消化道肿瘤化疗专家讲座.pptx

消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗第1页概概 况况 消化道肿瘤占全部肿瘤发病率和死亡率消化道肿瘤占全部肿瘤发病率和死亡率50%50%以上以上 除手术以外除手术以外,化疗仍是消化道肿瘤治疗主要伎俩化疗仍是消化道肿瘤治疗主要伎俩之一之一 化疗仅起中等作用化疗仅起中等作用(结直肠癌结直肠癌,胃癌胃癌)或起很小作用或起很小作用(肝癌肝癌,胰腺癌胰腺癌)消化道肿瘤化疗第2页消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗 恶性肿瘤化疗细胞动力学恶性肿瘤化疗细胞动力学 抗肿瘤药品分类抗肿瘤药品分类 消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 化疗实施化疗实施 实体瘤疗效标准实体瘤疗效标准 化疗毒性作用及处理化疗毒性作用及处理 化疗禁忌症化疗禁忌症 化疗方案介绍化疗方案介绍消化道肿瘤化疗第3页恶性肿瘤细胞增殖动力学恶性肿瘤细胞增殖动力学S SG2G2G1G1MMG0G0死亡死亡暂不分裂细胞暂不分裂细胞(肿瘤复发根源肿瘤复发根源)增殖周期中细胞增殖周期中细胞(使肿瘤增大使肿瘤增大)无增殖能力细胞无增殖能力细胞hsdshsds230h230h2h2h12h12h消化道肿瘤化疗第4页抗肿瘤药品分类抗肿瘤药品分类 传统分类法传统分类法 从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类 消化道肿瘤化疗第5页传统分类法传统分类法传统分类法传统分类法 烷化剂烷化剂:含有活泼基团含有活泼基团含有活泼基团,可取代各种亲核基团可取代各种亲核基团可取代各种亲核基团,发生烷化发生烷化发生烷化作用作用作用,从而杀伤细胞从而杀伤细胞从而杀伤细胞.氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 -环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 -卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类 -马利兰马利兰 甲基化剂甲基化剂 -丙卡巴肼、达卡巴嗪丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂酰化剂 -乙亚胺、丙亚胺乙亚胺、丙亚胺 抗代谢药品抗代谢药品:为细胞生理代谢结构类似物，干扰细胞正为细胞生理代谢结构类似物，干扰细胞正常常代谢过程，抑制细胞增殖代谢过程，抑制细胞增殖.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 -甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂 -5-5-5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷 嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类 -巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-6-6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 消化道肿瘤化疗第6页传统分类法传统分类法传统分类法传统分类法 抗生素类抗生素类:放线菌素类放线菌素类 -放线菌素放线菌素D D、C C 光神霉素类光神霉素类 -普卡霉素、色霉素普卡霉素、色霉素A3A3 蒽环类抗生素蒽环类抗生素 -阿霉素、柔红霉素、吡柔比星阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类丝裂霉素类 -丝裂霉素丝裂霉素 博莱霉素类博莱霉素类 -博莱霉素、平阳霉素博莱霉素、平阳霉素 其它其它 -链脲菌素，链黑霉素链脲菌素，链黑霉素消化道肿瘤化疗第7页传统分类法传统分类法 植物类：植物类：可抑制可抑制RNARNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管蛋白装配，干扰增殖细胞纺锤体生成，从而抑制有微小管蛋白装配，干扰增殖细胞纺锤体生成，从而抑制有丝分裂，造成细胞死亡丝分裂，造成细胞死亡.