注射剂的制备和工艺专家讲座.pptx

注射剂普通生产过程包含：原辅料和容器前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检验、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂工艺流程一、注射剂工艺流程第三节 注射剂制备注射剂的制备和工艺第1页注射剂的制备和工艺第2页（一）原料准备（一）原料准备 计算原料用量计算原料用量称量称量(两人查对两人查对)，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。原料原料(附加剂附加剂)实际用量实际用量=原料原料(附加剂附加剂)理论用量原料理论用量原料 成成品标示量百分数品标示量百分数/原料原料(附加剂附加剂)实际含量实际含量 原料原料(附加剂附加剂)用量用量=实际配液量实际配液量 成品含量成品含量 实际配液量实际配液量=实际灌注量实际灌注时损耗量实际灌注量实际灌注时损耗量二、注射剂制备二、注射剂制备注射剂的制备和工艺第3页（二）注射容器处理 1 1.安瓿种类和式样安瓿种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：安瓿规格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。国家标准国家标准GB2637-1995GB2637-1995要求水针剂使用安瓿要求水针剂使用安瓿一律为曲颈一律为曲颈易折安瓿易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两两室室注注射射容容器器：下下隔隔室室装装无无菌菌粉粉末末，上上隔隔室室盛盛溶溶剂剂，中间用特制隔膜分开。中间用特制隔膜分开。注射剂的制备和工艺第4页2.安瓿质量要求 应无色透明；应含有低膨胀系数、优良耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应含有足够物理强度；应含有高度化学稳定性。注射剂的制备和工艺第5页制造安瓿玻璃：制造安瓿玻璃：硬质中性玻璃硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性注射剂合近中性或弱酸性注射剂)；含钡玻璃含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强注射剂，如磺胺耐碱性好，适合碱性较强注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液嘧啶钠注射液)；含含锆锆玻玻璃璃(含含有有更更高高化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、碱碱性性能能好好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。注射剂的制备和工艺第6页3.安瓿检验 物理检验：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检验：耐酸、碱性和中性检验。装药试验：安瓿与药液相容性。4.安瓿切割和圆口 切割：安瓿颈含有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑注射剂的制备和工艺第7页5 5.安瓿洗涤安瓿洗涤普通用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差用普通用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差用0.5%0.5%醋酸水溶醋酸水溶液蒸煮。液蒸煮。安安瓿瓿洗洗涤涤设设备备：喷喷淋淋式式、超超声声波波和和气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗洗涤涤机组。机组。6 6.安瓿干燥和灭菌安瓿干燥和灭菌 普通置于普通置于120-140120-140干燥；干燥；180,1.5180,1.5h h干热灭菌。干热灭菌。大大生生产产中中多多采采取取隧隧道道式式烘烘箱箱，主主要要由由红红外外线线发发射射装装置置和安瓿传送装置组成。和安瓿传送装置组成。注射剂的制备和工艺第8页（三）注射液配制与过滤1.1.注射液配制注射液配制 (1)(1)配制用具选择与处理配制用具选择与处理 惯用惯用装有搅拌器夹层锅装有搅拌器夹层锅配液配液 用具材料：用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具处理：用具处理：清洁液或洗涤剂洗净清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗新鲜注射用水荡洗（或灭菌）（或灭菌）备用，使用完成后马上刷洗洁净。备用，使用完成后马上刷洗洁净。