基本概念2.质量改进对制药企业现实意义3.质量改进管理4.质量改进工作方法5.质量改进实施药品生产质量管理知识讲义第48页药品生产企业质量改进1.质量改进基本概念：对现有质量水平在控制和维护基础上加以提升和突破，将质量提升到一个新水平，该过程称之为质量改进。2.ISO9000:标准定义：质量管理一部分，致力于增加满足质量要求能力。质量改进是质量管理一部分，包含本本身质量改进和对质量管理体系及各项质量活动改进。质量改进作用是致力于满足质量要求能力，必须以创造性思维方式或办法探索新活动，替换或改变原来状态，到达新水平。质量改进以有效性和效率作为改进活动准则。质量改进是一个不停改进过程，并不一定一次就到达预期效果。质量改进是质量管理灵魂，是衡量一个组织是否有竞争力一个主要指标。药品生产质量管理知识讲义第49页药品生产企业质量改进2.质量改进对制药企业现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不停提升企业竞争力。质量连续改进才能源源不停满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题根源，为企业赢得长久竞争力；质量改进有利于提升企业关键竞争力，有利于企业到达新标准要求；质量改进需要企业全员参加。质量改进组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进四个关键：管理层决心和支持；关键骨干队伍建设和培养；让每个员工都参加到才进活动中；对结果测量和评定。质量改进工作方法：PDCA循环。质量改进实施：略。药品生产质量管理知识讲义第50页药品生产企业质量改进2.质量改进对制药企业现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不停提升企业竞争力。质量连续改进才能源源不停满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题根源，为企业赢得长久竞争力；质量改进有利于提升企业关键竞争力，有利于企业到达新标准要求；质量改进需要企业全员参加。质量改进组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进四个关键：管理层决心和支持；关键骨干队伍建设和培养；让每个员工都参加到才进活动中；对结果测量和评定。质量改进工作方法：PDCA循环。质量改进实施：略。药品生产质量管理知识讲义第51页药品生产企业质量改进oPDCA循环（戴明环）P(Plan)计划p分析现实状况 P Dp原因分析p确定主要问题 A C p制订改进计划 D(Do)-实施 p严格按计划执行。药品生产质量管理知识讲义第52页药品生产企业质量改进oPDCA循环 C(Check)检验p检验执行情况是否到达预期目标 A(Action)-处理 p总结确认，将改进方法形成新标准程序同意执行p遗留问题转入下一个PDCA循环 每循环一次质量管理就提升一步，重复循环，螺旋上升，连续改进，永无止境药品生产质量管理知识讲义第53页质量管理体系连续改进质量管理体系连续改进 用户 要求管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出 增值活动 信息流 用户 满意药品生产质量管理知识讲义第54页第二部分 验 证1.验证概述2.验证分类3.实施验证程序4.验证文件5.清洁验证专题6.设备验证专题药品生产质量管理知识讲义第55页验证概述1.验证起源：起源于美国。美国FDA于1976年6月1日公布了“大容量注射剂GMP规程，”首次提出验证要求。2.验证定义：我国GMP定义为“证实任何程序和方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能造成预期结果有文件证实活动”。药品生产质量管理知识讲义第56页验证概述1.验证意义：a.验证是确立生产运行标准必要伎俩。b.药品生产过程管理遵照动态法则，用标准监控生产并在生产中不停依据实际情况对标准进行修订。c.培训人员：GMP验证是一系列试验，测试过程是在工程技术人员指导下进行。岗位人员在操作中学习，并从学习中熟练，是一个严格“练兵”过程，经过这一过程可使岗位操作人员大大降低制造过程差错。药品生产质量管理知识讲义第57页验证概述1.验证意义：d.优化工艺：GMP验证除为确定工艺可行性提供依据外，还是对工艺研究过程，期间自然会发觉对工艺优化方法：优选批量规模大小；完善生产控制和质量控制；降低能源费用，缩短操作时间；优化分析化验规程，提升生产技术规格等。e.确保质量：实践证实没有验证过工艺是不能一直如一地生产出高质量产品。过去，质量控制大都只包含成品化验与检验，其与质量确保是有差异，而GMP验证才是确保质量基础。