线粒体遗传医学知识专题讲座.pptx

第五节第五节 线线 粒粒 体体 遗遗 传传 线粒体是人体细胞内除细胞核外唯一含有DNA细胞器线粒体遗传医学知识专题讲座1/61 1894年，Altmann在动物细胞中发觉了线粒体，称为生物芽体（bioblast）1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria）1963年，Nass在鸡胚中发觉线粒体DNA同年，Schata分离到完整线粒体DNA1981年，Anderson等公布了完整人mtDNA序列 1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber 病之间关系1990,线粒体基因组时代 线粒体线粒体DNA线粒体遗传病研究历史回顾线粒体遗传医学知识专题讲座2/61线线 粒粒 体体一、线粒体形态结构一、线粒体形态结构l线粒体形态线粒体形态l线粒体结构线粒体结构线粒体是个敏感而形态多变细胞器,线粒体形态常因细胞不一样而有差异，即使在同一细胞内线粒体形态也不尽相同。光镜下能够看到形态各异线粒体：粒状、杆状、线状、颗粒状等。线粒体遗传医学知识专题讲座3/61线线 粒粒 体体v外膜外膜：缺乏传送系统，但却有 较大通道，便于小分 子物质进入外膜。v内膜内膜：各种不一样运输蛋白质 可选择性地进行膜内外 小分子物质转移；电子传递链v膜间腔膜间腔：内外膜之间空隙 v线粒体嵴线粒体嵴：内膜向内凹陷形成 v嵴间腔嵴间腔：嵴间空隙 v基质基质：含有脂质、蛋白质、DNA分子和核糖体 线粒体遗传医学知识专题讲座4/61线线 粒粒 体体电子传递链电子传递链：由一系列能传递氢或电子酶或辅酶组成，它们按一定次序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递电子体系。这个体系进行一系列连锁反应与细胞摄取氧呼吸过程相关，故又称为呼吸链。镶嵌在线粒体内膜中、位置相近、能共同完成电子传递过程中某个生物化学反应酶或辅酶形成了一个酶复合体。整个呼吸链由五个酶复合体组成，分别为复合体、和。线粒体遗传医学知识专题讲座5/61线线 粒粒 体体线粒体遗传医学知识专题讲座6/61线线 粒粒 体体人人线线粒体呼吸粒体呼吸链链复合体复合体复合体名称亚单位数复合体NADH泛醌还原酶46复合体琥珀酸泛醌还原酶4复合体泛醌细胞色素C还原酶11复合体细胞色素氧化酶13复合体ATP合成酶16泛醌为脂溶性，分子较小，不与任何蛋白质结合，可在线粒体内膜不一样组分间穿梭游动，传递电子。细胞色素C分子量也较小，是可在线粒体内膜外侧移动递电子体.线粒体遗传医学知识专题讲座7/61线线 粒粒 体体二、线粒体功效二、线粒体功效线粒体是生物体从营养物中获取能量主要结构，是三大能源物质糖、脂肪和蛋白质分解代谢中心。这些能源物质在线粒体内进行分解代谢，最终经过氧化磷酸化过程转化成生物体可利用高能化合物ATP。能量转换能量转换线粒体遗传医学知识专题讲座8/61线粒体遗传医学知识专题讲座9/61线线 粒粒 体体 DNA 一、线粒体一、线粒体DNA结构特征结构特征位于线粒体基质内每个线粒体通常含有210个拷贝mtDNAmtDNA为环状 线粒体遗传医学知识专题讲座10/61线线 粒粒 体体 DNA 线粒体DNA是一个双链闭合环状分子，外环为重链（H链），内环为轻链（L链）。线粒体DNA长度约16，569bp。含有37个基因，分别编码13种蛋白质，22种tRNA和2种rRNA。这13种蛋白质都是呼吸链复合体亚单位。线粒体DNA结构紧凑，没有内含子没有内含子，唯一非编码区是约1000bpD-环区。D-环区有mtDNA轻重链转录开启子和轻链复制起始点。线粒体遗传医学知识专题讲座11/61线线 粒粒 体体 DNA 二、线粒体二、线粒体DNA遗传学特征遗传学特征 1 1、线粒体、线粒体DNADNA含有半自主性含有半自主性v线粒体DNA能独立地复制、转录和翻译。（第25号染色体，M染色体）v核DNA编码了大量维持线粒体结构和功效 大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶蛋 白质亚单位，所以线粒体DNA功效又受核 DNA影响。