长春碱类长春碱类 -长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类三尖杉脂碱类 -三尖杉碱、高三尖杉脂碱三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类喜树碱类 -喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类紫杉醇类 -紫杉醇及多烯紫杉醇紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类鬼臼毒素类 -鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类苦木内脂类 -雅胆子素雅胆子素 多糖类多糖类 -芸芝多糖、香菇多糖芸芝多糖、香菇多糖 其它其它 -美登素、榄香烯乳、康莱特美登素、榄香烯乳、康莱特 消化道肿瘤化疗第8页传统分类法传统分类法 激素类：激素类：雌激素雌激素 -已烯雌酚、炔雌醇已烯雌酚、炔雌醇 孕激素孕激素 -甲羟孕酮、甲地孕酮甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素抗雌激素 -他莫昔酚、羟三苯氧胺他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 其它其它:铂类化合物铂类化合物 -顺铂、卡铂及草酸铂顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素去甲斑螯素 消化道肿瘤化疗第9页从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药品细胞周期非特异性药品(CCNSA)(CCNSA)细胞周期特异性药品细胞周期特异性药品(CCSA)(CCSA)消化道肿瘤化疗第10页细胞周期非特异性药品细胞周期非特异性药品 能杀死各时相细胞能杀死各时相细胞,包含包含G G00期期 烷化剂、抗癌抗生素和激素类烷化剂、抗癌抗生素和激素类 也可能对细胞周期中某一时相有更为突出影响也可能对细胞周期中某一时相有更为突出影响 作用特点是呈剂量依赖性作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药大剂量间隙给药 消化道肿瘤化疗第11页细胞周期特异性药品细胞周期特异性药品 杀伤处于增殖期细胞，杀伤处于增殖期细胞，G G00期细胞对其不敏感期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，在增殖期细胞中，S S期和期和MM期细胞对其更为敏感期细胞对其更为敏感 包含抗代谢药（包含抗代谢药（S S期）和植物碱类药（期）和植物碱类药（MM期）期）作用特点是呈给药时机依赖性作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量连续给药小剂量连续给药 消化道肿瘤化疗第12页 化疗药品对肿瘤细胞杀伤都服从一级动化疗药品对肿瘤细胞杀伤都服从一级动力学原理力学原理,即只能按一定百分比而不能全即只能按一定百分比而不能全部杀死肿瘤细胞部杀死肿瘤细胞消化道肿瘤化疗第13页消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 全身化疗全身化疗 晚期或播散性癌症全身化疗包含治疗性和姑息性晚期或播散性癌症全身化疗包含治疗性和姑息性化疗化疗辅助化疗辅助化疗:指在采取有效局部治疗指在采取有效局部治疗(手术或放疗手术或放疗)后后,主要针对可能微小转移，预防复发转移所进行主要针对可能微小转移，预防复发转移所进行化疗化疗;通常在手术后通常在手术后4 4周开始周开始 新辅助化疗：指不足肿瘤可使用局部治疗伎俩者，新辅助化疗：指不足肿瘤可使用局部治疗伎俩者，在术前或放疗前先期使用化疗在术前或放疗前先期使用化疗 消化道肿瘤化疗第14页消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 局部化疗局部化疗 腔内化疗腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入区域导管介入区域性灌注化疗性灌注化疗经肝门静脉植管化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗肝动脉化疗(TAI)(TAI)及肝动脉栓塞及肝动脉栓塞(TAE)(TAE)瘤体内注射化疗瘤体内注射化疗消化道肿瘤化疗第15页化疗实施化疗实施 单剂化疗单剂化疗 小剂量连续给药小剂量连续给药:细胞周期特异性药品作用特点呈给药时机依赖性细胞周期特异性药品作用特点呈给药时机依赖性;杀伤肿瘤细杀伤肿瘤细胞效果也与剂量呈正比胞效果也与剂量呈正比,但到达一定剂量往往不再提升疗效但到达一定剂量往往不再提升疗效.此种治疗方式疗效较低此种治疗方式疗效较低,极少见到完全缓解极少见到完全缓解,易产生耐药性易产生耐药性,已被已被联合化疗所替换联合化疗所替换.周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药:细胞周期非特异性药品作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药品作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药品作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂即疗效与剂即疗效与剂量呈正比量呈正比量呈正比.