注射剂与眼用制剂.pptx

第三章第三章 注射剂与眼用制剂注射剂与眼用制剂注射剂与眼用制剂1/79第一节 注射剂概述l一、注射剂定义和分类一、注射剂定义和分类l注注射射剂剂(Injection)，系系指指药药品品制制成成供供注注入入体体内内灭灭菌菌溶溶液液、乳乳状状液液和和混混悬悬液液以以及及供供临临用用前前配配成成溶液或混悬液无菌粉末。溶液或混悬液无菌粉末。(一一)溶液型注射剂溶液型注射剂(二二)注射用无菌粉末注射用无菌粉末(三三)混悬型注射剂混悬型注射剂(四四)乳剂型注射剂乳剂型注射剂注射剂与眼用制剂2/79二、注射剂特点l(一)药效快速作用可靠l(二)适合用于不宜口服药品l(三)适合用于不能口服给药病人l(四)能够产生局部定位作用注射剂与眼用制剂3/79缺点1.使用不便且注射疼痛使用不便且注射疼痛l2.制造过程复杂制造过程复杂注射剂与眼用制剂4/79三、注射剂给药路径l(一一)静脉注射静脉注射l静静脉脉注注射射分分静静脉脉推推注注和和静静脉脉滴滴注注。油油溶溶液液和和普普通通混混悬悬型型注注射射液液不不能能作作静静脉脉注注射射。凡凡能能造造成成红红血血球球溶溶解解或或使使蛋蛋白白质质沉沉淀淀药药品品，均均不不宜宜静静脉脉给药。给药。l(二二)脊椎腔注射脊椎腔注射l其渗透压应与脊椎液相等，体积在其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。以下。l抗抗肿肿瘤瘤药药品品采采取取动动脉脉内内注注入入，直直接接进进入入靶靶组组织织，提升了药品疗效。提升了药品疗效。注射剂与眼用制剂5/79continuel(三三)肌内注射肌内注射l肌肌内内注注射射一一次次剂剂量量普普通通在在5ml以以下下，除除水水溶溶液液外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。l(四四)皮下注射皮下注射l注注射射于于真真皮皮和和肌肌内内之之间间，药药品品吸吸收收速速度度稍稍慢慢，注注射射剂剂量量通通常常为为12ml，皮皮下下注注射射剂剂主主要要是是水水溶液。溶液。l(五五)皮内注射皮内注射l皮皮内内注注射射系系注注于于表表皮皮和和真真皮皮之之间间，一一次次注注射射量量在在0.2ml以以下下，惯惯用用于于过过敏敏性性试试验验或或疾疾病病诊诊疗疗，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。注射剂与眼用制剂6/79四、注射剂质量要求l(一)无菌l(二)无热原l(三)澄明度l(四)安全性l(五)渗透压l(六)pHl(七)稳定性l(八)降压物质注射剂与眼用制剂7/79第二节 注射剂溶剂与附加剂l一、注射用水一、注射用水l二、注射用油二、注射用油l三、其它注射用溶剂三、其它注射用溶剂l(一)乙醇l(二)甘油l(三)丙二醇l(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)l(五)苯甲酸苄酯l(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)注射剂与眼用制剂8/79一、注射用水l(一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水l注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得水。为纯化水经蒸馏所得水。l纯纯化化水水为为原原水水经经蒸蒸馏馏法法、离离子子交交换换法法、反反渗渗透透法法或或其其它它适适宜宜方方法法制制得得供供药药用用水水，不不含含任任何何附附加加剂剂。纯纯化化水水可可作作为为配配制制普普通通药药品品制制剂剂溶溶剂剂或或试验用水，试验用水，不得用于注射剂配制。不得用于注射剂配制。l灭灭菌菌注注射射用用水水为为注注射射用用水水经经灭灭菌菌所所得得水水。灭灭菌菌注注射射用用水水主主要要用用于于注注射射用用灭灭菌菌粉粉末末溶溶解解或或注注射射液稀释剂。液稀释剂。l制制药药用用水水包包含含纯纯化化水水、注注射射用用水水与与灭灭菌菌注注射射用用水水。注射剂与眼用制剂9/79(二)注射用水质量要求l注注射射用用水水质质量量要要求求在在中中国国药药典典年年版版中有严格要求。中有严格要求。l除普通蒸馏水检验项目如除普通蒸馏水检验项目如l酸碱度、氯化物、酸碱度、氯化物、l硫酸盐、钙盐、硫酸盐、钙盐、l铵盐、二氧化碳、铵盐、二氧化碳、l易易氧氧化化物物、不不挥挥发发物物及及重重金金属属等等均均应应符符合要求外，还合要求外，还必须经过热原检验必须经过热原检验。l注射剂与眼用制剂10/79(三)热原l热热原原(Pyrogens)是是微微生生物物代代谢谢产产物物。大大多多数数细细菌菌都都能能产产生生，致致热热能能力力最最强强是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌所所产产生生热热原原。