无菌制剂工艺.pptx

无菌制剂工艺无菌制剂工艺cGMP指南指南无菌制剂工艺第1页目录目录一、介绍和框架一、介绍和框架一、介绍和框架一、介绍和框架二、无菌制剂对环境、设施设备要求二、无菌制剂对环境、设施设备要求二、无菌制剂对环境、设施设备要求二、无菌制剂对环境、设施设备要求三、人员要求三、人员要求三、人员要求三、人员要求四、对组分和密封件要求四、对组分和密封件要求四、对组分和密封件要求四、对组分和密封件要求五、对内毒素控制五、对内毒素控制五、对内毒素控制五、对内毒素控制六、对生产时间限制六、对生产时间限制六、对生产时间限制六、对生产时间限制七、对无菌工艺和灭菌方法验证七、对无菌工艺和灭菌方法验证七、对无菌工艺和灭菌方法验证七、对无菌工艺和灭菌方法验证八、对试验室控制八、对试验室控制八、对试验室控制八、对试验室控制九、无菌测试要求九、无菌测试要求九、无菌测试要求九、无菌测试要求十、对批统计审核十、对批统计审核十、对批统计审核十、对批统计审核十一、十一、十一、十一、附录附录附录附录1.1.无菌工艺隔离系统无菌工艺隔离系统无菌工艺隔离系统无菌工艺隔离系统附录附录附录附录2.2.吹灌封三合一技术（略）吹灌封三合一技术（略）吹灌封三合一技术（略）吹灌封三合一技术（略）附件附件附件附件3.3.灌装灌装灌装灌装和封口操作前工艺技术和封口操作前工艺技术和封口操作前工艺技术和封口操作前工艺技术十二、相关指南和术语（略）十二、相关指南和术语（略）十二、相关指南和术语（略）十二、相关指南和术语（略）无菌制剂工艺第2页一、介绍和框架一、介绍和框架本无菌工艺本无菌工艺本无菌工艺本无菌工艺cGMPcGMP指南（指南（指南（指南（0909）替换了）替换了）替换了）替换了19871987年无菌工年无菌工年无菌工年无菌工艺工业指南。艺工业指南。艺工业指南。艺工业指南。本指南主要是针对无菌产品和生物制剂本指南主要是针对无菌产品和生物制剂本指南主要是针对无菌产品和生物制剂本指南主要是针对无菌产品和生物制剂产品无菌工艺要产品无菌工艺要产品无菌工艺要产品无菌工艺要求求求求GMPGMP指南指南指南指南。本指南应结合本指南应结合本指南应结合本指南应结合“人用药人用药人用药人用药/兽用药新药申请无菌工艺验证兽用药新药申请无菌工艺验证兽用药新药申请无菌工艺验证兽用药新药申请无菌工艺验证文件递交指南文件递交指南文件递交指南文件递交指南”一起指导工业企业无菌工艺生产。一起指导工业企业无菌工艺生产。一起指导工业企业无菌工艺生产。一起指导工业企业无菌工艺生产。本指南不含有任何法律约束力。本指南不含有任何法律约束力。本指南不含有任何法律约束力。本指南不含有任何法律约束力。药政框架本指南隶属于药品生产质量管理规范药政框架本指南隶属于药品生产质量管理规范药政框架本指南隶属于药品生产质量管理规范药政框架本指南隶属于药品生产质量管理规范（21CFRparts21021CFRparts210和和和和211211）；对于生物制剂产品隶属于）；对于生物制剂产品隶属于）；对于生物制剂产品隶属于）；对于生物制剂产品隶属于21CFRparts60021CFRparts600和和和和680680监管，并对其无菌工艺做了增补监管，并对其无菌工艺做了增补监管，并对其无菌工艺做了增补监管，并对其无菌工艺做了增补要求。要求。要求。要求。无菌制剂工艺第3页技术框架本文无菌工艺和终端产品灭菌工艺有技术框架本文无菌工艺和终端产品灭菌工艺有技术框架本文无菌工艺和终端产品灭菌工艺有技术框架本文无菌工艺和终端产品灭菌工艺有本质上区分：本质上区分：本质上区分：本质上区分：以以以以终端灭菌工艺终端灭菌工艺终端灭菌工艺终端灭菌工艺产品在高质量环境下进行灌封，但产品在高质量环境下进行灌封，但产品在高质量环境下进行灌封，但产品在高质量环境下进行灌封，但此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。无菌工艺无菌工艺无菌工艺无菌工艺产品、容器产品、容器产品、容器产品、容器/密封件都必须事先密封件都必须事先密封件都必须事先密封件都必须事先分别分别分别分别用无菌用无菌用无菌用无菌方法处理，再于严格控制环境下操作成最终产品，方法处理，再于严格控制环境下操作成最终产品，方法处理，再于严格控制环境下操作成最终产品，方法处理，再于严格控制环境下操作成最终产品，其最终产品不能进行灭菌操作。所以无菌工艺含有其最终产品不能进行灭菌操作。所以无菌工艺含有其最终产品不能进行灭菌操作。所以无菌工艺含有其最终产品不能进行灭菌操作。