癌基因、抑癌基因-与生长因子专家讲座.pptx

第二十第二十第二十第二十 章章章章癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 与生长因子与生长因子概述概述概述概述第一节第一节第一节第一节癌基因癌基因癌基因癌基因第二节第二节第二节第二节抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因第三节第三节第三节第三节生长因子生长因子癌基因、抑癌基因 与生长因子第1页概述部分概述部分 癌基因、抑癌基因与生长因子关系：癌基因、抑癌基因与生长因子关系：癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物癌基因、抑癌基因 与生长因子第2页癌基因在蛋白质水平上癌基因在蛋白质水平上促进促进细胞生长，抑制细胞生长，抑制细胞分化；细胞分化；抑癌基因在蛋白质水平上抑癌基因在蛋白质水平上抑制抑制细胞生长，促细胞生长，促进细胞分化；进细胞分化；生长因子是癌基因生长因子是癌基因一个蛋白质一个蛋白质产物。产物。癌基因、抑癌基因 与生长因子第3页第一节第一节 癌基因癌基因癌基因、抑癌基因 与生长因子第4页 1.1.癌基因（oncogeneoncogene）一类能在体外引发细胞转化一类能在体外引发细胞转化,在体内诱发肿在体内诱发肿瘤基因瘤基因,分为病毒癌基因和细胞癌基因。细胞癌分为病毒癌基因和细胞癌基因。细胞癌基因是细胞内遗传物质组成成份，在正常情况下基因是细胞内遗传物质组成成份，在正常情况下,处于静止或低表示状态，对维持细胞正常功效含处于静止或低表示状态，对维持细胞正常功效含有主要作用。有主要作用。癌基因、抑癌基因 与生长因子第5页2.1 定义:存在于病毒基因组中癌基因，它不编码病毒结组成份，对病毒复制也没有作用，但能够使靶细胞连续增殖。2 2、病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)(virus oncogene,v-onc)癌基因、抑癌基因 与生长因子第6页 调整和调整和调整和调整和开启转录开启转录开启转录开启转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常病毒基因正常病毒基因正常病毒基因正常病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒关键蛋白关键蛋白关键蛋白关键蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶2.2 鸡肉瘤病毒基因组结构鸡肉瘤病毒基因组结构 (DNA形式形式)癌基因、抑癌基因 与生长因子第7页2.3 RNA2.3 RNA病毒与宿组细胞基因组整合过程示意图病毒与宿组细胞基因组整合过程示意图癌基因、抑癌基因 与生长因子第8页癌基因、抑癌基因 与生长因子第9页3 3、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)3.1 定义:存在于生物正常细胞基因组中存在于生物正常细胞基因组中癌基因，在正常情癌基因，在正常情况下，处于静止或低表示状态，对维持细胞正常功效含况下，处于静止或低表示状态，对维持细胞正常功效含有主要作用。有主要作用。其表示产物促进细胞生长其表示产物促进细胞生长增殖增殖,抑制细胞分化基因，抑制细胞分化基因，它结构异常或表示异常，能够引发细胞癌变。也称为它结构异常或表示异常，能够引发细胞癌变。也称为原原癌基因癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。癌基因、抑癌基因 与生长因子第10页 3.2 细胞癌基因特点细胞癌基因特点:广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用经过其作用经过其产物蛋白质产物蛋白质来表达；表达；被被激活激活后，形成癌性细胞转化基因。后，形成癌性细胞转化基因。癌基因、抑癌基因 与生长因子第11页3.3 常见常见细胞癌基因族类及其产物细胞癌基因族类及其产物:srcsrc家族 酪氨酸蛋白激酶，胞膜内面或跨膜 rasras家族 P21，具GTP酶活性 mycmyc家族 核内DNA结合蛋白 sissis家族 P28(类人血小板源生长因子)mybmyb家族 核蛋白，转录因子癌基因、抑癌基因 与生长因子第12页定位 功效 癌基因，产物分泌蛋白 生长因子 sis PDGF链跨膜蛋白 受体型酪氨酸激酶 erb B,EGF受体 erb B2,EGF样受体 (neu)fms,CSF-1受体膜结合蛋白 G-蛋白 ras p21ras 非受体型酪氨酸激酶 src pp60src胞浆可溶性蛋白 非受体型酪氨酸激酶 ab1 丝氨酸/苏氨酸激酶 raf 信号转导连接蛋白 crk,SH2/SH3调整蛋白 vav,SH2调整蛋白胞核蛋白转录因子 myc myb fosjunerb A,T3受体3.4 细胞癌基因按其产物定位和功效分类 癌基因、抑癌基因 与生长因子第13页3.5 3.5 细胞癌基因激活细胞癌基因激活 3.5.1 定义：定义：不致癌不致癌c-onc在特定情况下转变成在特定情况下转变成致癌性致癌性,造成细胞转化，进而形成肿瘤。造成细胞转化，进而形成肿瘤。