霉霉菌菌甚甚至病毒也能产生热原。至病毒也能产生热原。l注射剂与眼用制剂11/79致热现象及可能原因l依依据据热热原原现现象象而而造造成成一一个个假假设设：即即细细菌菌性性热热原原本本身身不不引引发发发发烧烧反反应应。但但热热原原使使多多型型核核白白细细胞胞及及其其它它细细胞胞释释放放一一个个内内源源性性热热原原(endogenouspyrogen)，它它作作用用于于视视丘丘下下部部体体温温调调整整中中枢枢，可可能能引引发发5-羟色胺升高而造成发烧羟色胺升高而造成发烧1，注射剂与眼用制剂12/791.热原组成l热热原原是是微微生生物物一一个个内内毒毒素素，它它存存在在于于细细菌菌细细胞胞膜膜和和固固体体膜膜之之间间。内内毒毒素素是是由由磷磷脂脂、脂脂多多糖糖和和蛋蛋白白质质所所组组成成复复合合物物，其其中中脂脂多多糖糖(lipopolysaccharide)是是内内毒毒素素主主要成份，含有尤其强热原活性要成份，含有尤其强热原活性。l因而大致认为因而大致认为内毒素内毒素=热原热原=脂多糖。脂多糖。l脂多糖化学组成因菌种不一样而异。脂多糖化学组成因菌种不一样而异。l热原分子量普通为热原分子量普通为10 105左右。左右。注射剂与眼用制剂13/791.1.热原性质热原性质l(1)耐耐热热性性普普通通说说来来，热热原原在在60加加热热1小小时时不不受受影影响响，100也也不不会会发发生生热热解解，在在18034小时，小时，250l(2)滤滤过过性性热热原原体体积积小小，约约在在15nm之之间间，故故普普通通滤滤器器均均可可经经过过。但但活活性性炭炭能能够吸附热原；够吸附热原；l(3)水溶性水溶性热原能溶于水；热原能溶于水；l(4)不不挥挥发发性性热热原原本本身身不不挥挥发发，但但在在蒸蒸馏馏时时，往往往往可可随随水水蒸蒸汽汽雾雾滴滴带带入入蒸蒸馏馏水水，故应设法预防；故应设法预防；注射剂与眼用制剂14/79continuel(5)其其它它热热原原能能被被强强酸酸、强强碱碱破破坏坏，也也能能被被强强氧氧化化剂剂如如高高锰锰酸酸钾钾或或过过氧氧化化氢氢所所钝钝化，超声波也能破坏热原。化，超声波也能破坏热原。注射剂与眼用制剂15/793.污染热原路径l(1)从溶剂中带入，从溶剂中带入，l(2)从原料中带入从原料中带入l(3)从容器、用具、管道和装置等带入从容器、用具、管道和装置等带入l(4)制备过程中污染制备过程中污染l(5)从输液器带入从输液器带入注射剂与眼用制剂16/794.热原除去方法l(1)高温法高温法l(2)酸碱法酸碱法l(3)吸吸附附法法惯惯用用量量为为0.1%0.5%。另另外外还还可用活性炭与白陶土适用除去热原；可用活性炭与白陶土适用除去热原；l(4)离子交换法离子交换法l(5)凝胶滤过去凝胶滤过去l(6)用用反反渗渗透透法法经经过过三三醋醋酸酸纤纤维维膜膜除除去去热热原原（7）超滤法也能除去热原。）超滤法也能除去热原。注射剂与眼用制剂17/79二、注射用油l注射用油质量要求，注射用油质量要求，l碘值为碘值为79128；l皂化值为皂化值为185200；l酸值小于酸值小于0.56，l酸值酸值说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，l碘碘值值说说明明油油中中不不饱饱和和键键多多少少，碘碘值值高高，则则不不饱饱和键多，油易氧化，不适合注射用。和键多，油易氧化，不适合注射用。l皂皂化化值值表表示示油油中中游游离离脂脂肪肪酸酸和和结结合合成成酯酯脂脂肪肪酸酸总量多少，可看出油种类和纯度。总量多少，可看出油种类和纯度。l注射剂与眼用制剂18/79三、其它注射用溶剂l(一一)乙醇乙醇l浓浓度度可可高高达达50%，如如氢氢化化可可松松注注射射液液。可可供供肌肌肉肉或或静静脉脉注注射射，但但浓浓度度超超出出10%肌肌内内注注射射就就有有疼痛感。疼痛感。l(二二)甘油甘油l利利用用它它对对许许多多药药品品含含有有较较大大溶溶解解性性特特点点，常常与与乙乙醇醇、丙丙二二醇醇、水水等等混混合合应应用用。惯惯用用浓浓度度普普通通为为150%。l注射剂与眼用制剂19/79l(三三)丙二醇丙二醇l即即1,2-丙丙二二醇醇，高高温温下下(250以以上上)可可被被氧氧化化，其其特特点点是是溶溶解解范范围围较较广广。可可供供肌肌内内、静静脉脉等等给给药。惯用浓度为药。惯用浓度为1%50%。l(四四)聚乙二醇聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)l聚聚乙乙二二醇醇分分子子式式可可用用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表表示示，PEG300,400(此此数数字字表表示示平平均均分分子子量量)，PEG300惯用浓度为惯用浓度为1%50%。