优点优点优点:药品强有力地杀伤肿瘤细胞同时药品强有力地杀伤肿瘤细胞同时药品强有力地杀伤肿瘤细胞同时,使宿主在两个治疗使宿主在两个治疗使宿主在两个治疗间隙中得到恢复间隙中得到恢复间隙中得到恢复.从而提升疗效从而提升疗效从而提升疗效,降低毒性降低毒性降低毒性.注意点注意点:有效有效剂量与毒性剂量差范围很小剂量与毒性剂量差范围很小剂量与毒性剂量差范围很小消化道肿瘤化疗第16页化疗实施化疗实施 联合化疗联合化疗 是指两种或两种以上不一样种类抗癌药品联合应用是指两种或两种以上不一样种类抗癌药品联合应用,意在取得各种药品杀伤细胞协同作用意在取得各种药品杀伤细胞协同作用,降低或延缓耐药性降低或延缓耐药性出现出现,分散毒性出现时间及靶器官分散毒性出现时间及靶器官,而使毒性不增加或减低而使毒性不增加或减低.消化道肿瘤化疗第17页联合化疗联合化疗-原理原理 药品作用相加或互补药品作用相加或互补同时应用各种药品抑制某一酶系中前后互应各种酶同时应用各种药品抑制某一酶系中前后互应各种酶,而阻而阻断生物合成各种不一样部位断生物合成各种不一样部位,称序贯阻断称序贯阻断用各种药品同时阻断两种或各种酶系对同一代谢生物合用各种药品同时阻断两种或各种酶系对同一代谢生物合成成,称同时阻断称同时阻断.各种药品中某种药品阻断合成大分子酶活性各种药品中某种药品阻断合成大分子酶活性,而另外药品而另外药品破坏大分子结构破坏大分子结构,称互补抑制称互补抑制.如如:阿糖胞苷阿糖胞苷-大分子酶活性大分子酶活性烷化剂烷化剂-大分子结构大分子结构第一个药品进入机体后第一个药品进入机体后,可使细胞摄入第二种药品量增加可使细胞摄入第二种药品量增加.如如长春新碱长春新碱可使可使甲氨碟呤甲氨碟呤进入细胞量增加进入细胞量增加消化道肿瘤化疗第18页联合化疗联合化疗-原理原理 减低毒性作用减低毒性作用 是提升化疗疗效主要关键问题之一是提升化疗疗效主要关键问题之一.路径路径:几个药品毒性作用靶器官不一样几个药品毒性作用靶器官不一样.即使几个药品毒性作用于同一靶器官即使几个药品毒性作用于同一靶器官,但毒性作用时间不但毒性作用时间不一样一样,而不增加靶器官毒性作用强度而不增加靶器官毒性作用强度.毒性作用相互消除或减弱毒性作用相互消除或减弱.四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉毒性消除四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉毒性消除巯基化合物可降低烷化物毒性巯基化合物可降低烷化物毒性 消化道肿瘤化疗第19页联合化疗联合化疗-原理原理 细胞动力学与联适用药细胞动力学与联适用药肿瘤细胞反抗癌药品敏感性与其所处细胞周期时项亲密相肿瘤细胞反抗癌药品敏感性与其所处细胞周期时项亲密相关关.细胞周期特异性药品时相特异性各异细胞周期特异性药品时相特异性各异;细胞周期性非特异细胞周期性非特异性药品在杀伤全部时相瘤细胞同时性药品在杀伤全部时相瘤细胞同时,其中一些药品又对某一其中一些药品又对某一时相细胞含有更强敏感性时相细胞含有更强敏感性.联适用药联适用药-具杀伤作用细胞周期时相和强度具杀伤作用细胞周期时相和强度 消化道肿瘤化疗第20页联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗-原理原理原理原理 肿瘤细胞异质性与联适用药肿瘤细胞异质性与联适用药异质性异质性:即一个原发灶肿块由不一样细胞亚群组成即一个原发灶肿块由不一样细胞亚群组成,各个不各个不一样细胞亚群药品敏感性不一样一样细胞亚群药品敏感性不一样.-“.-“天然抗药性天然抗药性”单一药品治疗往往只能杀灭其中敏感瘤细胞亚群单一药品治疗往往只能杀灭其中敏感瘤细胞亚群,联合化联合化疗可增加敏感细胞亚群数疗可增加敏感细胞亚群数.消化道肿瘤化疗第21页联合化疗联合化疗-标准标准 选取药品选取药品,普通须在单一用药时有效普通须在单一用药时有效.只在已知有增效作用只在已知有增效作用情况下情况下,方可选取单用时无效或低效药品方可选取单用时无效或低效药品 各种药品之间作用机制及作用于细胞周期时相各异各种药品之间作用机制及作用于细胞周期时相各异 各种药品之间有可能相互增效各种药品之间有可能相互增效 毒性靶器官不一样毒性靶器官不一样,或虽作用于同一靶器官或虽作用于同一靶器官,但作用时间不一样但作用时间不一样 各种药品之间无交叉抗药性各种药品之间无交叉抗药性 消化道肿瘤化疗第22页联合化疗联合化疗-序贯给药序贯给药 二种或各种不一样药品有时并不是同时给药二种或各种不一样药品有时并不是同时给药,而是间隔一定而是间隔一定时间时间,序贯或交替投给序贯或交替投给.