所以无菌工艺含有更多工艺变量，各组成部分灭菌方法也不尽相同，更多工艺变量，各组成部分灭菌方法也不尽相同，更多工艺变量，各组成部分灭菌方法也不尽相同，更多工艺变量，各组成部分灭菌方法也不尽相同，过程引入偏差步骤较多，其任何人为操作都是潜在过程引入偏差步骤较多，其任何人为操作都是潜在过程引入偏差步骤较多，其任何人为操作都是潜在过程引入偏差步骤较多，其任何人为操作都是潜在污染源。污染源。污染源。污染源。只有不适用终端灭菌处理产品才考虑用无菌工艺过只有不适用终端灭菌处理产品才考虑用无菌工艺过只有不适用终端灭菌处理产品才考虑用无菌工艺过只有不适用终端灭菌处理产品才考虑用无菌工艺过程。程。程。程。无菌制剂工艺第4页二、无菌制剂对厂房设施设备要求二、无菌制剂对厂房设施设备要求对无菌工艺制剂洁净区必须有监控微粒和微对无菌工艺制剂洁净区必须有监控微粒和微对无菌工艺制剂洁净区必须有监控微粒和微对无菌工艺制剂洁净区必须有监控微粒和微生物设施；生物设施；生物设施；生物设施；其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，不然认为验收不合格；不然认为验收不合格；不然认为验收不合格；不然认为验收不合格；其洁净厂房洁净级别划分必须以动态条件下其洁净厂房洁净级别划分必须以动态条件下其洁净厂房洁净级别划分必须以动态条件下其洁净厂房洁净级别划分必须以动态条件下测试数据为准；测试数据为准；测试数据为准；测试数据为准；必须用日常动态数据监控证实其洁净级别一必须用日常动态数据监控证实其洁净级别一必须用日常动态数据监控证实其洁净级别一必须用日常动态数据监控证实其洁净级别一直如一。直如一。直如一。直如一。无菌制剂工艺第5页1.cGMP对洁净级别划分对洁净级别划分洁净洁净洁净洁净级别级别级别级别ISOISO对对对对应级别应级别应级别应级别 颗粒度颗粒度颗粒度颗粒度(0.5um0.5um/mm3 3 )悬浮菌悬浮菌悬浮菌悬浮菌（cfu/mcfu/m3 3)沉降菌沉降菌沉降菌沉降菌90mm90mm培养皿培养皿培养皿培养皿cfu/4hcfu/4h1001005 5352035201 11 1100010006 635200352007 73 310000100007 73510105 51000001000008 83501001005050注：以上数据均为静态下测试，动态100级相当于静态1000级，以这类推。EU将洁净区级别划分为A、B、C、D四级，其中A、B为100级（A级主用于100级无菌区、B级主用于100级洁净区，C为1万级、D为10万级。它们对悬浮粒子（个/m3）要求以下：洁净级别洁净级别洁净级别洁净级别静态静态静态静态动态动态动态动态0.5um0.5um 5um5um0.5um0.5um5um5umA A350035000 0350035000 0B B350035000 0350000350000C C350000350000350000035000000D D350000035000000未定义未定义未定义未定义未定义未定义未定义未定义无菌制剂工艺第6页2.关键区域控制关键区域控制l l关键区域定义：无菌药品和容器及密封件所暴露环境区域，关键区域定义：无菌药品和容器及密封件所暴露环境区域，关键区域定义：无菌药品和容器及密封件所暴露环境区域，关键区域定义：无菌药品和容器及密封件所暴露环境区域，这个区域必须能够维持产品在无菌状态（如无菌过滤和无菌这个区域必须能够维持产品在无菌状态（如无菌过滤和无菌这个区域必须能够维持产品在无菌状态（如无菌过滤和无菌这个区域必须能够维持产品在无菌状态（如无菌过滤和无菌灌封）。灌封）。灌封）。灌封）。l l关键区域操作活动包含：灌装和封口之前及过程中无菌物料关键区域操作活动包含：灌装和封口之前及过程中无菌物料关键区域操作活动包含：灌装和封口之前及过程中无菌物料关键区域操作活动包含：灌装和封口之前及过程中无菌物料操作，如无菌连接和无菌组分添加。操作，如无菌连接和无菌组分添加。操作，如无菌连接和无菌组分添加。操作，如无菌连接和无菌组分添加。l l无菌区域必须控制无菌区域必须控制无菌区域必须控制无菌区域必须控制0.5um0.5um颗粒，在使用后必须在动态测试颗粒，在使用后必须在动态测试颗粒，在使用后必须在动态测试颗粒，在使用后必须在动态测试下符合下符合下符合下符合100100级级级级要求。动态检测时检测距离为在气流范围内离要求。动态检测时检测距离为在气流范围内离要求。动态检测时检测距离为在气流范围内离要求。