l(五五)苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯l(六六)二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)注射剂与眼用制剂20/79四、注射剂附加剂四、注射剂附加剂 l增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂：增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂：l螯合剂：螯合剂：l抗氧剂：抗氧剂：l抑菌剂：抑菌剂：l缓冲剂：缓冲剂：l助悬剂：助悬剂：l等渗调整剂：等渗调整剂：l填充剂：填充剂：l稳定剂：稳定剂：l保护剂：保护剂：l局麻剂局麻剂(止痛剂止痛剂)：注射剂与眼用制剂21/79第三节 注射剂制备l一、注射剂车间设计与生产管理一、注射剂车间设计与生产管理l二、注射剂容器和处理方法二、注射剂容器和处理方法l (一一)注射剂容器种类和式样注射剂容器种类和式样l (二二)安瓿质量要求与注射剂稳安瓿质量要求与注射剂稳定性关系定性关系注射剂与眼用制剂22/79l(二二)安瓿质量要求与注射剂稳定性关系安瓿质量要求与注射剂稳定性关系l(1)安瓿玻璃应无色透明，安瓿玻璃应无色透明，l(2)应含有低膨胀系数这种优良耐热性，应含有低膨胀系数这种优良耐热性，l(3)要有足够物理强度要有足够物理强度l(4)应含有高度化学稳定性应含有高度化学稳定性l(5)熔点较低，熔点较低，l(6)不得有气泡、麻点及砂粒。不得有气泡、麻点及砂粒。注射剂与眼用制剂23/79玻璃组成l三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。玻璃。l中性是低硼硅酸盐玻璃：中性是低硼硅酸盐玻璃：作为近中性或作为近中性或弱酸性注射剂容器。弱酸性注射剂容器。l含钡玻璃：含钡玻璃：可作碱性较强注射剂容器。可作碱性较强注射剂容器。l含锆玻璃：含锆玻璃：系含少许氧化锆中性玻璃，系含少许氧化锆中性玻璃，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。注射剂与眼用制剂24/79continuel(三)安瓿检验(四)安瓿切割与圆口l(五)安瓿洗涤l安安瓿瓿可可先先灌灌瓶瓶蒸蒸煮煮，进进行行热热处处理理。普普通通使使用用离离子子交交换换水水，质质量量较较差差安安瓿瓿须须用用0.5%醋醋酸酸水水溶溶液，灌满后，以液，灌满后，以10030分钟热处理分钟热处理。l注射剂与眼用制剂25/79安瓿洗涤法l甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种l1.甩水洗涤法甩水洗涤法l甩甩水水洗洗涤涤法法将将安安瓿瓿经经灌灌水水机机灌灌满满滤滤净净水水，再用甩水机将水甩出，如此重复三次。再用甩水机将水甩出，如此重复三次。l2.加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法l它它是是利利用用已已滤滤过过蒸蒸馏馏水水与与已已过过滤滤压压缩缩空空气气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。注射剂与眼用制剂26/79continuel(六)安瓿干燥或灭菌l普普通通要要在在烘烘箱箱内内用用120140温温度度干干燥燥。盛盛装装无无菌菌操操作作或或低低温温灭灭菌菌安安瓿则须用瓿则须用180干热灭菌干热灭菌1.5小时小时。l注射剂与眼用制剂27/79三、注射液配制与滤过三、注射液配制与滤过(一)注射液配制l1.原辅料质量要求与投料计算原辅料质量要求与投料计算l供注射用原料药，供注射用原料药，l有时不易取得专供注射用规格原料。有时不易取得专供注射用规格原料。l活性炭要使用针剂用炭活性炭要使用针剂用炭。l原料按处方要求计算其用量。原料按处方要求计算其用量。注射剂与眼用制剂28/79l2.配制用具选择与处理配制用具选择与处理l大大量量生生产产用用夹夹层层配配液液锅锅，同同时时应应装装配配轻轻便便式式搅搅拌拌器器，夹夹层层锅锅能能够够通通蒸蒸汽汽加加热热也也可可通通冷冷水水冷却。冷却。l铝质容器，不宜使用。铝质容器，不宜使用。l调调配配器器具具使使用用前前，要要用用洗洗涤涤剂剂或或硫硫酸酸清清洁洁液液处处理理洗洗净净。临临用用前前用用新新鲜鲜注注射射用用水水荡荡洗洗或或灭灭菌后备用。菌后备用。l每每次次配配液液后后，一一定定要要马马上上刷刷洗洗洁洁净净，玻玻璃璃容容器可加入少许硫酸清洁液或器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置。乙醇放置。注射剂与眼用制剂29/79l3.