先以细胞周期非特异性药品大量杀灭特异时相瘤细胞先以细胞周期非特异性药品大量杀灭特异时相瘤细胞,显著显著降低瘤细胞总数降低瘤细胞总数,使增殖比率增大使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性此时再投给细胞周期特异性药品药品.序贯给药可显著提升疗效序贯给药可显著提升疗效 消化道肿瘤化疗第23页疗效评定疗效评定 肿瘤客观有效率肿瘤客观有效率:WHOWHOvsvsRECISTRECIST 生活质量生活质量(Qualityoflife,(Qualityoflife,QOLQOL)评定评定:PS:PS评级评级,QOL,QOL综合评级及综合评级及治疗相关症状缓解治疗相关症状缓解 有效缓解期有效缓解期(Progressionfreesurvival,(Progressionfreesurvival,PFSPFS):):判定有效者判定有效者(PR(PR或或CR)CR)之日至病灶进展时间之日至病灶进展时间 疾病进展时间疾病进展时间(Timetoprogression,(Timetoprogression,TTPTTP):):从患者开始治疗日从患者开始治疗日至病灶出现进展时间至病灶出现进展时间 生存期生存期(Overallsurvival,(Overallsurvival,OSOS):):从患者入组治疗日至死亡或失访从患者入组治疗日至死亡或失访时间时间 消化道肿瘤化疗第24页实体瘤疗效标准实体瘤疗效标准:WHOvsRECIST:WHOvsRECIST疗效疗效WHORECISTWHORECISTCRCR肿瘤完全消失肿瘤完全消失,4,4周以上周以上同左同左PRPR面积总和缩小面积总和缩小50%50%以上以上,4,4周以上周以上长径和缩小长径和缩小30%30%以上以上,4,4周以上周以上SDSD缩小缩小PRPR以下以下,增大增大PDPD以下以下同左同左PDPD面积总和增大面积总和增大25%25%以上以上,新发病灶新发病灶长径和增大长径和增大20%20%以上以上,新发病灶新发病灶 CR,PR,SDCR,PR,SD均不得出现新发病灶均不得出现新发病灶 以以CR+PRCR+PR判为有效判为有效 RECIST:RECIST:RResponseesponseEEvaluationvaluationCCriteriainriteriainSSolidolidTTumors(NCI,)umors(NCI,)消化道肿瘤化疗第25页患者体力情况患者体力情况(Performancestatus,PS)(Performancestatus,PS)评分标准评分标准Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100100正常正常,无症状及体症无症状及体症00正常活动正常活动1011019090能进行正常活动能进行正常活动,有轻微症状及体症有轻微症状及体症11有症状有症状,但几乎完全可自由活动但几乎完全可自由活动1021028080勉强可进行正常活动勉强可进行正常活动,有一些症状或体症有一些症状或体症1031037070生活可自理生活可自理,但不能维持正常生活或工作但不能维持正常生活或工作22有时卧床有时卧床,但白天卧床时间不超但白天卧床时间不超出出1041046060有时需人扶助有时需人扶助,但大多数时间可自理但大多数时间可自理50%50%1051055050常需人照料或药品治疗常需人照料或药品治疗33需要卧床需要卧床,卧床时间白天超出卧床时间白天超出50%50%1061064040生活不能自理生活不能自理,需尤其照料与治疗需尤其照料与治疗1071073030生活严重不能自理生活严重不能自理44卧床不起卧床不起1081082020病重病重,需住院主动支持治疗需住院主动支持治疗1091091010病重病重,临近死亡临近死亡11011000死亡死亡55死亡死亡消化道肿瘤化疗第26页化疗毒性作用及处理化疗毒性作用及处理消化道肿瘤化疗第27页抗癌药品不良反应分类抗癌药品不良反应分类即刻反应即刻反应早期反应早期反应中期反应中期反应后期反应后期反应过敏性休克过敏性休克恶心恶心,呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制皮肤色素从容皮肤色素从容心律不齐心律不齐发烧发烧口炎口炎主要脏器损伤主要脏器损伤注射部位疼痛注射部位疼痛过敏反应过敏反应腹泻腹泻主要系统损伤主要系统损伤流感样综合症流感样综合症脱发脱发生殖系统毒性生殖系统毒性膀胱炎膀胱炎周围神经炎周围神经炎内分泌改变内分泌改变致畸胎作用致畸胎作用反射消失反射消失肠麻痹肠麻痹免疫抑制免疫抑制 消化道肿瘤化疗第28页急性急性急性急性,亚急性亚急性亚急性亚急性,慢性毒性慢性毒性慢性毒性慢性毒性 急性毒性急性毒性:用药后用药后1212周内毒副作用周内毒副作用 亚急性毒性亚急性毒性:2:2周周33月毒副作用月毒副作用 慢性毒性慢性毒性:3:3月毒副作用月毒副作用 新药研究时须行本项分类试验新药研究时须行本项分类试验 WHO:3WHO:33月月消化道肿瘤化疗第29页毒性反应分级毒性反应分级-Karnofsky-Karnofsky分级分级内容内容 (+)(+)轻度反应轻度反应,不需要治疗不需要治疗(+)(+)中度反应中度反应,需要治疗需要治疗(+)(+)严重反应严重反应,威胁生命威胁生命,但可恢复但可恢复(+)(+)严重反应严重反应,直接致死或促进死亡直接致死或促进死亡WHOWHO分级分级:0IV:0IV级级消化道肿瘤化疗第30页消化道毒性消化道毒性 恶心恶心,呕吐呕吐:是化疗最常见不良反应之一是化疗最常见不良反应之一,呕吐是患者最恐惧毒性呕吐是患者最恐惧毒性,其次是恶其次是恶心心.