新生儿持续肺动脉高压专家讲座.pptx

新生儿连续肺动脉高压新生儿连续肺动脉高压(PPHN)徐丁新生儿持续肺动脉高压第1页新生儿肺动脉高压研究进展新生儿肺动脉高压研究进展 肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）超出30mmHg或肺动脉平均压（pulmonary arterial mean pres-sure，PAMP）超出20mmHg时，即表示有肺动脉高压存在（新生儿2周内，正常肺动脉压力可稍高，约为40mmHg左右）。新生儿持续肺动脉高压第2页肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）超出30mmHg或肺动脉平均压（pulmonary arterial mean pres-sure，PAMP）超出20mmHg时，即表示有肺动脉高压存在（新生儿2周内，正常肺动脉压力可稍高，约为40mmHg左右）。常见疾病有:先天性心脏病、新生儿连续性肺动脉压力（连续性胎儿循环）、缺氧性疾病（新生儿窒息、新生儿肺炎、支气管肺发育不良等）。近10余年来，在小儿肺动脉高压发病机制及临床上无创诊疗方法均取得了很好效果。新生儿持续肺动脉高压第3页1 发病机制发病机制肺动脉平均压=肺毛细血管嵌压+肺血管阻力血流量，可用以下公式表示:PAP=PVRCO+PAMP。式中3原因增高均能升高肺动脉压。因为肺血管床含有相当大贮备，当肺血流量增加4倍时，仅有轻度肺动脉高压。新生儿持续肺动脉高压第4页血管内皮细胞经过代谢、生物合成、释放、转运和分泌等各种功效参加一系列体液因子调整，从而对血管平滑肌舒缩和增殖发挥调控作用。缺氧和二氧化碳潴留均可引发肺小动脉连续收缩和肺血管重组，从而使肺血管口径缩小，同时增加血液黏度和红细胞比容，造成肺血管阻力增加，加重肺动脉高压。胎儿出生后，肺泡壁上毛细血管开放，肺小动脉扩张及肺血管平滑肌细胞正常退化，造成肺循环阻力快速下降，形成胎儿循环向正常新生儿循环转变。肺血管收缩反应增强和肺血管结构重建是肺动脉高压形成血管改变特征。新生儿持续肺动脉高压第5页1.1 肺血管收缩反应增强 肺血管内皮细胞可分泌各种活性物质来调整血管壁张力和血管平滑肌细胞增殖。其中内皮依赖性舒张因子和收缩因子研究已取得快速进展，认为内皮依赖性舒张因子就是一氧化氮，而最主要收缩因子为内皮素（ET）。近年来，Rubin L等人发觉骨形成蛋白（BMP）受体型基因突变是家族性肺动脉高压主要原因之一。试验结果表明，BMP能够诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡。新生儿持续肺动脉高压第6页1.1.1 缺氧 缺氧引发肺血管收缩可能与以下原因相关:植物神经机制:肺血管受肾上腺素能交感神经和胆碱能副交感神经支配，肺小动脉周围有肾上腺素能与受体，当血液中氧分压降低，二氧化碳分压上升，氢离子浓度升高时，经过刺激主动脉体颈动脉窦将冲动传入下丘脑交感神经中枢，反射性引发肺动脉收缩，在酸中毒情况下，血管对收缩反应显著增加 。有些人研究正常大鼠肺组织和 1 受体分布均以肺实质最多。支气管受体多于肺血管，然而肺血管 1 受体多于支气管 。新生儿持续肺动脉高压第7页1.1.2 内皮素 缺氧使内皮细胞释放内皮素，ET-1是迄今为止最强血管收缩活性多肽，内皮素1、2、3三种异构肽。其效应由ET A 和ET B 两种不一样受体介导。两种受体在不一样血管分布不一样，在血管平滑肌细胞上分布ET A 和ET B 受体亚群介导血管收缩，定位在血管内皮细胞上另一个ET B 受体亚群介导血管舒张。内皮素与ET A 结合后，经过G蛋白和磷酸肌醇系统激活蛋白激酶C，增加胞内Ca 2+，使平滑肌收缩，Ca 2+升高又激活C1通道，使其外流，从而降低跨膜电位，激活电压敏感Ca 2+通道使Ca 2+深入内流 。新生儿持续肺动脉高压第8页1.1.3 一氧化氮 NO合成基本底物是L-精氨酸和O 2，在一氧化氮合酶（NOS）催化作用下生成NO与瓜氨酸。NO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生作用。NO以旁分泌方式激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，生成cGMP，后者作为第二信使使平滑肌细胞内Ca 2+浓度降低而造成平滑肌舒张。缺氧时，尽管NOS基因表示增强，不过因为NOS活性减低和底物O 2 降低，NO产量没有增加反而减低。因为减弱了反抗内皮素引发血管收缩效应，从而加重了肺动脉高压发展 。新生儿持续肺动脉高压第9页1.2 肺血管结构重建（pulmonary vascular remodeling）肺血管重建病理改变主要为:细胞外基质成份如胶原纤维和弹力纤维增多，中膜平滑肌细胞肥大和增生，周细胞增生、无肌型动脉肌化 ，内皮细胞肿胀和肥大，从而造成肺动脉管壁增厚和管腔狭窄。新生儿持续肺动脉高压第10页1.2.1 生长因子在肺动脉高压发生中作用 当前生长因子在肺动脉高压发生机制研究中占主要地位，有血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF2）等，主要研究是VEGF。肺组织VEGF表示有其特异性，德国Fehrenbach H等试验结果表明，肺脏型上皮细胞表示最多，采取双标识免疫荧光技术发觉VEGF在a-SM肌动蛋白阳性成肌纤维细胞及由表面蛋白D（SP-D）特异性型上皮细胞是主要VEGF表示细胞，同时支气管上皮细胞、平滑肌细胞中也存在，采取ELISA法测试血清VEGF水平，缺氧3周后，其水平同肺组织免疫组化观察到VEGF升高有显著一致性 12。在慢性缺氧时，VEGF表示，应用苏拉明（一个VEGF受体拮抗剂）处理大鼠后在不影响VEGF mRNA表示情况下，降低了肺动脉高压程度和右室肥厚发展 。新生儿持续肺动脉高压第11页1.2.2 缺氧时血管担心素转换酶、在肺组织表示 有其独特之处，不一样种类前列腺素生成也有很大改变，平滑肌离子通道如钾通道研究也深入深入。原癌基因表示失控也引发人们注意。新生儿持续肺动脉高压第12页2 检测方法检测方法肺动脉压是否正常以及肺动脉高压程度，经常是决定治疗方法主要指标。肺动脉压愈高，其预后愈差。所以检测是否存在肺动脉高压及其程度，对于指导治疗、改进病情和提升新生儿生存质量含有极其主要意义。新生儿持续肺动脉高压第13页近年来研究表明，在很多项无创性检验技术（胸部X线、心电图、心向量图、肺功效检验、肺血流图、放射性核素、超声心动图及核磁共振显像）中，多普勒超声心动图将成为估测小儿肺动脉高压最有希望检验伎俩 。从原理上讲，应用多普勒超声估测肺动脉高压有3种方法 。新生儿持续肺动脉高压第14页2.1 计算三尖瓣返流跨瓣压差估测肺动脉收缩压（PASP）Marx等。依据简化伯努力方程原理P=4V 2 max（P为压差，Vmax为最大喷流速度），采取多普勒技术取得室间隔分流处左、右心室压差 及主、肺动脉分流处压差估测肺动脉压力，所得PASP预计值与心导管实测值亲密相关（r=0.92、0.94）。新生儿持续肺动脉高压第15页2.2 肺动脉血流频谱指数法估测肺动脉收缩压和平均压 当肺动脉压力升高时，心内血流动力学会发生一些改变，如收缩早期右室压力上升到达肺动脉压力时间延长，收缩晚期右室压力下降至等于肺动脉压力时间缩短，因而肺动脉内及右室流出道内血流频谱会发生对应一些形态改变，详细反应到肺动脉频谱参数上能够表现为:右室射血前期时间（PEP）延长，射血时间（PVET）缩短，加速时间（AT）缩短及这些参数比值对应增加或缩小。新生儿持续肺动脉高压第16页2.3 右室等容舒张间期（Pc-To）法测定肺动脉收缩压 所谓Pc-To时间，是指从肺动脉瓣关闭到三尖瓣开放时间，即右室等容舒张时间，利用这一时间估测肺动脉收缩压是基于以下原理:在等容舒张期右室压力曲线下降过程中，右室压力曲线与肺动脉压力曲线相交时出现肺动脉瓣关闭（Pc点），而右室压力曲线与右房压力曲线相交时出现三尖瓣开放（To点）。在右房压和右室等容舒张速度不变前提下，肺动脉压越高，右室压力曲线与肺动脉压力曲线相关点即Pc点出现越早，从Pc点下降到To点时间就越长。所以Pc-To时间长短，能够反应肺动脉压力水平高低。新生儿持续肺动脉高压第17页另有资料显示，超声心动图改变比临床症状出现早14h，故可为临床诊治、预后提供依据。总而言之，多普勒超声是无创性测量肺动脉压力一个非常适用、准确方法，对肺动脉高压分度、短期疗效观察、临床监测及追踪观察都有较高敏感性、特异性、准确性。新生儿持续肺动脉高压第18页临床部分新生儿连续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertensionofthe newborn，PPHN)是指生后肺血管阻力连续性增高，肺动脉压超出体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍；而引发心房及(或)动脉导管水平血液右向左分流，临床上出现严重低氧血症等症状。本病多见于足月儿或过期产儿。新生儿持续肺动脉高压第19页病因病因 1宫内慢性缺氧或围产期窒息。2肺实质性疾病，如呼吸窘迫综合征(RDS)、胎粪吸入综合征等。3肺发育不良，包含肺实质及肺血管发育不良。4心功效不全，病因包含围产期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等。5肺炎或败血症时因为细菌或病毒、内毒素等引发心脏收缩功效抑制，肺微血管血栓，血液粘滞度增高，肺血管痉挛等。新生儿持续肺动脉高压第20页诊疗依据诊疗依据在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行并除外气胸及紫绀型先天性心脏病(简称先心病)者均应考虑PPHN可能。新生儿持续肺动脉高压第21页1临床表现多为足月儿或过期产儿，常有羊水被胎粪污染病史。生后除短期内有呼吸困难外，常表现为正常。然后，在生后12 h内可发觉有发绀、气急，而常无呼吸暂停、三凹征或呻吟。新生儿持续肺动脉高压第22页2体检及辅助检验可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣返流所致心脏收缩期杂音，但体循环血压正常。动脉血气显示严重低氧，二氧化碳分压相对正常。约半数患儿胸部X线片示心脏增大。对于单纯特发性PPHN，肺野常清楚，血管影少；其它原因所致PPHN则表现为对应胸部X线特征如胎粪吸人性肺炎等。心电图检验可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现。新生儿持续肺动脉高压第23页3诊疗试验(1)高氧试验：头罩或面罩吸入100氧气510min，如缺氧无改进或测定导管后动脉氧分压10%，又同时能排除先心病时，提醒患儿有PPHN并存在动脉导管水平右向左分流。新生儿持续肺动脉高压第24页(3)高氧高通气试验对高氧试验后仍发绀者在气管插管或面罩下行气囊通气，频率为100150次min，使二氧化碳分压下降“临界点”(30-20mmHg)。PPHN血氧分压可大于100mmHg，而紫绀型先心病患儿血氧分压增加不显著。如需较高通气压力(40 cmH2O)才能使二氧化碳分压下降至临界点，则提醒PPHN患儿预后不良。新生儿持续肺动脉高压第25页4超声多普勒检验用该方法能排除先心病存在，并能评定肺动脉压力，提议选取。(1)肺动脉高压间接征象 可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右室收缩期时间比值(PEPRVET)，正常普通为0.35左右，0.5时肺动脉高压机会极大。多普勒方法测定肺动脉血流加速时间(AT)及加速时间右室射血时间比值(AT/RVET)，其值缩小，提醒肺动脉高压。用多普勒测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提醒肺血管阻力增加，肺动脉高压。上述指标正常值变异较大，但系列动态观察对评定PPHN治疗效果有一定意义。新生儿持续肺动脉高压第26页(2)肺动脉高压直接征象 以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显示开放动脉导管，依据导管水平血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流。也将可多普勒取样点置于动脉导管内，依据流速，参考体循环压，以简化柏努利(Bemoulli)方程(压力差=4 X 速度2)计算肺动脉压力。利用肺动脉高压患儿三尖瓣返流，以连续多普勒测定返流流速，以简化柏努利方程计算肺动脉压：肺动脉收缩压=4x返流血流速度2+CVP(假设CVP为5 mmHg)。当肺动脉收缩压75体循环收缩压时，可诊疗为肺动脉高压。以彩色多普勒直接观察心房水平经卵圆孔右向左分流，如不能显示，还可采取23m1生理盐水经上肢或头皮静脉(中心静脉更佳)快速推注，如同时见雪花状影由右房进人左房，即可证实右向左分流。新生儿持续肺动脉高压第27页治疗PPHN治疗目标是降低肺血管阻力、维持体循环血压、纠正右向左分流和改进氧合。新生儿持续肺动脉高压第28页1人工呼吸机治疗(1)采取高通气治疗，将Pa02维持在80mmHg左右，PaC023035 mmHg。当患儿经12-48 h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在90，为尽可能降低肺气压伤，此时可允许PaC02稍升高。(2)如患儿无显著肺实质性疾病，呼吸频率可设置于6080次min，吸气峰压25cmH20左右，呼气末正压24cmH20，吸气时间0.20.4s，呼吸机流量2030 Lmin。(3)当有肺实质性疾病，可用较低呼吸机频率，较长吸气时间，呼气末正压可设置为46cmH20。如氧合改进不理想，可试用高频呼吸机治疗。新生儿持续肺动脉高压第29页2纠正酸中毒及碱化血液可经过高通气、改进外周血液循环及使用碳酸氢钠方法，使血pH值增高达7.407.55。新生儿持续肺动脉高压第30页3维持体循环压力(1)维持正常血压：当有血容量丢失或因应用血管扩张剂后血压降低时，可输注5白蛋白、血浆或全血。(2)使用正性肌力药品：可用多巴胺210ug(kgmin)和(或)多巴酚丁胺210ug(kgmin)。新生儿持续肺动脉高压第31页4药品降低肺动脉压力可试用以下药品，但应注意它们都不是选择性肺血管扩张剂，应用时应注意有降低体循环压副作用。(1)硫酸镁：负荷量为200mgkg，20min静脉滴人；维持量为20150mg(kgh)，连续静脉滴注，可连续应用13 d，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.55.5mmolL。(2)前列腺素El：惯用维持量为0.010.4ug(kgmin)。(3)前列环素(prostacyclin，PGI2)：开始剂量为0.02ug(kgmin)，在412h内逐步增加到0.06ug(kgmin)，并维持，可用34d。(4)妥拉苏林因有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已较少用于PPHN。新生儿持续肺动脉高压第32页5保持患儿镇静吗啡：每次0.10.3 mgkg或以0.1mg(kgh)维持；或用芬太尼：38ug(kgh)维持。必要时应用肌松剂，如潘可龙(pancuronium)，每次0.1 mgkg，维持量为0.040.1 mg/kg，每14h 1次。新生儿持续肺动脉高压第33页6一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)(1)惯用治疗PPHNiNO剂量开始用20 x106浓度，可在4h后降为(56)x 106维持；普通连续24 h，也能够用数天或更长时间。(2)应连续监测吸人气NO和N02浓度，间歇测定血高铁血红蛋白浓度(可每12 h测定1次)，使其水平不超出7。(3)早产儿应用iNO后应亲密观察，注意出血倾向。新生儿持续肺动脉高压第34页PPHN病情预计及疗效评价惯用指标病情预计及疗效评价惯用指标 1肺泡-动脉氧分压差(A-aD02)：A-aD02=(713 mmHg X Fi02)-(PaC020.8)十Pa022氧合指数(oxygenation index，0I)：OI=Fi02 X 平均气道压(cmH20)X 100Pa02中华儿科杂志年7月 第40卷 第7期 第438439页 新生儿持续肺动脉高压第35页气官滴入硝普钠治疗PPHN硝普钠是硝基诊化合物，是一个速效短时作用血管扩张剂，对动脉和静脉平滑肌都有直接作用。它是一氧化氮供体。含有硝基基团，与体内巯基反应形成化合物，在谷光甘肽-S-转换酶参加下释放NO，引发血管扩张。赵锦宁等人收确诊PPHN19例新生儿，男11例，女8例，早产儿4例。原发病：MAS、CHD、RDS及肺炎。机械通气SIMV，5毫克硝普钠+NS2毫升，气管插官滴入，呼吸囊加压给氧2分钟。检测：多普勒超声心动图，获取肺动脉血流频谱。检测用药前后肺动脉压（PAMP）、动脉导管前后对应部位（右上肢、左下肢）血氧饱和度及BP。疗效判定：治疗后30分钟PAMP下降5或PAMP20有效。结果：用药前（29.5）后（21.3）PAMP差异有显著性意义。硝普钠气管滴入，能够显著降低肺动脉压，对体循环压无影响。新生儿持续肺动脉高压第36页