配制方法配制方法l配液方式有两种，配液方式有两种，l稀配法稀配法，原料质量好可用此法。，原料质量好可用此法。l浓浓配配法法，溶溶解解度度小小杂杂质质在在浓浓配配时时能能够够滤滤过除去。过除去。l配配制制所所用用注注射射用用水水其其贮贮存存时时间间不不得得超超出出12小时小时。l注射剂与眼用制剂30/79l剧剧毒毒药药品品注注射射液液，配配制制时时要要尤尤其其细细心心，有有些些仪仪器宜分开使用。器宜分开使用。l对对于于不不易易滤滤清清药药液液可可加加0.1%0.3%活活性性炭炭或或经经过过铺铺有有炭炭层层布布氏氏漏漏斗斗。也也可可加加入入纸纸浆浆或或纸纸浆浆混混炭炭过过滤滤，效效果果很很好好。但但使使用用活活性性炭炭时时要要注注意意其其对对药药品品吸吸附附作作用用，尤尤其其对对小小剂剂量量药药品品如如生生物物碱碱盐等吸附。盐等吸附。l活活性性炭炭在在酸酸性性溶溶液液中中吸吸附附作作用用较较强强，在在碱碱性性溶溶液液中中有有时时出出现现“胶胶溶溶”或或脱脱吸吸附附作作用用，反反使使溶溶液液中中杂杂质质增增加加，故故活活性性炭炭最最好好用用酸酸处处理理并并活活化化后使用后使用.l配配制制油油性性注注射射液液普普通通先先将将注注射射用用油油在在15016012小时灭菌，小时灭菌，冷却后进行配制。冷却后进行配制。l注射剂与眼用制剂31/79(二)注射液滤过l1.滤过机理及影响滤过原因滤过机理及影响滤过原因l截留与深层滤过截留与深层滤过l2.滤器种类与选择滤器种类与选择l(1)垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器这这种种滤滤器器系系用用硬硬质质中中性性玻玻璃璃细细粉粉烧烧结结而而成成。通通常常有有垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗，垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤球球和和垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤棒棒三三种种。依依据据滤滤板板孔孔径径大小制成大小制成16号，号，l垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器在在注注射射剂剂生生产产中中常常作作精精滤滤或或膜膜滤器前预滤。滤器前预滤。6号作无菌滤过。号作无菌滤过。l(2)砂滤棒、板框压滤器与微孔滤膜滤器砂滤棒、板框压滤器与微孔滤膜滤器注射剂与眼用制剂32/79微孔滤膜l微微孔孔滤滤膜膜在在注注射射剂剂应应用用较较多多，惯惯用用醋醋酸酸纤维膜、硝酸纤维膜等。纤维膜、硝酸纤维膜等。l滤膜应进行相关性能测定。滤膜应进行相关性能测定。l微微孔孔滤滤膜膜性性能能测测定定；通通常常主主要要测测定定孔孔径径大大小小，孔孔径径分分布布、流流速速等等。孔孔径径大大小小测测定定普普通通用用气气泡泡法法，每每种种滤滤膜膜都都有有特特定定气气泡泡点点，它它是是滤滤膜膜孔孔隙隙度度额额定定值值函函数数，是是推推进进空空气气经经过过被被液液体体饱饱和和膜膜滤滤器器所所需需压力。压力。注射剂与眼用制剂33/79continuel微孔滤膜物理化学性质：微孔滤膜物理化学性质：l纤纤维维素素混混合合酯酯滤滤膜膜(商商品品名名叫叫MF-Millipore)在在干干热热125以以下下在在空空气气中中是是稳稳定定，在在125以以上上就就逐逐步步分分解解，故故在在121热热压压灭灭菌菌，滤滤膜膜不不受受影影响，过滤液体可在响，过滤液体可在85条件下进行若干小时。条件下进行若干小时。l聚聚四四氟氟乙乙烯烯膜膜在在260高高温温，也也不不受受影影响响。纤纤维维素素酯酯滤滤膜膜适适合合用用于于药药品品水水溶溶液液、稀稀酸酸和和稀稀碱碱、脂脂肪肪族族和和芳芳香香族族碳碳氢氢化化合合物物或或非非极极性性液液体体。它它不不适适合合用用于于酮酮类类、酯酯类类、乙乙醚醚-乙乙醇醇混混合合溶溶液液，也不适合用于强酸和强碱。也不适合用于强酸和强碱。注射剂与眼用制剂34/79l在在上上述述不不能能使使用用纤纤维维素素酯酯滤滤膜膜情情况况下下，可可用用尼尼龙龙膜膜或或聚聚四四氟氟乙乙烯烯膜膜代代替替，尤尤其其是是聚聚四四氟氟乙乙烯烯滤滤膜膜，强强酸酸强强碱碱及及各各种种有有机机溶溶剂剂对对它它均均无无影响。影响。l国国产产醋醋酸酸纤纤维维与与硝硝酸酸纤纤维维混混合合酯酯滤滤膜膜在在pH310范范围围内内能能够够使使用用，pH高高至至11则则膜膜水水解解破裂。破裂。l如如磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠注注射射液液则则不不宜宜使使用用此此种种膜膜过过滤，因有使膜脆裂危险。滤，因有使膜脆裂危险。