分类分类 急性呕吐急性呕吐:应用抗癌药品后应用抗癌药品后2424小时发生呕吐小时发生呕吐,多在细胞毒药多在细胞毒药物用后物用后1212小时内出现小时内出现-最常见最常见 迟发性呕吐迟发性呕吐:24:24小时发生小时发生,有时可连续数日有时可连续数日 预期性呕吐预期性呕吐:应用抗癌药之前发生呕吐应用抗癌药之前发生呕吐 全身用药全身用药 局部用药局部用药;动脉动脉 静脉静脉 肌注肌注 腹腔腹腔 胸腔胸腔 外用外用 消化道肿瘤化疗第31页消化道毒性消化道毒性 治疗策略治疗策略传统抗呕吐药传统抗呕吐药(非非5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂):):胃复安胃复安,多潘立酮多潘立酮,激素激素,镇静药镇静药5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮恩胆西酮(8mg),(8mg),格拉司琼格拉司琼(3mg)(3mg)使用方法使用方法:化疗前化疗前1020min1020min迟发性呕吐迟发性呕吐:5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂(有效率有效率20%)+55次或血性腹泻时次或血性腹泻时-停顿化疗停顿化疗应用止泻剂应用止泻剂:易梦停等易梦停等抗感染抗感染补足营养补足营养,维持水维持水,电解质平衡电解质平衡消化道肿瘤化疗第33页造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降惯用抗癌药所致惯用抗癌药所致WBCWBC降低及恢复情况降低及恢复情况药品药品WBCWBC达最低值时间达最低值时间(天天)恢复至正常时间恢复至正常时间(天天)5-FU7147105-FU714710泰素帝泰素帝714710714710紫杉醇紫杉醇10147101014710DDP10141014DDP10141014CBP10141014CBP10141014VP-1610141014VP-1610141014CPT-111014710CPT-111014710ADM1014710ADM1014710MMC2128714MMC2128714 消化道肿瘤化疗第34页造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降 治疗策略治疗策略 G-CSFG-CSF(粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子)和和GM-CSFGM-CSF(粒细胞粒细胞-巨噬细巨噬细胞集落刺激因子胞集落刺激因子)应用应用消化道肿瘤化疗第35页G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF靶细胞及其主要作用靶细胞及其主要作用 前驱细胞作用前驱细胞作用G-CSFG-CSF可缩短多能干细胞休止期可缩短多能干细胞休止期(G0(G0期期),),诱导其进入细胞周期诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞促进造血干细胞向中性粒细胞分化向中性粒细胞分化,增殖增殖,成熟全部过程成熟全部过程.GM-CSFGM-CSF是以较未成熟前驱细胞为靶细是以较未成熟前驱细胞为靶细胞造血因子胞造血因子,较之较之G-CSFG-CSF更具广泛生物学作用更具广泛生物学作用,但对中性粒细胞系作用但对中性粒细胞系作用,仍以仍以G-G-CSFCSF特异而且快速特异而且快速.成熟中性粒细胞作用成熟中性粒细胞作用G-CSFG-CSF作用于成熟中性粒细胞作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命可延长其寿命,促进其活性酶产生能力促进其活性酶产生能力GM-CSFGM-CSF作用与作用与G-CSFG-CSF相仿相仿 动员作用动员作用G-CSFG-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环环.GM-CSFGM-CSF也可增加中性粒细胞数也可增加中性粒细胞数,但与但与G-CSFG-CSF相比相比,其动员作用不显著其动员作用不显著消化道肿瘤化疗第36页G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF使用方法使用方法 普通而言普通而言,在化疗结束后在化疗结束后24722472小时开始给予小时开始给予,连续到中性粒细胞连续到中性粒细胞超出超出10 x1010 x1099/L./L.