动态检测时检测距离为在气流范围内离操作区操作区操作区操作区11英尺（英尺（英尺（英尺（0.3048m0.3048m）l l尘埃粒子计数器放置和采样口朝向必须合理，以取得有效样尘埃粒子计数器放置和采样口朝向必须合理，以取得有效样尘埃粒子计数器放置和采样口朝向必须合理，以取得有效样尘埃粒子计数器放置和采样口朝向必须合理，以取得有效样品。（品。（品。（品。（对于对于对于对于HEPAHEPA安装在房间顶棚上洁净区，其尘埃粒子计安装在房间顶棚上洁净区，其尘埃粒子计安装在房间顶棚上洁净区，其尘埃粒子计安装在房间顶棚上洁净区，其尘埃粒子计数器应放在数器应放在数器应放在数器应放在离地离地离地离地0.70.71m1m处，采样口朝上处，采样口朝上处，采样口朝上处，采样口朝上。）。）。）。）l l日常生产每班都应进行无菌区颗粒度监测（日常生产每班都应进行无菌区颗粒度监测（日常生产每班都应进行无菌区颗粒度监测（日常生产每班都应进行无菌区颗粒度监测（FDA FDA无菌工艺无菌工艺无菌工艺无菌工艺cGMPcGMP指南指南指南指南提议提议提议提议使用使用使用使用远程技术远程技术远程技术远程技术来实现）。来实现）。来实现）。来实现）。无菌制剂工艺第7页l l能够采取动态条件下操作前颗粒水平来判定有否外源性颗粒污能够采取动态条件下操作前颗粒水平来判定有否外源性颗粒污能够采取动态条件下操作前颗粒水平来判定有否外源性颗粒污能够采取动态条件下操作前颗粒水平来判定有否外源性颗粒污染。染。染。染。l l应采取能维持单向流高效空气去除关键区域颗粒。应控制区域应采取能维持单向流高效空气去除关键区域颗粒。应控制区域应采取能维持单向流高效空气去除关键区域颗粒。应控制区域应采取能维持单向流高效空气去除关键区域颗粒。应控制区域中紊流和静置空气产生，因为它们为空气污染提供了渠道。中紊流和静置空气产生，因为它们为空气污染提供了渠道。中紊流和静置空气产生，因为它们为空气污染提供了渠道。中紊流和静置空气产生，因为它们为空气污染提供了渠道。l l应有完整测试统计来分析证实其空气流是否为单向，而且要有应有完整测试统计来分析证实其空气流是否为单向，而且要有应有完整测试统计来分析证实其空气流是否为单向，而且要有应有完整测试统计来分析证实其空气流是否为单向，而且要有书面结论（涵盖对无菌操作和设备设计影响评诂）。能够用录书面结论（涵盖对无菌操作和设备设计影响评诂）。能够用录书面结论（涵盖对无菌操作和设备设计影响评诂）。能够用录书面结论（涵盖对无菌操作和设备设计影响评诂）。能够用录像或照像形式证实气体流动方向。像或照像形式证实气体流动方向。像或照像形式证实气体流动方向。像或照像形式证实气体流动方向。关键区域空气监测结果是最终没有微生物污染，假如发生则应关键区域空气监测结果是最终没有微生物污染，假如发生则应关键区域空气监测结果是最终没有微生物污染，假如发生则应关键区域空气监测结果是最终没有微生物污染，假如发生则应高度重视并调查。高度重视并调查。高度重视并调查。高度重视并调查。3.支持区域控制支持区域控制l l支持区域定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、支持区域定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、支持区域定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、支持区域定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、中控物质、设备、容器密封件区域。中控物质、设备、容器密封件区域。中控物质、设备、容器密封件区域。中控物质、设备、容器密封件区域。l lFDAFDA推荐直接临近无菌工艺生产支持区域在推荐直接临近无菌工艺生产支持区域在推荐直接临近无菌工艺生产支持区域在推荐直接临近无菌工艺生产支持区域在动态条件动态条件动态条件动态条件下最少应下最少应下最少应下最少应到达到达到达到达万级（万级（万级（万级（ISO7ISO7）。）。）。）。工厂能够采取工厂能够采取工厂能够采取工厂能够采取千级（千级（千级（千级（ISO6ISO6）或维持整个或维持整个或维持整个或维持整个无菌灌封间在无菌灌封间在无菌灌封间在无菌灌封间在百级（百级（百级（百级（ISO5ISO5）。）。）。）。无菌制剂工艺第8页4.洁净区隔离洁净区隔离 预防预防污染一个关键步骤在于对不一样操作区域间有效污染一个关键步骤在于对不一样操作区域间有效污染一个关键步骤在于对不一样操作区域间有效污染一个关键步骤在于对不一样操作区域间有效隔离，应确保洁净区空气流以适当方式隔离，应确保洁净区空气流以适当方式隔离，应确保洁净区空气流以适当方式隔离，应确保洁净区空气流以适当方式从高级别区从高级别区从高级别区从高级别区流向流向流向流向相邻相邻相邻相邻低级别区低级别区低级别区低级别区。在高级别区和低级别区之间应最少保持。在高级别区和低级别区之间应最少保持。在高级别区和低级别区之间应最少保持。在高级别区和低级别区之间应最少保持101015Pa15Pa正正正正压差。压差。压差。压差。进入无菌工艺操作间更衣室和缓冲间洁净级别应与无菌进入无菌工艺操作间更衣室和缓冲间洁净级别应与无菌进入无菌工艺操作间更衣室和缓冲间洁净级别应与无菌进入无菌工艺操作间更衣室和缓冲间洁净级别应与无菌操作间洁净级别一致。操作间洁净级别一致。操作间洁净级别一致。操作间洁净级别一致。无菌操作间与其邻近无任何洁净级别要求房间必须一直无菌操作间与其邻近无任何洁净级别要求房间必须一直无菌操作间与其邻近无任何洁净级别要求房间必须一直无菌操作间与其邻近无任何洁净级别要求房间必须一直保持保持保持保持12.5Pa12.5Pa正压差来预防污染。假如压差低于设定最正压差来预防污染。假如压差低于设定最正压差来预防污染。假如压差低于设定最正压差来预防污染。假如压差低于设定最低限值，必须对无菌操作间环境质量进行修复和再确认。低限值，必须对无菌操作间环境质量进行修复和再确认。低限值，必须对无菌操作间环境质量进行修复和再确认。低限值，必须对无菌操作间环境质量进行修复和再确认。对于低压差发生应有报警装置进行监控，任何报警必须对于低压差发生应有报警装置进行监控，任何报警必须对于低压差发生应有报警装置进行监控，任何报警必须对于低压差发生应有报警装置进行监控，任何报警必须有统计、任何偏差必须调查。有统计、任何偏差必须调查。有统计、任何偏差必须调查。有统计、任何偏差必须调查。无菌制剂工艺第9页比如：比如：比如：比如：cGMPcGMPCFR211.42CFR211.42设计及结构特征设计及结构特征设计及结构特征设计及结构特征(C)(C)作业在特定区域进行（无菌操作）作业在特定区域进行（无菌操作）作业在特定区域进行（无菌操作）作业在特定区域进行（无菌操作）无菌制剂工艺第10页无菌制剂工艺第11页经过滤器过滤空气向作业区供给经过滤器过滤空气向作业区供给经过滤器过滤空气向作业区供给经过滤器过滤空气向作业区供给无菌制剂工艺第12页5.对过滤器要求对过滤器要求5.15.1对气体和液体过滤器要求对气体和液体过滤器要求对气体和液体过滤器要求对气体和液体过滤器要求惯用气体过滤惯用气体过滤惯用气体过滤惯用气体过滤疏水性疏水性疏水性疏水性材料材料材料材料PTFEPTFE（聚四氟乙烯），（聚四氟乙烯），（聚四氟乙烯），（聚四氟乙烯），使用中必须使用中必须使用中必须使用中必须干燥（应防冷凝水堵塞和微生物生长）。干燥（应防冷凝水堵塞和微生物生长）。干燥（应防冷凝水堵塞和微生物生长）。干燥（应防冷凝水堵塞和微生物生长）。惯用药液过滤惯用药液过滤惯用药液过滤惯用药液过滤亲水性亲水性亲水性亲水性材料聚砜材料聚砜材料聚砜材料聚砜惯用注射剂用水过滤惯用注射剂用水过滤惯用注射剂用水过滤惯用注射剂用水过滤亲水性亲水性亲水性亲水性材料材料材料材料PVDFPVDF（聚偏二（聚偏二（聚偏二（聚偏二氟乙烯）。氟乙烯）。氟乙烯）。氟乙烯）。上述材料惯用作筒式过滤器滤芯。上述材料惯用作筒式过滤器滤芯。上述材料惯用作筒式过滤器滤芯。上述材料惯用作筒式过滤器滤芯。FDAFDA要求对用于无菌产品过滤器应进行要求对用于无菌产品过滤器应进行要求对用于无菌产品过滤器应进行要求对用于无菌产品过滤器应进行微生物挑战性试验、微生物挑战性试验、微生物挑战性试验、微生物挑战性试验、无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（使用前后）。无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（使用前后）。无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（使用前后）。无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（使用前后）。其中微生物挑战性试验用户能够要求过滤器制造商来完成，其中微生物挑战性试验用户能够要求过滤器制造商来完成，其中微生物挑战性试验用户能够要求过滤器制造商来完成，其中微生物挑战性试验用户能够要求过滤器制造商来完成，无菌用过滤器对数细菌降低许应无菌用过滤器对数细菌降低许应无菌用过滤器对数细菌降低许应无菌用过滤器对数细菌降低许应7 7。过滤器必须进行周期。过滤器必须进行周期。过滤器必须进行周期。过滤器必须进行周期性更换。性更换。性更换。性更换。在对无菌药液过滤器验证中除了完成上述三项试验外，还应在对无菌药液过滤器验证中除了完成上述三项试验外，还应在对无菌药液过滤器验证中除了完成上述三项试验外，还应在对无菌药液过滤器验证中除了完成上述三项试验外，还应对过滤器对过滤器对过滤器对过滤器溶出物检验、过滤器清洁度检验及与药液适应性试溶出物检验、过滤器清洁度检验及与药液适应性试溶出物检验、过滤器清洁度检验及与药液适应性试溶出物检验、过滤器清洁度检验及与药液适应性试验验验验（详细方法参见中国（详细方法参见中国（详细方法参见中国（详细方法参见中国GMPGMP验证指南中冻干粉针剂验证相验证指南中冻干粉针剂验证相验证指南中冻干粉针剂验证相验证指南中冻干粉针剂验证相关内容）。关内容）。关内容）。关内容）。无菌制剂工艺第13页5.25.2对对对对HEPAHEPA要求要求要求要求HEPAHEPA完整性必须维持无菌生产条件，在安装时必须做检漏测试。完整性必须维持无菌生产条件，在安装时必须做检漏测试。完整性必须维持无菌生产条件，在安装时必须做检漏测试。完整性必须维持无菌生产条件，在安装时必须做检漏测试。（美国联邦标准（美国联邦标准（美国联邦标准（美国联邦标准209A209A和和和和209B209B指出：指出：指出：指出：假如假如假如假如HEPAHEPA泄漏试验和空气泄漏试验和空气泄漏试验和空气泄漏试验和空气流速测试均合格，则洁净室空气洁净度是不难到达，此两项运行流速测试均合格，则洁净室空气洁净度是不难到达，此两项运行流速测试均合格，则洁净室空气洁净度是不难到达，此两项运行流速测试均合格，则洁净室空气洁净度是不难到达，此两项运行检验比在含极少微粒部位进行微粒计数测定做法更有意义，检验比在含极少微粒部位进行微粒计数测定做法更有意义，检验比在含极少微粒部位进行微粒计数测定做法更有意义，检验比在含极少微粒部位进行微粒计数测定做法更有意义，故其故其故其故其主要性不亚于粒子测定。）主要性不亚于粒子测定。）主要性不亚于粒子测定。）主要性不亚于粒子测定。）检测位置检测位置检测位置检测位置：边框、滤器表面。：边框、滤器表面。：边框、滤器表面。：边框、滤器表面。检漏方法检漏方法检漏方法检漏方法：DOPDOP气溶胶法和气溶胶法和气溶胶法和气溶胶法和PAOPAO气溶胶法气溶胶法气溶胶法气溶胶法（DOPDOP邻苯二甲酸邻苯二甲酸邻苯二甲酸邻苯二甲酸二辛脂、二辛脂、二辛脂、二辛脂、PAOPAO聚聚聚聚 烯烃）烯烃）烯烃）烯烃）（DOPDOP法因为有突变性，现国外已法因为有突变性，现国外已法因为有突变性，现国外已法因为有突变性，现国外已ww全部改用全部改用全部改用全部改用PAOPAO作为气溶胶烟雾剂）。作为气溶胶烟雾剂）。作为气溶胶烟雾剂）。作为气溶胶烟雾剂）。取样速度和距离取样速度和距离取样速度和距离取样速度和距离：每分钟每分钟每分钟每分钟1 1立方英尺立方英尺立方英尺立方英尺(0.0283m(0.0283m3 3/min/min中国验证中国验证中国验证中国验证指南取样速度为指南取样速度为指南取样速度为指南取样速度为3 3 5cm/s5cm/s)，气溶胶光度计取样口应离滤器和边，气溶胶光度计取样口应离滤器和边，气溶胶光度计取样口应离滤器和边，气溶胶光度计取样口应离滤器和边框表面约框表面约框表面约框表面约1 12 2英寸（英寸（英寸（英寸（0.0254m 0.0254m 0.0508m0.0508m中国验证指南距中国验证指南距中国验证指南距中国验证指南距离为离为离为离为2 2 4cm 4cm）。）。）。）。对于替换烟雾剂应评诂其对微生物生长是否有促进作用，以排除对于替换烟雾剂应评诂其对微生物生长是否有促进作用，以排除对于替换烟雾剂应评诂其对微生物生长是否有促进作用，以排除对于替换烟雾剂应评诂其对微生物生长是否有促进作用，以排除替换烟雾剂替换烟雾剂替换烟雾剂替换烟雾剂对对对对HEPAHEPA造成微生物污染风险。造成微生物污染风险。造成微生物污染风险。造成微生物污染风险。无菌制剂工艺第14页HEPAHEPA过滤效率过滤效率过滤效率过滤效率应能够截留应能够截留应能够截留应能够截留99.97%99.97%大于大于大于大于0.33um0.33um颗粒。颗粒。颗粒。颗粒。无菌工艺无菌工艺无菌工艺无菌工艺HEPAHEPA检漏应有适当时间间隔确认，每年最少检验检漏应有适当时间间隔确认，每年最少检验检漏应有适当时间间隔确认，每年最少检验检漏应有适当时间间隔确认，每年最少检验2 2次。当空气洁净度不合格或可能引发墙壁或屋顶结构改变设次。当空气洁净度不合格或可能引发墙壁或屋顶结构改变设次。当空气洁净度不合格或可能引发墙壁或屋顶结构改变设次。当空气洁净度不合格或可能引发墙壁或屋顶结构改变设施翻修或培养基灌装失败或药品无菌测试失败时，必须施翻修或培养基灌装失败或药品无菌测试失败时，必须施翻修或培养基灌装失败或药品无菌测试失败时，必须施翻修或培养基灌装失败或药品无菌测试失败时，必须加做加做加做加做额外额外额外额外检漏测试。检漏测试。检漏测试。检漏测试。HEPAHEPA检漏测试必须有完整书面统计备查，一旦发觉气溶胶光检漏测试必须有完整书面统计备查，一旦发觉气溶胶光检漏测试必须有完整书面统计备查，一旦发觉气溶胶光检漏测试必须有完整书面统计备查，一旦发觉气溶胶光度计读数度计读数度计读数度计读数0.01%0.01%时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维修后必须重新测试。修后必须重新测试。修后必须重新测试。修后必须重新测试。经过经过经过经过HEPAHEPA过滤器空气速度均一性周期性确认非常主要，其速过滤器空气速度均一性周期性确认非常主要，其速过滤器空气速度均一性周期性确认非常主要，其速过滤器空气速度均一性周期性确认非常主要，其速度改变会造成紊流而增加污染风险。其单向气流速度测定必度改变会造成紊流而增加污染风险。其单向气流速度测定必度改变会造成紊流而增加污染风险。其单向气流速度测定必度改变会造成紊流而增加污染风险。其单向气流速度测定必须于距离过滤器表面约须于距离过滤器表面约须于距离过滤器表面约须于距离过滤器表面约6 6英寸（英寸（英寸（英寸（15.24cm15.24cm）处进行测试，或是处进行测试，或是处进行测试，或是处进行测试，或是在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心确实定距离内测在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心确实定距离内测在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心确实定距离内测在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心确实定距离内测定。假如检测为非单向气流或是有副作用气流模式，都必须定。假如检测为非单向气流或是有副作用气流模式，都必须定。假如检测为非单向气流或是有副作用气流模式，都必须定。假如检测为非单向气流或是有副作用气流模式，都必须更换更换更换更换HEPAHEPA。无菌制剂工艺第15页无菌环境设计注意点无菌环境设计注意点/认证认证空调设备设计认证空调设备设计认证空调设备设计认证空调设备设计认证（原原原原FDAFDA检察官提出事项）检察官提出事项）检察官提出事项）检察官提出事项）网框间隙（无空气滞留）网框间隙（无空气滞留）网框间隙（无空气滞留）网框间隙（无空气滞留）气流监控录像保管气流监控录像保管气流监控录像保管气流监控录像保管无菌制剂工艺第16页6.对洁净区整体设计要求对洁净区整体设计要求总则：总则：无菌工艺要求尽可能降低潜在污染。必无菌工艺要求尽可能降低潜在污染。必须控制产品暴露时限，提供最高级别环境控制，须控制产品暴露时限，提供最高级别环境控制，优化工艺路线和预防低质量空气进入优化工艺路线和预防低质量空气进入Class100设备设计都是高度无菌确认关键。设备设计都是高度无菌确认关键。优化人流物流，预防无必要活动发生；优化人流物流，预防无必要活动发生；优化人流物流，预防无必要活动发生；优化人流物流，预防无必要活动发生；设备布局必须符合人体工程学要求，优化操作工操作；设备布局必须符合人体工程学要求，优化操作工操作；设备布局必须符合人体工程学要求，优化操作工操作；设备布局必须符合人体工程学要求，优化操作工操作；必须尽可能降低操作工人数；必须尽可能降低操作工人数；必须尽可能降低操作工人数；必须尽可能降低操作工人数；人流设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间频率；人流设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间频率；人流设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间频率；人流设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间频率；必须尽可能降低关键区域和普通洁净区域或隔离器之间传递必须尽可能降低关键区域和普通洁净区域或隔离器之间传递必须尽可能降低关键区域和普通洁净区域或隔离器之间传递必须尽可能降低关键区域和普通洁净区域或隔离器之间传递次数；次数；次数；次数；必须限制在关键区域旁活动，以预防低质量空气引入。必须限制在关键区域旁活动，以预防低质量空气引入。必须限制在关键区域旁活动，以预防低质量空气引入。必须限制在关键区域旁活动，以预防低质量空气引入。无菌制剂工艺第17页无菌工艺中所用设备必须有适当设计预防人为干扰和无菌工艺中所用设备必须有适当设计预防人为干扰和无菌工艺中所用设备必须有适当设计预防人为干扰和无菌工艺中所用设备必须有适当设计预防人为干扰和打断（打断（打断（打断（增加污染危险原因增加污染危险原因增加污染危险原因增加污染危险原因）。如：使用在线称量装置）。如：使用在线称量装置）。如：使用在线称量装置）。如：使用在线称量装置可降低重复手动操作，使用可降低重复手动操作，使用可降低重复手动操作，使用可降低重复手动操作，使用SIPSIP灭菌处理预装备连接灭菌处理预装备连接灭菌处理预装备连接灭菌处理预装备连接可降低灭菌操作，其它工艺路线自动化操作可降低产可降低灭菌操作，其它工艺路线自动化操作可降低产可降低灭菌操作，其它工艺路线自动化操作可降低产可降低灭菌操作，其它工艺路线自动化操作可降低产品污染风险。品污染风险。品污染风险。品污染风险。产品必须在适当洁净级别下进行转移。比如：冻干工产品必须在适当洁净级别下进行转移。比如：冻干工产品必须在适当洁净级别下进行转移。比如：冻干工产品必须在适当洁净级别下进行转移。比如：冻干工艺半压塞产品只能在关键区域内转移，设施设计必须艺半压塞产品只能在关键区域内转移，设施设计必须艺半压塞产品只能在关键区域内转移，设施设计必须艺半压塞产品只能在关键区域内转移，设施设计必须确保灌装生产线和冻干机在确保灌装生产线和冻干机在确保灌装生产线和冻干机在确保灌装生产线和冻干机在Class100Class100保护下，转移和保护下，转移和保护下，转移和保护下，转移和御载操作也必须受到相同级别保护。御载操作也必须受到相同级别保护。御载操作也必须受到相同级别保护。御载操作也必须受到相同级别保护。假如无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧假如无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧假如无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧假如无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧盖产品），必须有局部保护办法预防产品受到污染，盖产品），必须有局部保护办法预防产品受到污染，盖产品），必须有局部保护办法预防产品受到污染，盖产品），必须有局部保护办法预防产品受到污染，使用仪器在线检测装配不适当塞子以提供额外质量确使用仪器在线检测装配不适当塞子以提供额外质量确使用仪器在线检测装配不适当塞子以提供额外质量确使用仪器在线检测装配不适当塞子以提供额外质量确保（保（保（保（待轧盖产品在运输过程中塞子突起待轧盖产品在运输过程中塞子突起待轧盖产品在运输过程中塞子突起待轧盖产品在运输过程中塞子突起）。）。）。）。无菌隔离系统使用能够更加好保护产品不受人为污染无菌隔离系统使用能够更加好保护产品不受人为污染无菌隔离系统使用能够更加好保护产品不受人为污染无菌隔离系统使用能够更加好保护产品不受人为污染。无菌制剂工艺第18页必须仔细定义和控制各房间之间必须仔细定义和控制各房间之间必须仔细定义和控制各房间之间必须仔细定义和控制各房间之间动态过程动态过程动态过程动态过程。能够使用双门或。能够使用双门或。能够使用双门或。能够使用双门或集成灭菌器确保低级别区到高级别区正确适当直接物流；使集成灭菌器确保低级别区到高级别区正确适当直接物流；使集成灭菌器确保低级别区到高级别区正确适当直接物流；使集成灭菌器确保低级别区到高级别区正确适当直接物流；使用气闸室和联锁门控制无菌工艺设施内空气压力，无菌制造用气闸室和联锁门控制无菌工艺设施内空气压力，无菌制造用气闸室和联锁门控制无菌工艺设施内空气压力，无菌制造用气闸室和联锁门控制无菌工艺设施内空气压力，无菌制造区域入口处和其它无级别区邻近处必须设气闸室；当人员和区域入口处和其它无级别区邻近处必须设气闸室；当人员和区域入口处和其它无级别区邻近处必须设气闸室；当人员和区域入口处和其它无级别区邻近处必须设气闸室；当人员和物料从低级别区域进入高级别区时应严格采取办法预防污染物料从低级别区域进入高级别区时应严格采取办法预防污染物料从低级别区域进入高级别区时应严格采取办法预防污染物料从低级别区域进入高级别区时应严格采取办法预防污染（如必要洗手消毒、更衣、物料灭菌等规程如必要洗手消毒、更衣、物料灭菌等规程如必要洗手消毒、更衣、物料灭菌等规程如必要洗手消毒、更衣、物料灭菌等规程）。）。）。）。建造洁净区材料必须轻易清洗和消毒，如无缝和弧形设计墙建造洁净区材料必须轻易清洗和消毒，如无缝和弧形设计墙建造洁净区材料必须轻易清洗和消毒，如无缝和弧形设计墙建造洁净区材料必须轻易清洗和消毒，如无缝和弧形设计墙角、平整坚硬顶棚角、平整坚硬顶棚角、平整坚硬顶棚角、平整坚硬顶棚/墙壁墙壁墙壁墙壁/地板、不藏尘地板、不藏尘地板、不藏尘地板、不藏尘HEPAHEPA框架等。框架等。框架等。框架等。工艺设备和系统必须配置卫生装置和阀门。无菌工艺操作间工艺设备和系统必须配置卫生装置和阀门。无菌工艺操作间工艺设备和系统必须配置卫生装置和阀门。无菌工艺操作间工艺设备和系统必须配置卫生装置和阀门。无菌工艺操作间内应内应内应内应不设不设不设不设下水道（地漏），假如不可防止，那么任何这么设下水道（地漏），假如不可防止，那么任何这么设下水道（地漏），假如不可防止，那么任何这么设下水道（地漏），假如不可防止，那么任何这么设施都必须有设计说明。施都必须有设计说明。施都必须有设计说明。施都必须有设计说明。设备应便于安装拆御和无菌处理；不妨碍洁净区气流，在关设备应便于安装拆御和无菌处理；不妨碍洁净区气流，在关设备应便于安装拆御和无菌处理；不妨碍洁净区气流，在关设备应便于安装拆御和无菌处理；不妨碍洁净区气流，在关键区不得打乱单向气流；对洁净区环境影响必须有足够说明；键区不得打乱单向气流；对洁净区环境影响必须有足够说明；键区不得打乱单向气流；对洁净区环境影响必须有足够说明；键区不得打乱单向气流；对洁净区环境影响必须有足够说明；没有积累颗粒水平表面和突起部位。没有积累颗粒水平表面和突起部位。没有积累颗粒水平表面和突起部位。没有积累颗粒水平表面和突起部位。因非正常情况造成空气系统或其它设施停机，以及建造活动因非正常情况造成空气系统或其它设施停机，以及建造活动因非正常情况造成空气系统或其它设施停机，以及建造活动因非正常情况造成空气系统或其它设施停机，以及建造活动对设施影响等必须在偏差和变更控制系统中加以说明解释，对设施影响等必须在偏差和变更控制系统中加以说明解释，对设施影响等必须在偏差和变更控制系统中加以说明解释，对设施影响等必须在偏差和变更控制系统中加以说明解释，必须有书面程序说明在停机后怎样恢复正常运行。必须有书面程序说明在停机后怎样恢复正常运行。必须有书面程序说明在停机后怎样恢复正常运行。必须有书面程序说明在停机后怎样恢复正常运行。无菌制剂工艺第19页图例：图例：1）.无菌操作微生物污染控制无菌操作微生物污染控制无菌制剂工艺第20页图例图例图例图例2 2）.环境区域划分和正确更衣事例环境区域划分和正确更衣事例环境区域划分和正确更衣事例环境区域划分和正确更衣事例无菌制剂工艺第21页三、人员要求三、人员要求3.1操作人员操作人员 质量部门必须为制造操作提供常规监督以确保操作人质量部门必须为制造操作提供常规监督以确保操作人质量部门必须为制造操作提供常规监督以确保操作人质量部门必须为制造操作提供常规监督以确保操作人员无菌操作一直符合已建立书面规程。员无菌操作一直符合已建立书面规程。员无菌操作一直符合已建立书面规程。员无菌操作一直符合已建立书面规程。任何人在进入无菌操作区前必须接收以下培训内容培任何人在进入无菌操作区前必须接收以下培训内容培任何人在进入无菌操作区前必须接收以下培训内容培任何人在进入无菌操作区前必须接收以下培训内容培训：训：训：训：消毒技术和更衣操作；消毒技术和更衣操作；消毒技术和更衣操作；消毒技术和更衣操作；微生物学和卫生学；微生物学和卫生学；微生物学和卫生学；微生物学和卫生学；精制包装行为准则；精制包装行为准则；精制包装行为准则；精制包装行为准则；非无菌药品造成病人安全性危害；非无菌药品造成病人安全性危害；非无菌药品造成病人安全性危害；非无菌药品造成病人安全性危害；无菌制造区域内全部书面操作规程等。无菌制造区域内全部书面操作规程等。无菌制造区域内全部书面操作规程等。无菌制造区域内全部书面操作规程等。（以上内容培训，在日常工作中，主管人员应天天评诂以上内容培训，在日常工作中，主管人员应天天评诂以上内容培训，在日常工作中，主管人员应天天评诂以上内容培训，在日常工作中，主管人员应天天评诂每个