注射剂与眼用制剂35/79l10%20%乙醇、乙醇、l2%苯甲醇、苯甲醇、l50%甘油、甘油、l30%50%丙丙二二醇醇，试试验验证证实实对对膜膜没没有有影响。影响。l而而2%吐吐温温80对对膜膜有有显显著著影影响响。另另外外，聚聚乙乙二二醇醇400能能够够使使膜膜溶溶解解，尼尼可可刹刹米米注注射液经过此种滤膜使孔径消失成透明状。射液经过此种滤膜使孔径消失成透明状。注射剂与眼用制剂36/79(3)钛滤器l钛钛滤滤器器有有钛钛滤滤棒棒与与钛钛滤滤片片，钛钛滤滤器器抗抗热热震震性性能能好好、强强度度大大、重重量量轻轻、不不易易破破碎碎，过过滤滤阻阻力小，滤速大。力小，滤速大。l注注射射剂剂脱脱炭炭过过滤滤，能能够够使使用用F2300G-30钛钛滤滤棒棒，最大孔径小于最大孔径小于30 m。l注注射射液液除除微微粒粒预预滤滤过过则则可可选选取取F2300G-60钛钛滤滤片，最大孔径小于片，最大孔径小于60 m。注射剂与眼用制剂37/793.滤过装置l(1)高高位位静静压压滤滤过过装装置置此此法法压压力力稳稳定定，质量好，但滤速稍慢。质量好，但滤速稍慢。l(2)减减压压滤滤过过装装置置此此法法适适应应于于各各种种滤滤器器，设设备备要要求求简简单单，但但压压力力不不够够稳稳定定，操操作作不妥，易使滤层松动，影响质量。不妥，易使滤层松动，影响质量。l(3)加加压压滤滤过过装装置置压压力力稳稳定定，滤滤速速快快、质质量量好好、产产量量高高。因因为为全全部部装装置置保保持持正正压压，假假如如滤滤过过时时中中途途停停顿顿，对对滤滤层层影影响响也也较较小小，同同时时外外界界空空气气不不易易漏漏入入滤滤过过系系统。统。注射剂与眼用制剂38/79四、注射液灌封l灌灌封封包包含含灌灌注注药药液液和和封封口口两两步步，药药液液灌灌封封要要求求做做到到剂剂量量准准确确，药药液液不不沾沾瓶瓶，不受污染。不受污染。l注注入入容容器器量量要要比比标标示示量量稍稍多多，以以抵抵偿偿在在给给药药时时因因为为瓶瓶壁壁粘粘附附和和注注射射器器及及针针头头吸吸留留而而造造成成损损失失，确确保保用用药药剂剂量量。易易流流动动液液体体可可增增加加少少些些，粘粘稠稠性性液液宜宜增增加加多多点。点。注射剂与眼用制剂39/79四、注射液灌封l安安瓿瓿封封口口要要严严密密不不漏漏气气，颈颈端端圆圆整整光光滑，无尖头和小泡。滑，无尖头和小泡。l封口方法分拉封和顶封两种。封口方法分拉封和顶封两种。l因因为为拉拉封封封封口口严严密密，不不会会象象顶顶封封那那样样易易出出现现毛毛细细孔孔，故故当当前前多多主主张张拉拉封封。粉粉末末安安瓿瓿或或含含有有广广口口其其它它类类型型安安瓿瓿，都都必必须拉封。须拉封。l灌封操作分手工灌封和机械灌封。灌封操作分手工灌封和机械灌封。注射剂与眼用制剂40/79(三)通气问题 l安安瓿瓿内内通通入入惰惰性性气气体体以以置置换换安安瓿瓿中中空空气，惯用有氮气和二氧化碳。气，惯用有氮气和二氧化碳。l高高纯纯度度氮氮可可不不经经处处理理，纯纯度度差差氮氮气气可可先先经经过过缓缓冲冲瓶瓶，然然后后经经硫硫酸酸、碱碱性性焦焦性性没食子酸、没食子酸、1%高锰酸钾溶液处理。高锰酸钾溶液处理。l二二氧氧化化碳碳可可用用装装有有浓浓硫硫酸酸、硫硫酸酸铜铜溶溶液液、1%高高锰锰酸酸钾钾溶溶液液与与50%甘甘油油溶溶液液洗洗气气瓶瓶处处理理。通通气气时时安安瓿瓿先先通通气气，再再灌灌注注药液，最终又通气。药液，最终又通气。注射剂与眼用制剂41/79五、注射剂灭菌和检漏l(一一)注射剂灭菌注射剂灭菌l15ml安瓿可用流通蒸气安瓿可用流通蒸气10030分钟，分钟，l1020ml安安瓿瓿使使用用10045分分钟钟。灭灭菌菌时时间间还还可依据情况延长或缩短。可依据情况延长或缩短。l不不一一样样批批号号或或相相同同色色泽泽，不不一一样样品品种种注注射射剂剂，不不得得在在同同一一灭灭菌菌区区同同时时灭灭菌菌。注注射射剂剂从从配配制制到到灭灭菌菌，必必须须在在要要求求时时间间内内完完成成(普普通通12小小时时)。流流通通蒸蒸气气灭灭菌菌10030分分钟钟能能否否彻彻底底灭灭菌菌，还还有有争争论论。所所以以，凡凡能能耐耐热热产产品品，宜宜采采取取11530分钟灭菌。分钟灭菌。l注射剂与眼用制剂42/79(二)检漏l检检漏漏普普通通应应用用一一个个灭灭菌菌检检漏漏两两用用灭灭菌菌器器。灭灭菌菌完完成成后后，稍稍开开锅锅门门，从从进进水水管管，放放进进冷冷水水淋淋洗洗安安瓿瓿使使温温度度降降低低，然然后后关关紧紧锅锅门门并并抽抽气气，停顿抽气。停顿抽气。l将将颜颜料料溶溶液液吸吸入入灭灭菌菌锅锅中中至至盖盖过过安安瓿瓿后后，然然后后关关闭闭色色水水阀阀，放放开开气气阀阀，再再将将色色水水抽抽回回贮贮器器中中。也也可可在在灭灭菌菌后后，趁趁热热马马上上于于灭灭菌菌锅锅内内放放入入颜颜色色水水，安安瓿瓿遇遇冷冷内内部部压压力力收收缩缩，颜颜色色水水即即从从漏漏气气毛毛细细孔孔进进入入而而被被检检出出，另另外外还还可可将将安安瓿瓿倒置或横放于灭菌器内，灭菌与检漏同时进行。