剂量剂量:510g/kg/d.:510g/kg/d.G-CSF:G-CSF:吉粒芬吉粒芬,惠尔血惠尔血75g/75g/支支GM-CSF:GM-CSF:吉赛欣吉赛欣,特尔粒特尔粒75g/75g/支支,150g/,150g/支支 停药后最少停药后最少4848小时小时才可进行下一疗程化疗才可进行下一疗程化疗 不宜与化疗及放疗同时进行不宜与化疗及放疗同时进行 主要副作用是骨痛主要副作用是骨痛,其它如发烧其它如发烧,头痛头痛,肌肉酸痛肌肉酸痛,多能耐受多能耐受 消化道肿瘤化疗第37页造血系统毒性造血系统毒性 贫血贫血:输血及促红细胞生成素输血及促红细胞生成素(EPO)(EPO)BPCBPC下降下降:造成造成WBCWBC下降药大多同时引发下降药大多同时引发BPCBPC下降下降,普通下降程度较普通下降程度较WBCWBC下降轻下降轻(健择除外健择除外),),极少成为剂量限制性毒性极少成为剂量限制性毒性.BPCBPC降低为剂量限制性毒性药品降低为剂量限制性毒性药品:卡铂卡铂,健择等健择等.MMCMMC重复应用时常可造成慢性重复应用时常可造成慢性BPCBPC降低症降低症.预防策略预防策略:输注输注BPCBPC及应用造血生长因子及应用造血生长因子 消化道肿瘤化疗第38页心脏毒性心脏毒性 具心脏毒性抗癌药品很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见具心脏毒性抗癌药品很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量最大累积剂量:阿霉素阿霉素550mg/m550mg/m22表阿霉素表阿霉素1000mg/m1000mg/m22非蒽环类抗癌心脏毒性发生率低非蒽环类抗癌心脏毒性发生率低,后果轻后果轻包含包含:CTX,MMC,:CTX,MMC,氟尿嘧啶氟尿嘧啶,紫杉醇紫杉醇 消化道肿瘤化疗第39页肝脏毒性肝脏毒性 肝脏损害形式肝脏损害形式:肝细胞损伤坏死肝细胞损伤坏死-抗代谢药品为常见抗代谢药品为常见(MTX,(MTX,巯基嘌呤巯基嘌呤)肝纤维化病肝纤维化病-长久接收化疗者多见长久接收化疗者多见(小剂量小剂量MTX)MTX)静脉闭塞静脉闭塞-Ara-C,CBP,6-MP,AZP-Ara-C,CBP,6-MP,AZP 相关药品相关药品:MTX,6-MP,AZP,5-FU,MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类亚硝脲类,阿霉素阿霉素,MMC,MMC,紫杉醇紫杉醇,泰素泰素帝帝,DDP,CBP,DDP,CBP 消化道肿瘤化疗第40页肾脏毒性肾脏毒性 相关药品相关药品:DDP,MTX,MMC,CTX,DDP,MTX,MMC,CTX,亚硝脲类及亚硝脲类及VCRVCR DDPDDP肾毒性预防对策肾毒性预防对策HDDDP:50mgHDDDP:50mg应水化应水化.DDPDDP应用前后应用前后6 6小时小时,尿量尿量150200ml/h150200ml/h 消化道肿瘤化疗第41页神经系统毒性神经系统毒性 常见药品常见药品:异环磷酰胺异环磷酰胺,卡铂卡铂,DDP,DDP,草酸铂草酸铂,MTX,MTX,紫杉醇紫杉醇,泰素帝泰素帝,阿糖阿糖胞苷胞苷,VCR,VCR,氟尿嘧啶等氟尿嘧啶等.草酸铂主要引发外周感觉神经病变草酸铂主要引发外周感觉神经病变-肢端感觉减退肢端感觉减退/感觉异感觉异常常,伴或不伴有痉挛伴或不伴有痉挛,常为严寒所触发常为严寒所触发,发生率达发生率达85%95%.85%95%.停药停药后缓解后缓解.消化道肿瘤化疗第42页化疗禁忌症化疗禁忌症 全身营养状态差，有恶液质或生存时间预计少于全身营养状态差，有恶液质或生存时间预计少于2 2个月患者个月患者 外周血白细胞低于外周血白细胞低于4000/mm34000/mm3，血小板低于，血小板低于1010万万/mm3/mm3，或既，或既望多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者望多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行放射治疗者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行放射治疗者 严重肝肾功效障碍者严重肝肾功效障碍者消化道肿瘤化疗第43页胃癌化疗方案胃癌化疗方案 消化道肿瘤化疗第44页AGCAGC全身化疗方案组成全身化疗方案组成 -Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗基础 含蒽环类三联方案消化道肿瘤化疗第45页-Fu-Fu治疗四十年演进治疗四十年演进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)消化道肿瘤化疗第46页5-Fu5-Fu类是类是AGCAGC化疗主药化疗主药统计自统计自 ASCO ESMOIGCC含含5-Fu5-Fu类类占占76%76%LV/5-FuI.V.LV/5-FuI.V.