理由：样品量有限；对一样品所能进行化验项目有限；试验本身灵敏度有限。验证以数听说明从原料到中间生产过程控制是确保质量有效方法。f.降低成本：验证可优化工艺，降低生产和质量成本，如降低报废、返工、索赔及不良反应法庭庭审费用等。药品生产质量管理知识讲义第58页验证概述4.验证标准要求及范围我国GMP对验证四项要求：a.药品生产验证应包含厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。b.产品生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量主要原因，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。c.应依据验证对象提出验证项目、制订验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证汇报，由验证工作责任人审核、同意。d.验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保留。验证文件应包含验证方案、验证汇报、评价和提议、同意人等。药品生产质量管理知识讲义第59页验证概述验证范围a.厂房、设施、设备或系统验证b.物料（原料、辅料、包装材料验证）。c.检验方法验证。d.工艺验证。e.产品验证。f.影响产品质量主要原因发生变更时验证。药品生产质量管理知识讲义第60页验证分类u验证分为前验证、同时验证、回顾性验证和再验证。1.前验证：前验证是指一项工艺、一个产品，一个处方、一个设备一个系统或一个材料再投入使用前，证实能够到达预期结果有文件证实质量活动。新工艺、新产品、新处方、新设备或新系统，主要原料变更生产关键供需及设备及其变更必须进行前验证。前验证是实现新工艺由研发部门相声站部门转移必要条件。是新产品开发计划终点，常规生产起点。术语：确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、产品验证。药品生产质量管理知识讲义第61页验证分类u术语：a.预预确认：通常指对工程设计审查确认，也包含对原材料、设备供给商、工程施工单位选定。b.安装确认：指对所安装设备规格和外观质量、安装场所、安装过程和安装后进行各项检验及相关技术资料（操作说明书、维修手册、备品清单等文件编号、登记、归档）汇编。c.运行确认：指证实设备到达设定要求而进行（空载）运行试验。（试车）d.性能确认：指模拟生产过程试验、先空白后药品负载（替换物）运行试验。e.产品验证：指按生产工艺规程进行试生产，确认生产工艺及质量确保体系可靠性。f.挑战性试验：指在设计极限条件下进行一系列试验。g.静态试验：指洁净室净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在室内没有生产人员情况下进行测试。h.动态试验：指洁净室内处于正常生产状态下进行测试。药品生产质量管理知识讲义第62页验证分类前验证普通步骤及关键点方案制订方案同意设计院本单位目标要求设 计设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ：单机/系统试车性能确认PQ：模拟生产校正校正设计院本单位供货单位本单位产品验证PV：试生产验证汇报：数据分析评价同意结论、交付使用药品生产质量管理知识讲义第63页验证分类2.同时验证：指生产中在某项工艺运行同时进行验证，即从指生产中在某项工艺运行同时进行验证，即从工艺实际运行过程中取得数据为依据，以证实某项工艺到工艺实际运行过程中取得数据为依据，以证实某项工艺到达预定要求活动。达预定要求活动。同时验证实际上是特殊监控条件下试生产。同时验证实际上是特殊监控条件下试生产。3.回顾性验证：指以历史数据统计分析为基础意在证实正式指以历史数据统计分析为基础意在证实正式生产工艺条件适用性验证。生产工艺条件适用性验证。当某一生产工艺有较长生产稳定历史，经过监控已积累当某一生产工艺有较长生产稳定历史，经过监控已积累了充分历史数据时，可采取回顾性验证方式。了充分历史数据时，可采取回顾性验证方式。药品生产质量管理知识讲义第64页验证分类3.再验证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一个材料指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一个材料经过验证并在使用一个阶段以后进行，意在证实其经过验证并在使用一个阶段以后进行，意在证实其“验证状态验证状态”没有没有发生飘移而进行验证。关键工序、设施、设备往往需要定时进行再发生飘移而进行验证。关键工序、设施、设备往往需要定时进行再验