倒置或横放于灭菌器内，灭菌与检漏同时进行。l还可用仪器检验安瓿隙裂。还可用仪器检验安瓿隙裂。注射剂与眼用制剂43/79六、注射剂质量检验l(一)澄明度检验l白点白点多为原料或安瓿产生；多为原料或安瓿产生；l纤维纤维半因环境污染所致；半因环境污染所致；l玻屑玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。往往是因为割口灌封不妥所造成。l我我国国对对澄澄明明度度检检验验要要求求：取取供供试试品品，在在黑黑色色背背景景、20W照照明明荧荧光光灯灯光光源源下下，用用目目检检视视，应应符符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。注射剂与眼用制剂44/79(二)热原检验l热热原原检检验验当当前前各各国国药药典典法法定定方方法法仍仍为为家家兔兔法法。选选取取家家兔兔作作试试验验动动物物，是是因因为为家家兔兔对对热热原原反反应应和和人人是是相相同同。详详细细试试验验方方法法和和结结果果判判断断标标准准参参看看中中国国药药典典年年版二部附录。版二部附录。注射剂与眼用制剂45/79鲎试验法l鲎鲎 试试 验验 法法：其其 原原 理理 是是 利利 用用 鲎鲎(Limuspolyphemus)变变形形细细胞胞溶溶解解物物(amebecytelysate)与与内内毒毒素素之之间间凝凝集集反反应应。因因为为鲎鲎细细胞胞中中含含有有一一个个凝凝固固酶酶原原和和一一个个凝凝固固蛋蛋白白原原，前前者者经经内内毒毒素素激激活活而而转转化化成成含含有有活活性性凝凝固固酶酶，使使凝凝固固蛋蛋白白原原转转变变为为凝凝固固蛋蛋白而形成凝胶。白而形成凝胶。注射剂与眼用制剂46/79第四节 输 液l一、概一、概述述l输输液液(infusionsolution)是是指指由由静静脉脉滴滴注注输入体内大剂量注射液输入体内大剂量注射液。l(一一)输液种类输液种类l1.电解质输液电解质输液l2.营养输液营养输液l3.胶体输液胶体输液l4.药品输液药品输液l注射剂与眼用制剂47/79(二)输液质量要求l于于这这类类产产品品注注射射量量较较大大，故故对对无无菌菌、无无热热原原及及澄澄明明度度这这三三项项，更更应应尤尤其其注注意意。渗透压可为等渗或偏高渗渗透压可为等渗或偏高渗。l另另外外输输液液要要求求不不能能有有产产生生过过敏敏反反应应异异性性蛋白及降压物质。蛋白及降压物质。l输输液液中中不不得得添添加加任任何何抑抑菌菌剂剂，并并在在贮贮存存过程中质量稳定。过程中质量稳定。l注射剂与眼用制剂48/79(三)临床上输液渗透压计算临床上用临床上用渗透克分子量渗透克分子量(简称渗量，简称渗量，osm)或或l渗透毫克分子量渗透毫克分子量,mosm)作为体液渗透作为体液渗透l压单位，压单位，1000毫渗量毫渗量=1渗量。渗量。l计计算算原原理理是是依依据据稀稀溶溶液液依依数数性性，即即渗渗透透压压大大小小由由溶溶液液中中溶溶质质点数目所决定。质质点数目所决定。l1毫渗量为毫渗量为1毫克分子毫克分子(mM)(非电解质非电解质)或或l1毫克离子毫克离子(电解质电解质)所产生渗透压。所产生渗透压。l所以，不离解非电解质，所以，不离解非电解质，l如葡萄糖如葡萄糖1毫克分子毫克分子(1mM)=1mosm。l若若为为二二价价离离子子，如如Mg2+或或SO42-，则则2mEq=1mM=1mosm。显显然然1mMNaCl=2mosm，而，而1mMCaCl2=3mosm。注射剂与眼用制剂49/79continuel正常人体液中阳离子正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、lCa2+(5mEq/L)、lK+(5mEq/L)、lMg2+(3mEq/L)，l共共产产生生149mmol/L渗渗透透压压，故故体体液液(包包含含血血浆浆)渗渗透透压压平平均均为为298mosm，正正常常范范围围为为280310mosm。注射剂与眼用制剂50/79 例1 l要要制制备备等等渗渗氯氯化化钠钠注注射射液液1000ml，需需要要多多少少克克氯化钠：氯化钠：l因因 为为 1mMNaCl可可 产产 生生 2mosm。产产 生生298mosm,需要需要XmMNaCl,l则则1mM:2mosm=X:298mosmlX=149mMlNaCl重重 量量=毫毫 克克 分分 子子 数数 毫毫 克克 分分 子子 量量=149 58.5mg=9gl故故0.9%氯化钠注射液，就是等渗溶液。氯化钠注射液，就是等渗溶液。注射剂与眼用制剂51/792.渗透压调整l设设计计注注射射剂剂处处方方时时，对对于于低低渗渗溶溶液液必必须须进行调整，惯用渗透压调整方法有：进行调整，惯用渗透压调整方法有：l(1)冰冰点点降降低低数数据据法法：血血浆浆冰冰点点为为-52，所所以以任任何何溶溶液液，只只要要其其冰冰点点降降低低为为0.52,即即与与血血浆浆等等渗渗。表表3-6列列出出一一些些药药品品1%水水溶溶液液冰冰点点降降低低数数据据，依依据据这这些些数数据能够计算该药品配成等渗溶液浓度。据能够计算该药品配成等渗溶液浓度。注射剂与眼用制剂52/79例例1.1.用氯化钠配制用氯化钠配制100ml100ml等渗溶液，问需要多少等渗溶液，问需要多少氯化钠？氯化钠？l从表中查得，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58，设氯化钠在等渗溶液中浓度为X%，l则：1%:X%=0.58:0.52。l解之X=0.9%，l即配制100ml等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。l注射剂与眼用制剂53/79例例2 2 配制配制100ml 2%100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？少氯化钠，使成等渗溶液？lW=(0.52-a)/blW：配成等渗溶液所需加入药品量(%,g/ml)。la:未经调整药品溶液冰点下降度。lb:用以调整等渗药品1%(g/ml)溶液冰点下降度。l按本例要求查表3-7，得a=0.24,b=0.58，代入上式得：注射剂与眼用制剂54/79(2)氯化钠等渗当量l氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量:即即与与1g药药品品呈呈等等渗渗效效应应氯氯化化钠钠量量。比比如如盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量为为0.18，即即1g盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因于于溶溶液液中中，能能产产生生与与0.18g氯化钠相同渗透压效应。氯化钠相同渗透压效应。l比比如如头头孢孢噻噻吩吩钠钠(cephalotinsodium)氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量为为0.24，若若配配制制2%头头孢孢噻噻吩吩钠钠溶溶液液100ml，欲欲使使其其等等渗渗，需需加加入入氯氯化化钠钠为为0.9 0.24 2=0.42g氯化钠。氯化钠。l注射剂与眼用制剂55/79(3)等渗溶液与等张溶液l等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmoticsolution)是指渗透压与血浆相等溶液。l等渗是个物理化学概念。依据这个概念计算出一些药品如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不一样程度溶血，因而提出等张概念。l所谓等张溶液(Isotonicsolution)是指与红细胞膜张力相等溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。注射剂与眼用制剂56/79continuel红红细细胞胞膜膜对对于于许许多多药药品品水水溶溶液液来来说说可可视视为为理理想想半半透透膜膜，即即它它只只能能让让溶溶剂剂分分子子出出入入，而而不不让让溶溶质质分分子子经经过过，所所以以，许许多多药药品品等等渗渗浓浓度度与等张浓度相同或相近。与等张浓度相同或相近。l但但还还有有些些药药品品如如盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因、甘甘油油、尿尿素素等等，红红细细胞胞就就不不能能看看作作理理想想半半透透膜膜，因因它它们们能能快快速速自自由由地地经经过过细细胞胞膜膜，同同时时促促使使细细胞胞膜膜外外水水分分进进入入细细胞胞，使使红红细细胞胞胀胀大大破破裂裂，引引发发溶溶血血17。这这类类药药品品普普通通加加入入适适量量氯氯化化钠钠或或葡葡萄糖后即可防止溶血。萄糖后即可防止溶血。注射剂与眼用制剂57/79continuel一一个个药药品品等等张张浓浓度度，可可用用溶溶血血法法进进行行测测定定。将将人人红红细细胞胞放放在在各各种种不不一一样样浓浓度度氯氯化化钠钠溶溶液液中中(从从0.36到到0.45%)，则则出出现现不不一一样样程程度度溶溶血血。一一样样，将将人人红红细细胞胞液液放放入入某某种种药药品品不不一一样样浓浓度度溶溶液液中中，也也将将出出现现不不一一样样程程度度溶溶血血。将将两两种种溶溶液液溶溶血血情情况况比比较较，对对溶溶血血情情况况相相同同者者认认为为它它们们渗渗透压也相同。透压也相同。注射剂与眼用制剂58/79二、输液生产工艺l(一一)输液车间普通要求输液车间普通要求l普普通通洗洗涤涤、配配液液、灌灌封封、室室内内洁洁净净度度为为10000级级，温温度度1828相相对对湿湿度度50%65%，室内正压，室内正压4.9Pa(0.5mmH2O)，l洗洗瓶瓶机机、传传送送机机、灌灌装装机机、盖盖膜膜、盖盖胶胶塞塞等等关关键键部部分分，采采取取局局部部层层流流。洁洁净净度度要求要求10000级或级或100级。级。l注射剂与眼用制剂59/79(二)输液瓶质量要求和清洁处理l输输液液瓶瓶应应用用硬硬质质中中性性玻玻璃璃制制成成，物物理理化化学性质稳定。学性质稳定。l除除玻玻璃璃输输液液瓶瓶外外，现现已已采采取取聚聚丙丙烯烯塑塑料料瓶瓶。此此种种输输液液瓶瓶耐耐水水耐耐腐腐蚀蚀，含含有有没没有有毒毒、质质轻轻、耐耐热热性性好好、机机械械强强度度高高、化化学稳定性强特点，能够热压灭菌。学稳定性强特点，能够热压灭菌。l还还有有采采取取塑塑料料袋袋作作输输液液容容器器，该该袋袋由由三三层层塑塑料料膜膜组组成成，内内层层为为聚聚乙乙烯烯，中中层层为为聚酰胺，外层为聚丙烯。聚酰胺，外层为聚丙烯。l使用时不需加通气管，降低了污染。使用时不需加通气管，降低了污染。注射剂与眼用制剂60/79橡胶塞l质质量量要要求求：富富于于弹弹性性及及柔柔软软性性；针针头头刺刺入入和和拔拔出出后后应应马马上上闭闭合合，能能耐耐受受屡屡次次穿穿刺刺而而无无碎碎屑屑脱脱落落；具具耐耐溶溶性性，不不致致增增加加药药液液中中杂杂质质；可可耐耐受受高高温温灭灭菌菌；有有高高度度化化学学稳稳定定性性；对对药药液液中中药药品品或或附附加加剂剂吸吸附附作作用用应应达达最最低低程程度度；无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。注射剂与眼用制剂61/79橡胶塞橡胶塞组成橡胶塞组成:天然橡胶，附加剂。天然橡胶，附加剂。l附加剂附加剂：l填充剂填充剂如氧化锌、碳酸钙；如氧化锌、碳酸钙；l硫化剂硫化剂如硫磺；如硫磺；l塑化剂塑化剂如硬脂酸；如硬脂酸；l促促进进剂剂如如促促剂剂M(b-硫硫基基苯苯骈骈噻噻唑唑)，促促进进剂剂TMTD(二硫化四甲基秋蓝姆二硫化四甲基秋蓝姆)；l防老剂防老剂如如N-苯基苯基b-萘胺；萘胺；l润滑剂润滑剂如石蜡、矿物油；如石蜡、矿物油；l着色剂着色剂如立德粉如立德粉(硫化锌与硫酸钡混合物硫化锌与硫酸钡混合物)等。等。注射剂与眼用制剂62/79橡胶塞处理l橡橡胶胶塞塞可可用用酸酸碱碱法法处处理理，水水洗洗pH呈呈中中性性，用纯水煮沸用纯水煮沸30分钟，用注射用水洗净。分钟，用注射用水洗净。注射剂与眼用制剂63/79橡胶塞新品l输输液液橡橡胶胶塞塞质质量量正正在在逐逐步步提提升升，硅硅橡橡胶胶塞质量很好，但成本贵。塞质量很好，但成本贵。l也也已已使使用用丁丁基基橡橡胶胶塞塞、涂涂膜膜（聚聚四四氟氟乙乙烯烯）胶胶塞塞，另另外外还还有有氯氯化化丁丁基基橡橡胶胶塞塞(neoprene)、聚聚 异异 戊戊 二二 烯烯 橡橡 胶胶 塞塞(polyisoprene)。注射剂与眼用制剂64/79隔离膜l隔离膜国内主要使用隔离膜国内主要使用涤纶膜涤纶膜。l它特点是：对电解质无通透性，理化性它特点是：对电解质无通透性，理化性能稳定，用稀酸能稳定，用稀酸(0.001mol/LHCl)或水煮或水煮均无溶解物脱落，耐热性好均无溶解物脱落，耐热性好(软化点软化点230上上)并有一定机械强度，灭菌后不易破碎。并有一定机械强度，灭菌后不易破碎。注射剂与眼用制剂65/79隔离膜l涤纶膜处理：涤纶膜处理：逐张分散，用药用乙醇浸逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于泡或放入蒸馏水中于112115热处理热处理30分钟或煮沸分钟或煮沸30分钟，再用滤清注射用分钟，再用滤清注射用水动态漂洗备用。水动态漂洗备用。l对于一些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑对于一些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用使用聚丙烯薄膜聚丙烯薄膜。注射剂与眼用制剂66/79 (六)输液灭菌l为为了了降降低低微微生生物物污污染染繁繁殖殖机机会会，输输液液从从配制到灭菌，配制到灭菌，以不超出以不超出4小时为宜小时为宜。l输输液液灭灭菌菌开开始始应应逐逐步步升升温温，普普通通预预热热2030分分钟钟，假假如如骤骤然然升升温温，能能引引发发输输液液瓶瓶 爆爆 作作，待待 到到 达达 灭灭 菌菌 温温 度度 115、8.64kPa(0.7kg/cm2)维维持持30分分钟钟，然然后后停停顿顿升升温温，待待锅锅内内压压力力下下降降到到零零，放放出出锅锅内内蒸蒸汽汽，使使锅锅内内压压力力与与大大气