3.5.2 方式：方式：取得开启子与增强子 染色体易位 原癌基因扩增 点突变3.5.3 3.5.3 结果：结果：出现新表示产物 出现过量正常表示产物 出现异常、截短表示产物癌基因、抑癌基因 与生长因子第14页 不一样癌基因有不一样激活方式，一个癌基因也可有几不一样癌基因有不一样激活方式，一个癌基因也可有几 种激活方式种激活方式,比如比如c-myc:基因扩增基因扩增,基因重排基因重排;ras:突变。突变。肿瘤发生是多步骤，多原因，不一样癌基因作用于肿瘤发生是多步骤，多原因，不一样癌基因作用于 肿瘤发生不一样阶段。肿瘤发生不一样阶段。癌基因、抑癌基因 与生长因子第15页 3.6 3.6 常见常见原癌基因产物与功效：原癌基因产物与功效：细胞外生长因子：细胞外生长因子：sissis等等 跨膜生长因子受体：跨膜生长因子受体：erb Berb B等等 细胞内信号传导体：细胞内信号传导体：c-srcc-src、c-ablc-abl、c-rasc-ras、c-masc-mas、H-H-rasras、K-rasK-ras、N-rasN-ras、crkcrk 核内转录因子：核内转录因子：mycmyc、fosfos癌基因、抑癌基因 与生长因子第16页4.v-onc与c-onc关系:v-onc起源于c-onc，但存在碱基差异。病毒癌基因对病毒本身无关紧要，却可使宿主细胞转化，引发肿瘤，而细胞癌基因对细胞生长、分化和功效活动至关紧要。正常细胞癌基因并不致癌，只有当它们异常表示或其表示产物异常时才会造成细胞恶性转化。癌基因、抑癌基因 与生长因子第17页第二节第二节 抑癌基因抑癌基因（Cancer suppressive gene,anti-oncogene）1.定义:抑制细胞过分生长、增殖从而遏制肿瘤形成基因,当其缺失或突变时，可造成细胞恶性转化。癌基因、抑癌基因 与生长因子第18页2.抑癌基因发觉(细胞杂交试验)：正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去一些基因失去一些基因肿瘤细胞肿瘤细胞癌基因、抑癌基因 与生长因子第19页3.3.3.3.癌基因、抑癌基因 与生长因子第20页4.4.抑癌基因作用机制抑癌基因作用机制4.1 视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)4.1.1 正常情况正常情况下癌基因、抑癌基因 与生长因子第21页4.1.2 缺失或突变时缺失或突变时,丧失抑制丧失抑制E-2F能力，能力，细胞增殖活跃，造成肿瘤发生细胞增殖活跃，造成肿瘤发生癌基因、抑癌基因 与生长因子第22页4.2 P53蛋白4.2.1 P53P53蛋白组成蛋白组成酸性区关键区碱性区N NC C酸性区：酸性区：易被蛋白酶水解。关键区：关键区：结合DNA.碱性区；碱性区；形成四聚体，具转化活性，含多个磷酸化位点。癌基因、抑癌基因 与生长因子第23页解链酶解链酶抑抑 制制P P53蛋白蛋白P P53蛋白蛋白复制因子复制因子A细胞自杀细胞自杀修复失败修复失败4.2.2 功效：功效：监控基因完整性。监控基因完整性。路径路径：路径路径：癌基因、抑癌基因 与生长因子第24页路径路径：突变突变P53蛋白不但失去抑癌作用，而且含有癌基因作用蛋白不但失去抑癌作用，而且含有癌基因作用癌基因、抑癌基因 与生长因子第25页第三节第三节 生生 长长 因因 子子（growth factor）1.定义：经过靶细胞特异受体，将信息传 递至细胞内部，调整细胞生长与增殖多肽类物质。癌基因、抑癌基因 与生长因子第26页2.作用模式作用模式：内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)癌基因、抑癌基因 与生长因子第27页3.3.癌基因、抑癌基因 与生长因子第28页4.生长因子作用机制生长因子作用机制产生对应第二信使胞内相关蛋白 质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与与胞内受体胞内受体结合生长因子 受体复合物，活化相关基因癌基因、抑癌基因 与生长因子第29页癌基因、抑癌基因 与生长因子第30页5.5.癌基因、抑癌基因、生长因子癌基因、抑癌基因、生长因子 与疾病关系与疾病关系5.1 细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)在一些生理或病理条下，细胞接收到某种信号 所触发并按一定程序迟缓死亡过程。诱导原因诱导原因：野生型P53基因抑制原因抑制原因：突变型P53基因 神经生长因子(NGF)癌基因、抑癌基因 与生长因子第31页 5.2.1 原发性高血压：原发性高血压：myc fos激活促平滑肌细胞增生 P53低表示或突变5.2.2 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生5.2.3 心肌肥厚：心肌肥厚：ras myb myc fos等过量表示 IGF TGF FGF与之相关5.2 心血管疾病心血管疾病癌基因、抑癌基因 与生长因子第32页小结:1.癌基因(oncogene)定义分类.2.原癌基因特点活化机制分类.3.抑癌基因(anti-oncogene)定义.4.RbP53抑癌机理.5.生长因子定义.癌基因、抑癌基因 与生长因子第33页