或或CIVCIV占占81%81%I.V.I.V.占占1 1%消化道肿瘤化疗第47页5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调整增效生化调整增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell+消化道肿瘤化疗第48页5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调整增效生化调整增效LV/5-Fu合理给药方法LVI.V.2h达峰值，维持2h5-FuI.V.后510min即达峰值，至60120min下降合理使用方法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.消化道肿瘤化疗第49页5-FU5-FU治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV连续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提升23倍（6001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FUCIV惯用剂量：6001500mg/m2CIV24hx2d,q2w300800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%67%消化道肿瘤化疗第50页-Fu-Fu治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反应（WHOIII-IV)不良反应分类CIV vs bolus(%)CIV+LV vs bolus+LV(%)血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%手-足综合症 33%11%8%1%CIVvsbolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-SFCIV多，CIVLV不良反应未加重消化道肿瘤化疗第51页-Fu-Fu治疗新进展之三治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药口服氟化嘧啶新药口服化疗药优点:方便患者,可免去I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来不便安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院可在家治疗,降低患者间相互干扰与影响消化道肿瘤化疗第52页卡培他滨卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达希罗达)CAPE抗肿瘤作用机制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其疗效高于5-Fu及UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR:脱氧氟胞苷5-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶消化道肿瘤化疗第53页卡培他滨卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达希罗达)CAPE标准使用方法推荐间隙给药:CAPEPO2500mg/m2.d,分两次,连服2周,最少用两个周期(6周)CAPE+LVPO未见增效,不良反应多消化道肿瘤化疗第54页CAPEvs5-FU/LVIIIIVCAPEvs5-FU/LVIIIIV度不良反应度不良反应不良反应 CAPE(n=596)5-FU/LV(n=593)III度(%)IV度(%)累计(%)III度(%)IV度(%)累计(%)腹泻11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒细胞降低0.61.72.39.313.522.8胆红素升高18.34.522.83.42.55.9贫血1.80.22.01.40.31.7累计38.13.041.134.015.139.2 消化道肿瘤化疗第55页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 :0.4 :1 (1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracial Oxo:oteracil乳清酸甲 消化道肿瘤化疗第56页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1作用机制 FT5-FUF-丙氨酸丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢嘧啶脱氢酸二氢嘧啶脱氢酸肝内肝内乳清酸甲乳清酸甲胃肠毒性胃肠毒性P-450(肝内)尿尿消化道肿瘤化疗第57页S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1使用方法使用方法 相当于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.