(2)(2)配制方法配制方法 浓配法：浓配法：配制药品浓溶液配制药品浓溶液过滤过滤 稀释稀释 稀配法：稀配法：一次配置成所需浓度药品溶液一次配置成所需浓度药品溶液过滤过滤注射剂的制备和工艺第9页(3)注意事项配制环境要清洁，普通并不要求无菌，但所用器具和原配制环境要清洁，普通并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和查对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和查对，并谨防交叉污染；对不稳定性药品应注调配次序，有时还要控制温度和避对不稳定性药品应注调配次序，有时还要控制温度和避光操作；光操作；对对不不易易滤滤清清药药液液可可加加0.1-0.3%0.1-0.3%活活性性碳碳（一一级级针针用用碳碳或或767767型型针针用用碳碳）处处理理，小小量量注注射射液液可可用用纸纸浆浆混混碳碳处处理理。注注意活性碳对药品吸附作用，宜酸碱处理并活化。意活性碳对药品吸附作用，宜酸碱处理并活化。注射剂的制备和工艺第10页2.2.注射液过滤注射液过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质拦截作用依靠截介质拦截作用 过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内(1)(1)影响过滤原因影响过滤原因 液体流动遵照液体流动遵照PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8 L L 影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）原因：）原因：PP，vv；rr，vv；SS，vv；，vv；LL，vv增加滤速方法：增加滤速方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质颗加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。粒变粗等。注射剂的制备和工艺第11页(2)过滤介质与助滤剂 惯用过滤介质：惯用过滤介质：滤纸滤纸(普通和分析用滤纸）普通和分析用滤纸）脱脂棉脱脂棉(口服液体过滤口服液体过滤)织物织物(精滤前预滤，或注射剂脱碳过滤精滤前预滤，或注射剂脱碳过滤)烧结金属烧结金属(注射剂初滤注射剂初滤)多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中其中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤)垂熔玻璃垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤广泛用于注射剂过滤)多孔陶瓷多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤)微孔滤膜微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤主要用于注射剂精滤和除菌过滤)注射剂的制备和工艺第12页助滤剂：助滤剂：指某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层一个固指某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层一个固体颗粒。体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是降低过滤阻力。面，作用是降低过滤阻力。惯用助滤剂：惯用助滤剂：硅藻土硅藻土(主要成份二氧化硅主要成份二氧化硅)；活性碳活性碳(有较强吸附热原和微生物能力，能吸附生有较强吸附热原和微生物能力，能吸附生物碱类药品物碱类药品)；滑石粉滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性挥发吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性挥发油和色素，适合用于含粘液、树胶较多液体油和色素，适合用于含粘液、树胶较多液体)；纸浆纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。注射剂的制备和工艺第13页(3)过滤装置 普通漏斗普通漏斗(玻璃和布氏玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒)3 3号和号和G2G2号常压过滤；号常压过滤；4 4号和号和G3G3号减压或加压过滤；号减压或加压过滤；6 6号以及号以及G5G5、G6G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤；使用完成用水抽洗，并以使用完成用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。砂砂滤滤棒棒(硅硅藻藻土土滤滤棒棒和和多多孔孔素瓷滤棒素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器注射剂的制备和工艺第14页板框式压滤机(多用于注射剂预滤)注射剂的制备和工艺第15页微孔滤膜过滤器理化性质：理化性质：热稳定性和化学性热稳定性和化学性能稳定。能稳定。膜材质：膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质迁移；无交叉污快；滤膜无介质迁移；无交叉污染。染。缺缺点点：易易堵堵塞塞，有有些些滤滤膜膜化化学学性质不理想。性质不理想。注射剂的制备和工艺第16页压滤器压滤器 其它其它，如超滤装置、钛，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。器等。在注射液生产中，普通采在注射液生产中，普通采取取二级过滤二级过滤：预预滤滤(砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或或预预滤滤膜膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。注射剂的制备和工艺第17页（4）注射液灌封灌封：灌封：手工和机械灌封手工和机械灌封封口：封口：拉封和顶封。要求拉封和顶封。要求严严密不漏气，颈端圆整光滑，无密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡尖头和小泡，惯用拉封。惯用拉封。注意事项：注意事项：剂量准确；药液剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体通入。不沾瓶；惰性气体通入。出现问题：出现问题：剂量不准；封口剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时处、爆头等。应分析原因及时处理。理。注射剂的制备和工艺第18页（5）注射液灭菌与检漏 注射剂灭菌注射剂灭菌 n1 15ml5ml安瓿：安瓿：10030min10030minn101020ml20ml安瓿：安瓿：10045min10045minn不不一一样样批批号号或或相相同同色色泽泽，不不一一样样品品种种注注射射剂剂，不不得得在在同同一一灭菌区同时灭菌。灭菌区同时灭菌。n注注射射剂剂从从配配制制到到灭灭菌菌，必必须须在要求时间内完成在要求时间内完成(12h12h)。n凡凡 能能 耐耐 热热 产产 品品，宜宜 采采 取取1153011530minmin灭菌。灭菌。检漏检漏n灭菌检漏两用灭菌器：灭菌检漏两用灭菌器：灭菌灭菌完成完成冷水淋洗安瓿冷水淋洗安瓿抽气抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿吸入颜料溶液至盖过安瓿关关闭色水阀闭色水阀放开气阀抽回色水。放开气阀抽回色水。n灭灭菌菌后后，趁趁热热马马上上于于灭灭菌菌锅锅内内放放入入颜颜色色水水，安安瓿瓿遇遇冷冷内内部部压压力力收收缩缩，颜颜色色水水即即从从漏漏气气毛毛细孔进入而被检出。细孔进入而被检出。注射剂的制备和工艺第19页1.1.澄明度检验澄明度检验 我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、20W20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求明度检验判断标准要求n白点多为原料或安瓿产生；白点多为原料或安瓿产生；n纤维多半因环境污染所致；纤维多半因环境污染所致；n玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。n国产国产BY-1BY-1型澄明度检测仪型澄明度检测仪三、注射剂质量检验三、注射剂质量检验注射剂的制备和工艺第20页2.2.热原检验热原检验n热原检验当前各国药典法定方法仍主要为家兔法。选取热原检验当前各国药典法定方法仍主要为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。n鲎鲎试试验验法法：其其原原理理是是利利用用鲎鲎(Limus(Limus polyphemus)polyphemus)变变形形细细胞胞溶溶解解物物(amebecyte(amebecyte lysate)lysate)与与内内毒毒素素之之间间凝凝集集反反应应。但但对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌以以外外内内毒毒素素不不灵灵敏敏，不不能能取取代代家家兔兔热热原试验法原试验法。n因因为为鲎鲎细细胞胞中中含含有有一一个个凝凝固固酶酶原原和和一一个个凝凝固固蛋蛋白白原原，前前者者经经内内毒毒素素激激活活而而转转化化成成含含有有活活性性凝凝固固酶酶，使使凝凝固固蛋蛋白白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。原转变为凝固蛋白而形成凝胶。注射剂的制备和工艺第21页 3.3.无菌检验无菌检验q任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量样品任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量样品进行无菌试验，以确保制品灭菌质量。进行无菌试验，以确保制品灭菌质量。q经经过过无无菌菌操操作作制制备备成成品品更更应应注注意意无无菌菌检检验验结结果果。详详细细检检验方法参看验方法参看中国药典中国药典。4.4.降压物质检验降压物质检验q有些注射剂品种如生物制品要求检验降压物质有些注射剂品种如生物制品要求检验降压物质q以猫为试验动物以猫为试验动物 5.5.其它检验其它检验qpHpH检验、刺激性、过敏试验、抽针试验等检验、刺激性、过敏试验、抽针试验等注射剂的制备和工艺第22页注射液装量注射液装量 灌注射液时，适当增加装量，以确保注射用量不少于灌注射液时，适当增加装量，以确保注射用量不少于标示量。除另有要求外，供屡次用量注射液，每一容标示量。除另有要求外，供屡次用量注射液，每一容器装量不得超出器装量不得超出1010次注射量，增加装量应能确保每次次注射量，增加装量应能确保每次注射用量。注射用量。注射用无菌粉末装量差异除另有要求外，注射用无菌注射用无菌粉末装量差异除另有要求外，注射用无菌粉末装量差异程度，应符合以下要求粉末装量差异程度，应符合以下要求:平均数量n装量差异程度平均装量n装量差异程度0.05g以下或0.05g 15%0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10%0.5g以上 5 注射剂的制备和工艺第23页装量检验法：装量检验法：注射液标示装量为注射液标示装量为2 2m1m1以上至以上至1010m1m1者取供试品者取供试品3 3支，支，1010mlml上者供试品上者供试品2 2支；支；开启时注意防止损失，将内容物分别用干燥注射器抽尽开启时注意防止损失，将内容物分别用干燥注射器抽尽，在室温下检视；在室温下检视；测定油溶液或混悬液装量时，应先加温摇匀，再用干燥测定油溶液或混悬液装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。注射器抽尽后，放冷至室温检视。每支注射液装量均不得少于其标示量。每支注射液装量均不得少于其标示量。注射剂的制备和工艺第24页 装量检验法详细操作过程：装量检验法详细操作过程：取取供供试试品品 5 5 瓶瓶 (支支)，除除去去标标签签、铝铝盖盖，容容器器外外壁壁用用乙乙醇醇洗洗净净，干干燥燥，开开启启时时注注意意防防止止玻玻璃璃屑屑等等异异物物落落入入容容器器中中，分分别别快快速速精精密密称称定定，倾倾出出内内容容，求求出出每每 1 1瓶瓶(支支)装装量量与与平平均均装装量量。每每1 1瓶瓶(支支)中中量量与与平平均均相相比比 较较，应应符符合合上上表表要要求求。如如有有1 1瓶瓶(支支)不不符符合合，应应另另取取 1010瓶瓶(支支)复复试试，均均应应符合要求。符合要求。注射剂的制备和工艺第25页(1)(1)VcVc注射液注射液 【处方处方】维生素维生素C C 104104g g (主药主药)EDTA-2Na EDTA-2Na 0.050.05g g (络合剂络合剂)碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0 49.0g g (pHpH调整剂调整剂)亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0 2.0g g (抗氧剂抗氧剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制制备备】8080注注射射用用水水通通二二氧氧化化碳碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亚亚硫硫酸酸钠钠维维生生素素CC碳碳酸酸氢氢钠钠(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注注射射用用水水全全量量过过滤滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析四、注射剂处方与制备工艺分析注射剂的制备和工艺第26页【注解】q(1)(1)维维生生素素C C分分子子中中有有烯烯二二醇醇式式结结构构，故故显显强强酸酸性性。加加入入碳碳酸酸氢氢钠钠(或或碳碳酸酸钠钠)，使使维维生生素素C C部部分分地地中中和和成成钠钠盐盐，以以防防止止疼疼痛痛。同同时时碳碳酸酸氢氢钠钠起起调调整整pHpH作用，以增强本品稳定性。作用，以增强本品稳定性。q(2)(2)维维生生素素C C水水溶溶液液与与空空气气接接触触，自自动动氧氧化化成成脱脱氢抗坏血酸。氢抗坏血酸。q(3)(3)本本品品稳稳定定性性与与温温度度相相关关，故故以以1001510015分分钟钟灭灭菌菌为为好好。但但操操作作过过程程应应尽尽可可能能在在避避菌菌条条件件下下进进行，以防污染。行，以防污染。注射剂的制备和工艺第27页(2)(2)VB2VB2注射液注射液 【处方处方】维生素维生素B 2B 22.5752.575g g (主药主药)烟酰胺烟酰胺 77.25 77.25g g (助溶剂助溶剂)乌拉坦乌拉坦 38.65 38.65g g (局麻剂局麻剂)苯甲醇苯甲醇 7.5 7.5ml ml (抑菌剂抑菌剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制制备备】烟烟酰酰胺胺、乌乌拉拉坦坦适适量量射射用用水水活活性性碳碳0.10.1gg放放置置1515min min 脱脱碳碳加加注注射射用用水水至至900900mlml，80-9080-90维维生生素素B2B2保保温温2020minmin室室温温，苯苯甲甲醇醇0.10.1mol/L mol/L HClHCl调调pH5.5-6.0pH5.5-6.0注注射射用用水水全全量量，1010以以下下放放置置8 8hh过过滤滤灌灌封封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。注射剂的制备和工艺第28页(3)(3)柴胡注射液柴胡注射液 【处方处方】北柴胡北柴胡 1000 1000g g (主药主药)氯化钠氯化钠 8.5 8.5g g (等渗调整剂等渗调整剂)吐温吐温80 1080 10ml ml (增溶剂增溶剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制制备备】柴柴胡胡1010倍倍量量水水加加热热回回流流6 6h h 蒸蒸馏馏，初初蒸蒸馏馏60006000ml ml 重重蒸蒸馏馏至至10001000mlml水水氯氯化化钠钠、吐吐温温8080过过滤滤灌封灌封100,30100,30minmin灭菌。灭菌。注射剂的制备和工艺第29页第四节 输液一、概述一、概述 输液输液(infusion solution)infusion solution)：是由静脉滴注输入：是由静脉滴注输入体内大剂量体内大剂量(一次给药在一次给药在100100mlml以上以上)注射液。注射液。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂 包装：包装：玻璃或塑料输液瓶或袋玻璃或塑料输液瓶或袋使用：使用：输液器输液器注射剂的制备和工艺第30页二、输液分类与质量要求(1)(1)分类：分类：电解质输液：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等含药输液：含药输液：如替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等 (2)(2)质量要求：质量要求：与与注注射射剂剂基基本本一一致致。渗渗透透压压可可为为等等渗渗或或偏偏高高渗渗，不不能能引引发发血血象象任任何何异异常常改改变变，不不能能有有产产生生过过敏敏反反应应异异性性蛋蛋白白及及降压物质。降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项更应注意无菌、无热原、澄明度这三项注射剂的制备和工艺第31页三、输液制备三、输液制备(一一)输液制备工艺流程输液制备工艺流程注射剂的制备和工艺第32页(二二)输液容器准备输液容器准备 1 1、输液瓶质量要求和清洁处理、输液瓶质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等水洗、酸洗、碱洗等 2 2、附件处理、附件处理 橡胶塞质量要求：橡胶塞质量要求：富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性；能耐屡次穿刺而无碎屑脱落；能耐屡次穿刺而无碎屑脱落；含有耐溶性；含有耐溶性；耐高温灭菌；耐高温灭菌；化学性质稳定；化学性质稳定；对药品或附加剂作用应达最低程度；对药品或附加剂作用应达最低程度；无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。处处理理方方式式：酸酸碱碱法法处处理理水水洗洗pHpH呈呈中中性性纯纯水水煮煮沸沸3030分分钟钟注射用水洗净。注射用水洗净。注射剂的制备和工艺第33页垫隔离膜：涤纶膜垫隔离膜：涤纶膜 涤纶膜处理：涤纶膜处理：n将将直直径径38mm38mm薄薄膜膜，逐逐张张分分散散，用用药药用用乙乙醇醇浸浸泡泡或或放放入入蒸蒸馏馏水水中中于于112112115115热热处处理理3030分分钟钟或或煮煮沸沸3030分钟；分钟；n再用滤清注射用水动态漂洗备用。再用滤清注射用水动态漂洗备用。n操作中要严格控制环境，预防污染。操作中要严格控制环境，预防污染。n对对于于一一些些碱碱性性药药液液如如碳碳酸酸氢氢钠钠，可可考考虑虑使使用用聚聚丙丙烯薄膜。烯薄膜。注射剂的制备和工艺第34页3 3、输液配制与过滤、输液配制与过滤n配制：配制：浓配法，常加入浓配法，常加入0.010.010.50.5针用活性炭针用活性炭n过滤：过滤：加压三级过滤法加压三级过滤法 （砂棒（砂棒G3G3滤球滤球微孔滤膜）微孔滤膜）4 4、输液灌封与灭菌、输液灌封与灭菌n灌封：灌封：联动化机械化生产（联动化机械化生产（药液灌注药液灌注加膜加膜塞塞橡胶塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖）n灭菌：灭菌：从配制到灭菌不超出从配制到灭菌不超出4h4h为宜，预热为宜，预热202030min30min预防爆瓶，预防爆瓶，F F0 0惯用惯用12min12min。注射剂的制备和工艺第35页四、输液质量检验四、输液质量检验 1 1、澄明度与微粒检验；、澄明度与微粒检验；2 2、热原与无菌检验；、热原与无菌检验；3 3、含量测定；、含量测定；4 4、pHpH检验；检验；5 5、渗透压检验。、渗透压检验。注射剂的制备和工艺第36页澄明度与微粒问题澄明度与微粒问题1.1.异物与微粒危害异物与微粒危害 较大微粒，可造成局部循环障碍，引发血管栓塞；微粒较大微粒，可造成局部循环障碍，引发血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，因为巨噬细胞包围和增殖引发肉芽肿脉炎；异物侵入组织，因为巨噬细胞包围和增殖引发肉芽肿等。等。2.2.微粒产生原因及处理方法微粒产生原因及处理方法n (1)(1)工工艺艺操操作作中中问问题题：加加强强工工艺艺过过程程管管理理；采采取取层层流流净净化化空空气气，微微孔孔薄薄膜膜滤滤过过和和联联动动化化等等方方法法，使使输输液液澄澄明明度度有有很很大大提升。提升。n(2)(2)橡胶塞与输液容器质量不好橡胶塞与输液容器质量不好 n (3)(3)原原辅辅料料质质量量对对澄澄明明度度有有显显著著影影响响，国国内内已已制制订订了了输输液液用原辅料质量标准。用原辅料质量标准。注射剂的制备和工艺第37页五、存在问题五、存在问题1 1、澄明度问题、澄明度问题 微粒外观：微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等血管栓塞、过敏反应、热原反应等起源：起源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置操作、医院输液操作以及静脉滴注装置 2 2、染菌、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3 3、热原反应、热原反应 输液器和输液管道输液器和输液管道注射剂的制备和工艺第38页六、处方分析与制备六、处方分析与制备葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【处方处方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50g 100g50g 100g 1%1%盐酸盐酸 适量适量 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml 1000ml1000ml 1000ml【制制法法】按按处处方方量量将将葡葡萄萄糖糖投投入入煮煮沸沸注注射射用用水水内内，使使成成505060%60%浓浓溶溶液液，加加盐盐酸酸适适量量，同同时时加加浓浓溶溶液液量量0.1%(g/ml)0.1%(g/ml)活活性性炭炭，混混匀匀，加加热热煮煮沸沸约约1515分分钟钟，趁趁热热滤滤过过脱脱炭炭。滤滤液液加加注注射射用用水水稀稀释释至至所所需需量量，测测定定pHpH及及含含量量合合格格后后，重重复复滤滤过过至澄明即可灌装封口，至澄明即可灌装封口，1153011530分钟热压灭菌。分钟热压灭菌。注射剂的制备和工艺第39页七、营养输液七、营养输液n因为某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠路因为某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠路径输入体内，这种疗法称为径输入体内，这种疗法称为胃肠外全营养液胃肠外全营养液(total(total parenteral nutrition)parenteral nutrition)。n这种营养方法普通是将营养输液经过静脉给药，所这种营养方法普通是将营养输液经过静脉给药，所以又叫以又叫全静脉营养全静脉营养。n糖、脂肪、蛋白质是人三大营养成份，而营养输液糖、脂肪、蛋白质是人三大营养成份，而营养输液就是依据这种需要考虑，主要有碳水化合物输液、就是依据这种需要考虑，主要有碳水化合物输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。注射剂的制备和工艺第40页(一一)复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液(输液输液)n必需氨基酸：必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等n半必需氨基酸：半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能本身合成当低，新生儿往往不能本身合成n非必需氨基酸：非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等n处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一个或数种以补充氮素维持机体氮而非必需氨基酸可加入一个或数种以补充氮素维持机体氮平衡。平衡。n只有只有L L型氨基酸才能被人体利用。型氨基酸才能被人体利用。注射剂的制备和工艺第41页复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液生产中出现问题：生产中出现问题：n澄明度：澄明度：影响澄明度关键是原料纯度，普通均需影响澄明度关键是原料纯度，普通均需重复精制。重复精制。n稳定性：稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为显著。变色最为显著。n影响稳定性原因有氧气、光、温度、金属离子、影响稳定性原因有氧气、光、温度、金属离子、pHpH等，故输液要通氮气，调整等，故输液要通氮气，调整pHpH，加入抗氧剂等，加入抗氧剂等办法，并防止金属离子混入，避光保留。办法，并防止金属离子混入，避光保留。注射剂的制备和工艺第42页(二二)静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂n静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成水包油型乳剂。加乳化剂与注射用水而制成水包油型乳剂。n可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。n制备静脉注射脂肪乳剂关键是选取高纯度原料、毒制备静脉注射脂肪乳剂关键是选取高纯度原料、毒性低、乳化力强乳化剂。性低、乳化力强乳化剂。n采取合理处方、严格制备技术和必要设备，制得油采取合理处方、严格制备技术和必要设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定脂肪乳剂。滴大小适当、粒度均匀、质量稳定脂肪乳剂。注射剂的制备和工艺第43页1.1.质量要求质量要求n 80%80%粒径粒径11 m m，微粒大小均匀；不得有大于，微粒大小均匀；不得有大于3 3 m m微粒。微粒。n 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。n 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.2.原料和乳化剂选择原料和乳化剂选择n 原料常选取植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。原料常选取植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。n 静静脉脉注注射射用用脂脂肪肪乳乳剂剂乳乳化化剂剂惯惯用用有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂及及普普朗朗尼克尼克F-68(Pluronic F-68)F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。等数种。以卵磷脂为好。n 稳定剂惯用油酸钠。稳定剂惯用油酸钠。3.3.其它附加剂：其它附加剂：甘油、山梨醇、注射用水甘油、山梨醇、注射用水注射剂的制备和工艺第44页制 法n在配制罐中加适量水，加热至在配制罐中加适量水，加热至5555加乳化剂加乳化剂(如卵磷脂如卵磷脂)搅搅拌分散。拌分散。n甘油与稳定剂用水溶解，用甘油与稳定剂用水溶解，用0.20.2 m m膜滤过后加入罐中。膜滤过后加入罐中。n油油(如精制大豆油如精制大豆油)经经0.20.2 m m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。n分分散散均均匀匀初初乳乳液液，用用4040 m m滤滤膜膜滤滤过过，然然经经高高压压乳乳乳乳匀匀机机进进行两次乳化。行两次乳化。n在搅拌下加水至足量，调在搅拌下加水至足量，调pHpH检验半成品。检验半成品。n经经1010 m m滤膜滤过、灌装。滤膜滤过、灌装。n充充N N2 2，加加橡橡胶胶塞塞及及压压铝铝盖盖。用用旋旋转转高高压压灭灭菌菌器器进进行行121121，F F0 0为为2020条件下灭菌。灭菌完成后，冲热水逐步冷却。条件下灭菌。灭菌完成后，冲热水逐步冷却。n在在4 41010下贮存，不过不可冰冻，不然油滴变大。下贮存，不过不可冰冻，不然油滴变大。注射剂的制备和工艺第45页 脂肪乳注射液脂肪乳注射液 【处方处方】精制大豆油精制大豆油 150 150g g (油相油相)精制大豆磷脂精制大豆磷脂 15 15g g (乳化剂乳化剂)注射用甘油注射用甘油 25 25g g (等渗调整剂等渗调整剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】大豆磷脂大豆磷脂捣碎捣碎甘油、注射用水甘油、注射用水400400mlNmlN2 2，搅拌搅拌至半透明状至半透明状大豆油、注射用水大豆油、注射用水N N2 2下匀化屡次下匀化屡次过滤，分过滤，分装装涤纶膜、胶塞涤纶膜、胶塞加轧铝盖加轧铝盖预热预热9090，121121，灭菌，灭菌1515minmin浸入热水，缓缓冲入冷水，逐步冷却，浸入热水，缓缓冲入冷水，逐步冷却，4-104-10贮存。贮存。注射剂的制备和工艺第46页第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述 注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适合用于在水中不稳定性药品，尤其是湿热敏后注射。适合用于在水中不稳定性药品，尤其是湿热敏感抗生素及生物技术药品。如青霉素感抗生素及生物技术药品。如青霉素G G、先锋霉素类及、先锋霉素类及一些医用酶制剂一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶胰蛋白酶、辅酶A)A)等。等。1 1、分类：、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分和无菌分装产品装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得制得)。2 2、质量要求：、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。注射剂的制备和工艺第47页二、注射用无菌分装产品二、注射用无菌分装产品将符合注射要求药品粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净将符合注射要求药品粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌小瓶或安瓿中。灭菌小瓶或安瓿中。测定物料理化性质：测定物料理化性质：1.1.热稳定性：热稳定性：目标是确定产品最终能否进行灭菌处理。目标是确定产品最终能否进行灭菌处理。2.2.临界相对湿度：临界相对湿度：生产上分装室相对湿度必须控制在分装产生产上分装室相对湿度必须控制在分装产品临界品临界相对湿度以下，以免吸潮变质。相对湿度以下，以免吸潮变质。3.3.粉末晶型：粉末晶型：粉末晶形与制备工艺有亲密关系，如喷雾干燥粉末晶形与制备工艺有亲密关系，如喷雾干燥法制得多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、法制得多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状多面体等，针形粉末分装时最难掌握。片状或各种性状多面体等，针形粉末分装时最难掌握。4.4.粉末松密度：粉末松密度：测定单位体积内药品重量，便于分装。测定单位体积内药品重量，便于分装。注射剂的制备和工艺第48页(一一)无菌粉末分装及主要设备无菌粉末分装及主要设备 1 1、原材料准备、原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。无无菌菌原原料料可可用用灭灭菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备，必必要要时时需需进进行粉碎，过筛等操作行粉碎，过筛等操作。2 2、分装、分装 分装必须在高度洁净无菌室中按无菌操作法进行，分装后分装必须在高度洁净无菌室中按无菌操作法进行，分装后马上加盖封口；马上加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。置。青霉素分装车间不得与其它抗生素车间轮换生产，以防交青霉素分装车间不得与其它抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。叉污染。注射剂的制备和工艺第49页 3 3、灭菌和异物检验、灭菌和异物检验n对对于于能能耐耐热热品品种种如如青青霉霉素素，普普通通可可按按前前述述条条件件进进行行补补充充灭灭菌，以确保安全。菌，以确保安全。n对于不耐热品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。对于不耐热品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。n异物检验普通在传送带上，用目检视。异物检验普通在传送带上，用目检视。4 4、印字包装：、印字包装：已实现机械化已实现机械化 5 5、设设备备：插插管管分分装装机机、螺螺旋旋自自动动分分装装机机、真真空空吸粉分装机等。吸粉分装机等。注射剂的制备和工艺第50页(二二)存在问题及处理办法存在问题及处理办法 1 1、装量差异：、装量差异：物料流动性差造成，原因包含物料含物料流动性差造成，原因包含物料含水量、吸潮性、药品晶态和粒度、比容及机械设备性水量、吸潮性、药品晶态和粒度、比容及机械设备性能等。能等。2 2、澄明度问题：、澄明度问题：污染机会增加造成。应严格控制原污染机会增加造成。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。料质量及其处理方法和环境。3 3、无菌度问题：、无菌度问题：无菌操作不慎造成。采取层流净化无菌操作不慎造成。采取层流净化装置。装置。4 4、吸吸潮潮变变质质：胶胶塞塞透透气气性性和和铝铝盖盖松松动动造造成成。选选择择性性能好胶塞，轧盖后封蜡，预防水气透入。能好胶塞，轧盖后封蜡，预防水气透入。注射剂的制备和工艺第51页三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥药品溶液预先冻结成固体，冷冻干燥是将需要干燥药品溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分一个干燥方法。而直接升华除去水分一个干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定药品，可采取此凡是对热敏感在水溶液中不稳定药品，可采取此法制备。法制备。注射剂的制备和工艺