抗真菌药医学知识讲座专家讲座.pptx

抗真菌药抗真菌药Antifungal Drugs1抗真菌药医学知识讲座第1页抗真菌药品抗真菌药品(antifungal agents)(antifungal agents)是指含有抑制或杀是指含有抑制或杀死真菌生长或繁殖药品。死真菌生长或繁殖药品。依据化学结构不一样可分为依据化学结构不一样可分为 抗生素类抗生素类(antibiotic)如两性霉素如两性霉素B B 唑类唑类(azole)如酮康唑如酮康唑丙烯胺类丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬如特比奈芬嘧啶类嘧啶类(pyrimidine)如氟胞嘧啶等。如氟胞嘧啶等。棘白菌素类（棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等）如卡泊芬净等抗真菌药抗真菌药2抗真菌药医学知识讲座第2页两性霉素两性霉素B(amphotericin B)B(amphotericin B)两两性性霉霉素素B B几几乎乎对对全全部部真真菌菌都都有有抗抗菌菌活活性性，为为广广谱谱抗抗真真菌菌药药。对对新新隐隐球球菌菌、白白色色念念珠珠菌菌、芽芽生生菌菌、荚荚膜膜组组织织胞胞浆浆菌菌、粗粗球球孢孢子子菌菌、孢孢子子丝丝菌菌等等有有较较强强抑抑菌菌作作用用，高浓度时有杀菌作用。高浓度时有杀菌作用。两两性性霉霉素素B B可可选选择择性性与与真真菌菌细细胞胞膜膜中中麦麦角角固固醇醇结结合合，形形成成微微孔孔或或通通道道，增增加加膜膜通通透透性性，引引发发真真菌菌细细胞胞内内小小分分子子物物质质(如如氨氨基基酸酸、甘甘氨氨酸酸等等)和和电电解解质质(尤尤其其是是钾钾离离子子)外渗，造成真菌生长停顿或死亡。外渗，造成真菌生长停顿或死亡。抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 3抗真菌药医学知识讲座第3页静脉滴注用于治疗静脉滴注用于治疗深部真菌感染深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新隐球菌病治愈率为如对新隐球菌病治愈率为7575，死亡率下降，死亡率下降25253030。口服仅用于肠道真菌感染。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染。染。临床应用临床应用 4抗真菌药医学知识讲座第4页较较多多，常常见见寒寒战战、发发烧烧、头头痛痛、呕呕吐吐、厌厌食食、贫贫血血、低低血血压压、低低血血钾钾、低低血血镁镁、血血栓栓性性静静脉脉炎炎、肝肝功功效效损损害、肾功效损害等。害、肾功效损害等。如如事事先先给给予予解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药、抗抗组组胺胺药药及及糖糖皮皮质质激激素，可降低治疗早期寒战、发烧反应发生。素，可降低治疗早期寒战、发烧反应发生。应应定定时时进进行行血血尿尿常常规规、肝肝肾肾功功效效和和心心电电图图等等检检验验方方便及时调整剂量。便及时调整剂量。不良反应不良反应 5抗真菌药医学知识讲座第5页两性霉素脂质体制剂两性霉素脂质体制剂 均能减轻两性霉素均能减轻两性霉素B毒性毒性尤其是肾脏毒性显著降低尤其是肾脏毒性显著降低与与输输液液相相关关毒毒性性反反应应如如发发烧烧、寒寒战战、恶恶心心仍仍可可发生发生但发生率要比传统两性霉素但发生率要比传统两性霉素B低低6抗真菌药医学知识讲座第6页近年来已经有近年来已经有3种两性霉素脂质体供临床使用：种两性霉素脂质体供临床使用：脂质体剂型（脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性），用脂质体将两性 霉素霉素B包裹而成包裹而成 胶样分散（胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量），用硫酸胆固醇与等量 两性霉素两性霉素B混合包裹脂质体混合包裹脂质体 复合物（复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素），是脂质体与两性霉素B交织交织 而成而成7抗真菌药医学知识讲座第7页抗抗真真菌菌作作用用和和机机制制与与两两性性霉霉素素B B相相同同，对对念念珠珠菌菌属属抗抗菌活性较高，且不易产生耐药性。菌活性较高，且不易产生耐药性。制制霉霉素素主主要要局局部部外外用用治治疗疗皮皮肤肤、黏黏膜膜浅浅表表真真菌菌感感染染。口口服服吸吸收收极极少少，仅仅适适于于肠肠道道白白色色念念珠珠菌菌感感染染。注注射射给药时制霉素毒性大，故给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射不宜用做注射。局局部部应应用用时时不不良良反反应应少少见见。口口服服后后可可引引发发暂暂时时性性恶恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。制霉菌素制霉菌素(nystatin)8抗真菌药医学知识讲座第8页灰灰黄黄霉霉素素杀杀灭灭或或抑抑制制各各种种皮皮肤肤癣癣菌菌如如表表皮皮癣癣菌菌属属、小小芽芽孢孢菌菌属属和和毛毛菌菌属属，对对生生长长旺旺盛盛真真菌菌起起杀杀灭灭作作用用，而而对对静静止止状状态态真真菌菌只只有有抑抑制制作作用用。对对念念珠珠菌菌属属以以及及其它引发深部感染真菌没有作用。其它引发深部感染真菌没有作用。可可沉沉积积在在皮皮肤肤、毛毛发发及及指指(趾趾)甲甲角角蛋蛋白白前前体体细细胞胞中中，干干扰扰侵侵入入这这些些部部位位敏敏感感真真菌菌微微管管蛋蛋白白聚聚合合成成微微管管，抑制其有丝分裂抑制其有丝分裂。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin)9抗真菌药医学知识讲座第9页灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌治疗。对头癣疗效很好，灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌治疗。对头癣疗效很好，指指(趾趾)甲癣疗效较差。甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞降低等血液系统反应皮疹等皮肤反应以及白细胞降低等血液系统反应。临床应用与不良反应临床应用与不良反应10抗真菌药医学知识讲座第10页唑类唑类(azoles)抗真菌药可分成：抗真菌药可分成：咪唑类咪唑类(imidazoles)和三唑类和三唑类(triazoles)。咪唑类咪唑类包含：酮康唑、咪康唑、益康唑、克包含：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表表浅部真菌感染首选药浅部真菌感染首选药。三唑类三唑类包含：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑包含：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗等，可作为治疗深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药。唑类唑类（azoles）抗真菌药抗真菌药 11抗真菌药医学知识讲座第11页 唑唑类类(azoles)可可干干扰扰真真菌菌细细胞胞中中麦麦角角固固醇醇生生物物合合成成，使使真真菌菌细细胞胞膜膜缺缺损损，增增加加膜膜通通透透性性，进进而而抑抑制制真真菌菌生生长长或使真菌死亡。或使真菌死亡。作用机制作用机制 12抗真菌药医学知识讲座第12页 酮康唑是第一个口服酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药广谱抗真菌药，口服可有效地，口服可有效地治疗治疗深部、皮下及浅表真菌感染深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。疗表浅部真菌感染。如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌药品同服，可降如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌药品同服，可降低酮康唑生物利用度。低酮康唑生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。口服酮康唑不良反应较多。酮酮康康唑唑(ketoconazole)13抗真菌药医学知识讲座第13页咪康唑为广谱抗真菌药。咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。口服时生物利用度很低。当前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲真菌感当前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲真菌感染。染。因皮肤和黏膜不易吸收，无显著不良反应。因皮肤和黏膜不易吸收，无显著不良反应。咪康唑咪康唑(miconazole)14抗真菌药医学知识讲座第14页克霉唑为广谱抗真菌药。克霉唑为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。由肾脏排泄。t1/2均为均为3.55.5h。局部用药治疗各种浅部真菌感染。局部用药治疗各种浅部真菌感染。克霉唑克霉唑(clotrimazole)15抗真菌药医学知识讲座第15页 联联苯苯苄苄唑唑抑抑制制24-24-甲甲烯烯二二氢氢羊羊毛毛固固醇醇转转化化为为脱脱甲甲基基固固醇醇，也也抑抑制制羟羟甲甲基基戊戊二二酰酰辅辅酶酶A A转转化化为为甲甲羟羟戊戊酸酸，从从而而双双重重阻阻断断麦麦角角固固醇醇合合成成，使使抗抗菌菌活活性性显显著著强强于于其它咪唑类抗真菌药，含有广谱高效抗真菌活性。其它咪唑类抗真菌药，含有广谱高效抗真菌活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染。临床用于治疗皮肤癣菌感染。不不良良反反应应包包含含接接触触性性皮皮炎炎、一一过过性性轻轻度度皮皮肤肤变变红红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。联联苯苯苄唑苄唑(bifonazole)16抗真菌药医学知识讲座第16页伊伊曲曲康康唑唑抗抗真真菌菌谱谱较较酮酮康康唑唑广广，体体内内外外抗抗真真菌菌活活性性较较酮酮康康唑唑强强5 5100100倍倍，可可有有效效治治疗疗深深部部、皮皮下下及及浅浅表表真真菌菌感感染染，已已成成为为治治疗疗罕罕见见真真菌菌如如组组织织胞胞浆浆菌菌感感染和芽生菌感染首选药品染和芽生菌感染首选药品。口服吸收良好，生物利用度约口服吸收良好，生物利用度约55%55%。不不良良反反应应发发生生率率低低，主主要要为为胃胃肠肠道道反反应应、头头痛痛、头头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。伊曲康伊曲康唑唑(itraconazole)17抗真菌药医学知识讲座第17页氟氟康康唑唑含含有有广广谱谱抗抗真真菌菌包包含含隐隐球球菌菌属属、念念珠珠菌菌属属和和球孢子菌属等作用。球孢子菌属等作用。是是治治疗疗艾艾滋滋病病患患者者隐隐球球菌菌性性脑脑膜膜炎炎首首选选药药，与与氟氟胞胞嘧啶适用可增强疗效嘧啶适用可增强疗效。口服和静脉给药都有效。口服和静脉给药都有效。不不良良反反应应发发生生率率低低，常常见见恶恶心心、腹腹痛痛、腹腹泻泻、胃胃肠肠胀胀气气、皮皮疹疹等等。因因氟氟康康唑唑可可能能造造成成胎胎儿儿缺缺点点，禁禁用用于孕妇。于孕妇。氟康氟康唑唑(fluconazole)18抗真菌药医学知识讲座第18页伏伏立立康康唑唑为为广广谱谱抗抗真真菌菌药药，对对各各种种条条件件性性真真菌菌和和地地方方流流行行性性真真菌菌均均含含有有抗抗菌菌活活性性，抗抗真真菌菌活活性性为为氟氟康康唑唑1010500500倍。倍。对对各各种种耐耐氟氟康康唑唑、两两性性霉霉素素B B真真菌菌深深部部感感染染有有显显著著治疗作用治疗作用。不不良良反反应应主主要要为为胃胃肠肠道道反反应应，其其发发生生率率较较氟氟康康唑唑低低，患者更易耐受。患者更易耐受。伏立康伏立康唑唑(voriconazole)19抗真菌药医学知识讲座第19页丙烯胺类丙烯胺类抗真菌药抗真菌药抑抑制制角角鲨鲨烯烯环环氧氧化化酶酶（squalene epoxidase），使使角角鲨鲨烯烯经经此此关关键键酶酶催催化化生生成成麦麦角角固固醇醇受受抑抑制制，真真菌菌细细胞胞壁壁成成份份麦麦角角固固醇醇合合成成障障碍碍，而而产产生生抑抑菌菌或或杀杀菌效应。菌效应。含含有有抗抗真真菌菌谱谱广广、杀杀菌菌作作用用强强、毒毒性性小小，与与其其它它药药品相互作用小等特点。品相互作用小等特点。当前，临床用药品有特比萘芬和布替萘芬。当前，临床用药品有特比萘芬和布替萘芬。20抗真菌药医学知识讲座第20页活活性性高高、毒毒性性低低和和口口服服有有效效丙丙烯烯胺胺类类衍衍生生物物。对对曲霉菌、镰孢和其它丝状真菌含有良好抗菌活性。曲霉菌、镰孢和其它丝状真菌含有良好抗菌活性。外外用用或或口口服服治治疗疗甲甲癣癣和和其其它它一一些些浅浅表表部部真真菌菌感感染染。对对深深部部真真菌菌感感染染如如曲曲霉霉菌菌感感染染、假假丝丝酵酵母母菌菌感感染染和和肺肺隐隐球球酵酵母母菌菌感感染染等等，需需与与唑唑类类药药品品或或两两性性霉霉素素B B适用，才可获良好结果。适用，才可获良好结果。尤适合皮肤癣菌尤适合皮肤癣菌。不不良良反反应应轻轻微微，常常见见胃胃肠肠道道反反应应，较较少少发发生生肝肝炎炎和皮疹。和皮疹。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)21抗真菌药医学知识讲座第21页氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)氟氟胞胞嘧嘧啶啶在在敏敏感感真真菌菌细细胞胞内内，脱脱去去氨氨基基而而形形成成抗抗代代谢谢物物5-5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶，再再由由尿尿苷苷-5-5-磷磷酸酸焦焦磷磷酸酸化化酶酶转转变变为为5-5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷，抑抑制制胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷合合成成酶酶，阻阻断断尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷转转变变为为胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷，影影响响DNADNA合成合成。窄窄谱谱，主主要要用用于于隐隐球球菌菌感感染染、念念珠珠菌菌感感染染和和着着色色霉霉菌菌感感染染，疗疗效效不不如如两两性性霉霉素素B B。因因为为易易透透过过血血脑脑屏屏障障，对对隐隐球球菌菌性性脑脑膜膜炎炎有有很很好好疗疗效效，但但不不主主张张单单独独应用，常与两性霉素应用，常与两性霉素B B适用适用。嘧啶类抗真菌药嘧啶类抗真菌药 22抗真菌药医学知识讲座第22页氟氟胞胞嘧嘧啶啶口口服服吸吸收收良良好好，生生物物利利用用度度为为82%82%。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率不不到到5%5%，广广泛泛分分布布于于深深部部体体液液中中。口口服服2h2h后后血血中中浓浓度度达达高高峰峰，90%90%经经过过肾肾小小球球滤滤过过由由尿尿中中排排出出。T T1/21/2为为3.5h3.5h。在在肾肾功功效效衰衰竭竭时时t t1/21/2可可延延长长至至200h200h。不不良良反反应应为为恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻、皮皮疹疹、发发烧烧、转转氨氨酶酶升升高高、黄黄疸疸、贫贫血血、白白细细胞胞降降低低、血血小小板板降降低低、尿尿素素氮氮升升高高等等。用用药药期期间间注注意意检检验验血血象象和和肝肝、肾肾功功效，如有异常马上停药，孕妇禁用。效，如有异常马上停药，孕妇禁用。23抗真菌药医学知识讲座第23页棘白菌素类棘白菌素类抗真菌药抗真菌药 惯惯用用药药品品有有卡卡泊泊芬芬净净（caspofungin）、米米卡卡芬芬净净（micafungin）和和阿阿尼尼芬芬净净（anidulafungin）等，）等，供静脉注射用供静脉注射用。作作用用机机制制为为抑抑制制真真菌菌细细胞胞壁壁生生成成，经经过过非非竞竞争争性性抑抑制制葡葡聚聚糖糖合合成成酶酶，造造成成真真菌菌细细胞胞生生长长过过程程中中细细胞胞壁壁葡葡聚聚糖糖缺缺乏乏，渗渗透透压压失失常常而而最最终终产产生生真真菌菌细细胞胞溶溶解解；在在酵酵母母细细胞胞中中还还见见到到细细胞胞膜膜麦麦角角固固醇醇含含量降低量降低，稀醇化酶向生长中细胞壁整合受抑制。，稀醇化酶向生长中细胞壁整合受抑制。24抗真菌药医学知识讲座第24页卡泊芬净（卡泊芬净（caspofungin）对对于于念念珠珠菌菌，曲曲霉霉菌菌等等有有良良好好抑抑制制活活性性，对对于于一一些些双双相相真真菌菌如如组组织织胞胞浆浆菌菌、粗粗球球孢孢子子菌菌、皮皮炎炎芽芽生生菌菌等也有抑制作用。等也有抑制作用。临临床床用用于于侵侵袭袭性性念念珠珠菌菌病病或或用用于于不不能能耐耐受受或或其其它它抗抗真真菌菌药药品品疗疗效效不不佳佳曲曲霉霉菌菌病病。在在治治疗疗念念珠珠菌菌病病时时，卡泊芬净疗效与二性霉素卡泊芬净疗效与二性霉素B 相同，而毒性更低相同，而毒性更低。不不良良反反应应有有发发烧烧、静静脉脉输输注注并并发发症症、恶恶心心、呕呕吐吐以以及皮肤潮红。及皮肤潮红。25抗真菌药医学知识讲座第25页抗真菌药品作用机制抗真菌药品作用机制26抗真菌药医学知识讲座第26页学习要求学习要求1抗深部真菌感染药抗深部真菌感染药 两两性性霉霉素素B、氟氟胞胞嘧嘧啶啶、酮酮康康唑唑抗抗菌菌作作用用及及临临床床应用。应用。2抗浅表真菌感染药抗浅表真菌感染药 特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用。特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用。3.抗真菌药品作用机制抗真菌药品作用机制27抗真菌药医学知识讲座第27页谢谢 谢！谢！28抗真菌药医学知识讲座第28页