推荐用量:体表面积1.25m2:40mg/次1.50m260mg/次最大量:60mg/次惯用80150mg/d,bidx28d,休14d S-1不良反应不良反应 S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不一样点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻 消化道肿瘤化疗第58页5-Fu+Pts(5-Fu+Pts(铂类铂类)联合化疗联合化疗 CDDPCDDP在在AGCAGC治疗中地位与作用治疗中地位与作用 基础理论基础理论 Pts类主要有:CDDP,CBP及第三代铂类新药OXA,其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用,Pt复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA结构与功效,使其不能复制与转录.分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药品.临床应用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu.含CDDP占主导地位,而CBP因为单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位,DCT在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药后DCT心脏毒性-PCT30%DCT液体储留-DCT常见血液毒性:DCTPCT34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复BPC下降-2%5%贫血-8%14%消化道肿瘤化疗第71页喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCCPTs抗癌作用机制:细胞内存在一个DNA拓扑异构酶,其生理功效主要参加DNA双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药品,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引发细胞死亡CPTs抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广消化道肿瘤化疗第72页喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCIri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)用于临床1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%消化道肿瘤化疗第73页IriIri单药治疗单药治疗AGCAGC Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%23%联适用药:Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%方案方案 例数例数 RR%IriIri用量用量80200mg/m80200mg/m22.q13w.q13w消化道肿瘤化疗第74页IriIri不良反应不良反应,NCI34,NCI34级级项目单药联合%乏力 106.2 恶心呕吐 1010 迟发性腹泻 221323 急性胆碱能综合症 91.4 ANC下降 14314554 药品相关性死亡 10 不良反应与不良反应与IriIri用量相关用量相关,联合方案中联合方案中IriIri多用中等剂量多用中等剂量消化道肿瘤化疗第75页结直肠化疗方案及其最新进展结直肠化疗方案及其最新进展消化道肿瘤化疗第76页大肠癌治疗进展（TTP和OS）最正确支持最正确支持开普托开普托5FU/LV希罗达希罗达连续滴注连续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCOSaltzNEJMDoulliardLancetG