注射剂和眼用制剂专题知识宣讲.pptx

第三章第三章注射剂与眼用制剂注射剂与眼用制剂注射剂和眼用制剂专题知识宣讲1/74第一节注射剂概述l一、注射剂定义和分类l注射剂(Injection)，系指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。(一)溶液型注射剂 (二)注射用无菌粉末 (三)混悬型注射剂 (四)乳剂型注射剂注射剂和眼用制剂专题知识宣讲2/74二、注射剂特点l (一)药效快速作用可靠l (二)适合用于不宜口服药品l (三)适合用于不能口服给药病人l (四)能够产生局部定位作用注射剂和眼用制剂专题知识宣讲3/74缺点1.使用不便且注射疼痛l2.制造过程复杂注射剂和眼用制剂专题知识宣讲4/74三、注射剂给药路径l(一)静脉注射l静脉注射分静脉推注和静脉滴注。油溶液和普通混悬型注射液不能作静脉注射。凡能造成红血球溶解或使蛋白质沉淀药品，均不宜静脉给药。l(二)脊椎腔注射l其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。l抗肿瘤药品采取动脉内注入，直接进入靶组织，提升了药品疗效。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲5/74continuel(三)肌内注射l肌内注射一次剂量普通在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。l(四)皮下注射l注射于真皮和肌内之间，药品吸收速度稍慢，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液。l(五)皮内注射l皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲6/74四、注射剂质量要求l (一)无菌l (二)无热原l (三)澄明度l (四)安全性l (五)渗透压l (六)pHl注射剂pH要求与血液相等或靠近，血液pH7.4，注射剂普通控制在49范围内。l (七)稳定性l (八)降压物质注射剂和眼用制剂专题知识宣讲7/74第二节注射剂溶剂与附加剂l一、注射用水l二、注射用油l三、其它注射用溶剂l(一)乙醇l(二)甘油l(三)丙二醇l(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)l(五)苯甲酸苄酯l(六)二 甲 基 乙 酰 胺(Dimethylacetamide,DMA)注射剂和眼用制剂专题知识宣讲8/74一、注射用水l (一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水l注射用水为纯化水经蒸馏所得水。注射用水为配制注射剂用溶剂。l纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。l灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得水。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末溶解或注射液稀释剂。l制药用水包含纯化水、注射用水与灭菌注射用水。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲9/74(二)注射用水质量要求l注射用水质量要求在中国药典中有严格要求。除普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求外，还必须经过热原检验。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲10/74(三)热原l热原(Pyrogens)是微生代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲11/74致热现象及可能原因l普通先经过一个短潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，依据这种现象而造成一个假设：即细菌性热原本身不引发发烧反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonuclerleucocyte)及其它细胞释放一个内源性热原(endogenouspyrogen)，它作用于视丘下部体温调整中枢，可能引发5-羟色胺升高而造成发烧1，注射剂和眼用制剂专题知识宣讲12/741.热原组成l热原是微生物一个内毒素，它存在于细菌细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖化学组成因菌种不一样而异。热原分子量普通为10105左右。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲13/741.热原性质l(1)耐热性普通说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，250l(2)滤过性热原体积小，约在15nm之间，故普通滤器均可经过。但活性炭能够吸附热原；l(3)水溶性热原能溶于水；l(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法预防；注射剂和眼用制剂专题知识宣讲14/74continuel(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲15/743.污染热原路径l(1)从溶剂中带入，l(2)从原料中带入l(3)从容器、用具、管道和装置等带入l(4)制备过程中污染l(5)从输液器带入注射剂和眼用制剂专题知识宣讲16/744.热原除去方法l(1)高温法l(2)酸碱法l(3)吸附法惯用量为0.1%0.5%。另外还可用活性炭与白陶土适用除去热原；l(4)离子交换法l(5)凝胶滤过去l(6)用反渗透法经过三醋酸纤维膜除去热原l（7）超滤法也能除去热原。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲17/74二、注射用油l注射用油质量要求，l碘值为79128；l皂化值为185200；l酸值小于0.56，l酸值说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，l碘值说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。l皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲18/74三、其它注射用溶剂l (一)乙醇l浓度可高达50%，如氢化可松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感。l (二)甘油l利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。惯用浓度普通为150%。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲19/74l(三)丙二醇l即1,2-丙二醇，高温下(250以上)可被氧化，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。惯用浓度为1%50%。l (四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)l聚 乙 二 醇 分 子 式 可 用 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300,400(此数字表示平均分子量)，PEG300惯用浓度为1%50%。l (五)苯甲酸苄酯l (六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲20/74四、注射剂附加剂四、注射剂附加剂l增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂：l螯合剂：l抗氧剂：l抑菌剂：l缓冲剂：l助悬剂：l等渗调整剂：l填充剂：l稳定剂：l保护剂：l局麻剂(止痛剂)：注射剂和眼用制剂专题知识宣讲21/74第三节注射剂制备l一、注射剂车间设计与生产管理l二、注射剂容器和处理方法l(一)注射剂容器种类和式样l(二)安瓿质量要求与注射剂稳定性关系l(1)安瓿玻璃应无色透明，l(2)应含有低膨胀系数这种优良耐热性，l(3)要有足够物理强度l(4)应含有高度化学稳定性l(5)熔点较低，l(6)不得有气泡、麻点及砂粒。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲22/74玻璃组成l三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。l中性是低硼硅酸盐玻璃：化学稳定性很好，作为pH靠近中性或弱酸性注射剂容器。l含钡玻璃：耐碱性能好，可作碱性较强注射剂容器。l含锆玻璃：系含少许氧化锆中性玻璃，含有更高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，注射剂和眼用制剂专题知识宣讲23/74continuel(三)安瓿检验(四)安瓿切割与圆口l(五)安瓿洗涤l安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。普通使用离子交换水，质量较差安瓿须用0.5%醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲24/74安瓿洗涤法l甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种l1.甩水洗涤法l甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净水，再用甩水机将水甩出，如此重复三次。l2.加压喷射气水洗涤法l它是利用已滤过蒸馏水与已过滤压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲25/74continuel(六)安瓿干燥或灭菌l普通要在烘箱内用120140温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180干热灭菌1.5小时。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲26/74三、注射液配制与滤过l (一)注射液配制l1.原辅料质量要求与投料计算l供注射用原料药，l有时不易取得专供注射用规格原料。l活性炭要使用针剂用炭。l原料按处方要求计算其用量，注射剂和眼用制剂专题知识宣讲27/74l2.配制用具选择与处理l大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。铝质容器，不宜使用。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置。l3.配制方法l配液方式有两种，l稀配法，原料质量好可用此法。l浓配法，溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超出12小时。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲28/74l剧毒药品注射液，配制时要尤其细心，有些仪器宜分开使用。l对于不易滤清药液可加0.1%0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗。也可加入纸浆或纸浆混炭过滤，效果很好。但使用活性炭时要注意其对药品吸附作用，尤其对小剂量药品如生物碱盐等吸附，要经过加炭前后药品含量改变，确定能否使用，活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用.l配制油性注射液普通先将注射用油在15016012小时灭菌，冷却后进行配制。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲29/74(二)注射液滤过l1.滤过机理及影响滤过原因l截留与深层滤过l2.滤器种类与选择l(1)垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。依据滤板孔径大小制成16号，l垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前预滤。6号作无菌滤过。l(2)砂滤棒、板框压滤器与微孔滤膜滤器注射剂和眼用制剂专题知识宣讲30/74微孔滤膜l微孔滤膜在注射剂应用较多，惯用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。这些滤膜应进行相关性能测定。微孔滤膜性能测定；通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定普通用气泡法，每种滤膜都有特定气泡点，它是滤膜孔隙度额定值函数，是推进空气经过被液体饱和膜滤器所需压力。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲31/74continuel微孔滤膜物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定，在125以上就逐步分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响，过滤液体可在85条件下进行若干小时。聚四氟乙烯膜在260高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适合用于药品水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适合用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适合用于强酸和强碱。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲32/74l在上述不能使用纤维素酯滤膜情况下，可用尼龙膜或聚四氟乙烯膜代替，尤其是聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。国产醋酸纤维与硝酸纤维混合酯滤膜在pH310范围内能够使用，pH高至11则膜水解破裂。如磺胺嘧啶钠注射液则不宜使用此种膜过滤，因有使膜脆裂危险。10%20%乙醇、2%苯甲醇、50%甘油、30%50%丙二醇，试验证实对膜没有影响。而2%吐温80对膜有显著影响。另外，聚乙二醇400能够使膜溶解，尼可刹米注射液经过此种滤膜使孔径消失成透明状。醋酸纤维膜耐溶剂性能比混合酯膜略优。所以在使用前，应进行膜与药品溶液配伍试验，证实确无作用，才能使用。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲33/74(3)钛滤器l钛滤器有钛滤棒与钛滤片，是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成过滤元件，钛滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大。l注射剂脱炭过滤，能够使用F2300G-30钛滤棒，最大孔径小于30m。l注射液除微粒预滤过则可选取F2300G-60钛滤片，最大孔径小于60m。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲34/743.滤过装置l(1)高位静压滤过装置此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。l(2)减压滤过装置此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不妥，易使滤层松动，影响质量。l(3)加压滤过装置：压力稳定，滤速快、质量好、产量高。因为全部装置保持正压，假如滤过时中途停顿，对滤层影响也较小，同时外界空气不易漏入滤过系统。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲35/74四、注射液灌封l灌封包含灌注药液和封口两步，药液灌封要求做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染。注入容器量要比标示量稍多，以抵偿在给药时因为瓶壁粘附和注射器及针头吸留而造成损失，确保用药剂量。易流动液体可增加少些，粘稠性液宜增加多点。l安瓿封口要严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。封口方法分拉封和顶封两种。因为拉封封口严密，不会象顶封那样易出现毛细孔，故当前多主张拉封。粉末安瓿或含有广口其它类型安瓿，都必须拉封，灌封操作分手工灌封和机械灌封。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲36/74，l(一一)手工灌封手工灌封l(二)机械灌封注射剂和眼用制剂专题知识宣讲37/74(三)通气问题l安瓿内通入惰性气体以置换安瓿中空气，惯用有氮气和二氧化碳，高纯度氮可不经处理，纯度差氮气可先经过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%高锰酸钾溶液与50%甘油溶液洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，最终又通气。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲38/74五、注射剂灭菌和检漏l (一)注射剂灭菌l15ml安瓿可用流通蒸气10030分钟，l1020ml安瓿使用10045分钟。灭菌时间还可依据情况延长或缩短。l不一样批号或相同色泽，不一样品种注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在要求时间内完成(普通12小时)。流通蒸气灭菌10030分钟能否彻底灭菌，还有争论。所以，凡能耐热产品，宜采取11530分钟灭菌。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲39/74(二)检漏l检漏普通应用一个灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完成后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，停顿抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中。也可在灭菌后，趁热马上于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气毛细孔进入而被检出，另外还可将安瓿倒置或横放于灭菌器内，灭菌与检漏同时进行，这些方法均较简便，可依据情况选取。还可用仪器检验安瓿隙裂。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲40/74六、注射剂质量检验l (一)澄明度检验l白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲41/74(二)热原检验l热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。详细试验方法和结果判断标准参看中国药典二部附录。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲42/74鲎试验法l鲎 试 验 法：其 原 理 是 利 用 鲎(Limuspolyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。因为鲎细胞中含有一个凝固酶原和一个凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成含有活性凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲43/74第四节输液l一、概述l输液(infusionsolution)是指由静脉滴注输入体内大剂量注射液。l (一)输液种类l1.电解质输液l2.营养输液l3.胶体输液l4.药品输液l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲44/74(二)输液质量要求l于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应尤其注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引发血象任何异常改变。另外输液要求不能有产生过敏反应异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲45/74(三)临床上输液渗透压计算l临床上用渗透克分子量(简称渗量，osm)或渗透毫克分子量,mosm)作为体液渗透压单位，1000毫渗量=1渗量。计算原理是依据稀溶液依数性，即渗透压大小由溶液中溶质质点数目所决定。1毫渗量为1毫克分子(mM)(非电解质)或一毫克离子(电解质)所产生渗透压。所以，不离解非电解质，如葡萄糖1毫克分子(1mM)=1mosm。若为二价离子，如Mg2+或SO42-，则2mEq=1mM=1mosm。显 然 1mMNaCl=2mosm，而1mMCaCl2=3mosm。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲46/74continuel正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共产生149mmol/L渗透压，故 体 液(包 含 血 浆)渗 透 压 平 均 为298mosm，正常范围为280310mosm。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲47/74例1l要制备等渗氯化钠注射液1000ml，需要多少克氯化钠：l因 为 1mM NaCl可 产 生 2mosm。产 生298mosm,需要XmMNaCl,l则1mM:2mosm=X:298mosmlX=149mMlNaCl重 量=毫 克 分 子 数 毫 克 分 子 量=14958.5mg=9gl故0.9%氯化钠注射液，就是等渗溶液。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲48/742.渗透压调整l依据前面讨论，设计注射剂处方时，对于低渗溶液必须进行调整，惯用渗透压调整方法有：l(1)冰点降低数据法：血浆冰点为-52，所以任何溶液，只要其冰点降低为0.52,即与血浆等渗。表3-6列出一些药品1%水溶液冰点降低数据，依据这些数据能够计算该药品配成等渗溶液浓度。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲49/74例例1.1.用氯化钠配制用氯化钠配制100ml100ml等渗溶液，问需要多少等渗溶液，问需要多少氯化钠？氯化钠？l从表中查得，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58，设氯化钠在等渗溶液中浓度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解之X=0.9%，即配制100ml等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲50/74例例22配制配制100ml2%100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？多少氯化钠，使成等渗溶液？lW=(0.52-a)/blW：配成等渗溶液所需加入药品量(%,g/ml)。la:未经调整药品溶液冰点下降度。lb:用以调整等渗药品1%(g/ml)溶液冰点下降度。l按本例要求查表3-7，得a=0.24,b=0.58，代入上式得：注射剂和眼用制剂专题知识宣讲51/74(2)氯化钠等渗当量l氯化钠等渗当量:即与1g药品呈等渗效应氯化钠量。比如盐酸普鲁卡因氯化钠等渗当量为0.18，即1g盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同渗透压效应。l比如头孢噻吩钠(cephalotinsodium)氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.90.242=0.42g氯化钠。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲52/74(3)等渗溶液与等张溶液l等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmoticsolution)是指渗透压与血浆相等溶液，因为渗透压是溶液依数性之一，可用物理化学试验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。不过，依据这个概念计算出一些药品如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不一样程度溶血，因而提出等张概念。所谓等张溶液(Isotonicsolution)是指与红细胞膜张力相等溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲53/74continuel红细胞膜对于许多药品水溶液来说可视为理想半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子经过，所以，许多药品等渗浓度与等张浓度相同或相近。但还有些药品如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想半透膜，因它们能快速自由地经过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引发溶血17。这类药品普通加入适量氯化钠或葡萄糖后即可防止溶血。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲54/74continuel一个药品等张浓度，可用溶血法进行测定。将人红细胞放在各种不一样浓度氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不一样程度溶血。一样，将人红细胞液放入某种药品不一样浓度溶液中，也将出现不一样程度溶血。将两种溶液溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们渗透压也相同。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲55/74二、输液生产工艺l (一)输液车间普通要求l普通洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级，温度1828相对湿度50%65%，室内正压4.9Pa(0.5mmH2O)，l洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采取局部层流。洁净度要求10000级或100级。l 注射剂和眼用制剂专题知识宣讲56/74(二)输液瓶质量要求和清洁处理l输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定l。除玻璃输液瓶外，现在已开始采取聚丙烯塑料瓶。此种输液瓶耐水耐腐蚀，含有没有毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性强特点，能够热压灭菌。还有些生产单位已采取塑料袋作输液容器，该袋由三层塑料膜组成，内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯，重量轻，不易破损，可热压灭菌。使用时不需加通气管，降低了污染。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲57/74橡胶塞l质量要求：富于弹性及柔软性；针头刺入和拔出后应马上闭合，能耐受屡次穿刺而无碎屑脱落；具耐溶性，不致增加药液中杂质；可耐受高温灭菌；有高度化学稳定性；对药液中药品或附加剂吸附作用应达最低程度；无毒性，无溶血作用。l橡胶塞组成:天然橡胶，附加剂。l附加剂：填充剂如氧化锌、碳酸钙；硫化剂如硫磺；塑化剂如硬脂酸；促进剂如促剂M(b-硫基苯骈噻唑)，促进剂TMTD(二硫化四甲基秋蓝姆)；防老剂如N-苯基b-萘胺；润滑剂如石蜡、矿物油；着色剂如立德粉(硫化锌与硫酸钡混合物)等。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲58/74橡胶塞处理l橡胶塞可用酸碱法处理，水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟，用注射用水洗净。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲59/74橡胶塞新品l输液橡胶塞质量正在逐步提升，硅橡胶塞质量很好，但成本贵。也已使用丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞，另外还有氯化丁基橡胶塞(neoprene)、聚异戊二烯橡胶塞(polyisoprene)。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲60/74隔离膜l使用天然橡胶塞，要衬垫隔离膜。隔离膜国内主要使用涤纶膜，它特点是：对电解质无通透性，理化性能稳定，用稀酸(0.001mol/LHCl)或水煮均无溶解物脱落，耐热性好(软化点230上)并有一定机械强度，灭菌后不易破碎。涤纶膜处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟，再用滤清注射用水动态漂洗备用。l对于一些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲61/74(六)输液灭菌l为了降低微生物污染繁殖机会，输液从配制到灭菌，以不超出4小时为宜。输液灭菌开始应逐步升温，普通预热2030分钟，假如骤然升温，能引发输液瓶爆作，待到达灭菌温度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟，然后停顿升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才迟缓(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，不然将产生严重人身安全事故，效果不堪构想，应引发高度注意，不能麻痹大意。为了降低爆破和漏气，也有在灭菌温度时间到达后用不一样温度无盐热水喷淋逐步降温，以降低输液瓶内外压力差，确保产品密封完整。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲62/741.澄明度与微粒检验l输液澄明度按中国药典要求方法，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。因为肉眼只能检出50m以上粒子，为了提升输液产品质量，中国药典要求了注射液中不溶性微粒检验法，该法要求在澄明度符合要求后，用以检验100ml以上静脉滴注用注射液。除另有要求外，每1ml中含10m以上微粒不得超出20粒，含25m以上微粒不得过2粒。检验方法，一个方法是将药品溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒大小及数目，注射剂和眼用制剂专题知识宣讲63/74第五节注射用无菌粉末l一、概述l注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定药品，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。l将冷冻干燥法制得粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得称为注射用无菌分装产品。冷冻干燥不但在制剂工业生产上非常主要，而且在医学上也得到广泛应用。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲64/74二、注射用冷冻干燥制品l冷冻干燥优点是：可防止药品因高热而分解变质，所得产品质地疏松，加水后快速溶解恢复药液原有特征；含水量低，普通在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长久贮存；产品中微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对降低；产品剂量准确，外观优良。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲65/74（1）冷冻干燥原理l冷冻干燥可用水三相图加以说明。图中OA线是冰和水平衡曲线，在此线上冰、水共存；OB线是水和水蒸汽平衡曲线，在此线上水、汽共存；OC线是冰和水蒸汽平衡曲线，在此线上冰、汽共存；O点是冰、水、汽平衡点，在这个温度和压力时冰、水、汽共存，这个温度为0.01，压力为613.3Pa(4.6mmHg)。从图能够看出当压力低于613.3Pa时，不论温度怎样改变，只有水固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。依据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使整个系统朝着冰转变为汽方向进行，冷冻干燥就是依据这个原理进行。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲66/74注射剂和眼用制剂专题知识宣讲67/74(二)冷冻干燥制品工艺l1.测定产品共熔点l新 产 品 冻 干 时，先 应 测 出 其 低 共 熔 点(eutecticpoint)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以确保冷冻干燥顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时温度。测定低共熔点方法有热分析法和电阻法，热分析法经过绘制冷却曲线就可求出。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲68/742.冷冻干燥工艺过程l(1)预冻：预冻温度应低于产品共熔点1020。l预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这么急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。l慢冻法形成结晶粗，但有利于提升冻干效率。实际工作中应依据情况选取。预冻时间普通23小时，有些品种需要更长时间。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲69/74l(2)升华干燥：升华干燥法有两种，一个是一次升华法，另一个是重复预冻升华法。l一次升华法：此种升华法适合用于共熔点-10-20制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1015mm情况。l(3)重复冷冻升华法：此方法适合用于一些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，这些产品在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表面形成粘稠状网状结构，从而影响升华干燥、影响产品外观。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲70/74(4)再干燥l当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余水，需要深入干燥。再干燥温度，依据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲71/74(三)冷冻干燥过程中常出现异常现象及处理方法l1.含水量偏高l装入容器液层过厚，超出1015mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量降低；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采取旋转冷冻机及其它对应方法处理。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲72/742.喷瓶l主要预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少许液体从已干燥固体界面下喷出而形成喷瓶，为了预防喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超出共熔点。l注射剂和眼用制剂专题知识宣讲73/743.产品外形不饱满或萎缩成团粒l形成此种现象原因，可能是冻干时，开始形成已干外壳结构致密，升华水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐步潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大样品更易出现这类现象。处理方法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，能够加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采取重复预冷升华法，改进结晶状态和制品通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改进。注射剂和眼用制剂专题知识宣讲74/74