线粒体遗传医学知识专题讲座12/61线线 粒粒 体体 DNA 2 2、线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不一样、线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不一样l1979年，Barrell 报道了人线粒体DNA所用遗传密码。密码子线粒体DNA编码核DNA编码UGA色氨酸终止AUA蛋氨酸异亮氨酸AGG终止精氨酸通用通用遗传遗传密密码码和和线线粒体粒体遗传遗传密密码码差异差异线粒体遗传医学知识专题讲座13/61lUGA不是终止信号，而是色氨酸密码。所以，线粒体tRNAtrp能够识别UGG和UGA两个密码子。l多肽内部甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码；而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码。lAGA，AGG不是精氨酸密码子，而是终止密码子，因而，在线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG）。线线 粒粒 体体 DNA 线粒体遗传医学知识专题讲座14/61线粒体tRNA简并性（degeneracy）密码子前两位碱基一样，最终一位（3位）碱基不论是嘌呤（A,G）或嘧啶（C,T），都编码同一个氨基酸。mttRNA反密码子5摆动位上核苷酸为U，能够与上述密码子3位4种核苷酸配对，因而，一个tRNA能够识别4种密码子。密码子仅3位核苷酸不一样，由嘌呤碱基组成密码子与由嘧啶碱基组成密码子编码不一样氨基酸，mttRNA反密码子上5位U经过修饰，识别3位由嘌呤碱基组成密码子，而不再识别3位由嘧啶碱基组成密码子，这么，便能够预防错误翻译发生。l线粒体DNA编码tRNA简并性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。线线 粒粒 体体 DNA 线粒体遗传医学知识专题讲座15/61线线 粒粒 体体 DNA 3 3、线粒体、线粒体DNADNA为母系遗传（不符合孟德尔遗传规为母系遗传（不符合孟德尔遗传规律）律）u人类受精卵中线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲把线粒体DNA传递给全部儿女，不过只有她女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系遗传。线粒体遗传医学知识专题讲座16/61线线 粒粒 体体 DNA 有性生殖中受精方式：精卵结合时精子有性生殖中受精方式：精卵结合时精子mt及其内部及其内部DNA被被降解，受精卵中细胞质全部来自卵子。降解，受精卵中细胞质全部来自卵子。u原因线粒体遗传医学知识专题讲座17/61线线 粒粒 体体 DNA u原因精子、卵子中线粒体悬殊数量对比 (卵子：精子100，000：100)精子线粒体被选择性地破坏：在精子形成过程中精子线粒体普遍添加了标识，带有标识精子线粒体被新生胚胎细胞核降解。u在线粒体遗传病中，致病性线粒体DNA突变也是由母亲遗传给后代。线粒体遗传医学知识专题讲座18/61线线 粒粒 体体 DNA 4 4、线粒体、线粒体DNADNA突变率极高突变率极高 u线粒体DNA突变率极高，约比核DNA高10-20倍。线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA突变都可能影响其基因组主要功效；线粒体DNA缺乏组蛋白保护；线粒体DNA轻易被呼吸链生成自由基氧化损伤；线粒体中没有DNA损伤修复系统；线粒体DNA复制频率高，H链长久单链裸露，可自发脱氨基造成突变。线粒体遗传医学知识专题讲座19/61线粒体遗传医学知识专题讲座20/61线粒体遗传医学知识专题讲座21/61线线 粒粒 体体 DNA u线粒体DNA高突变率造成群体中个体之间线粒体DNA序列极大不一样。任何两个人线粒体DNA，平均每1000个碱基对中就有4个碱基不一样。u尽管线粒体DNA突变非常普遍，但线粒体遗传病当前还不是想象中那麽常见。线粒体遗传医学知识专题讲座22/61线线 粒粒 体体 DNA 5 5、线粒体、线粒体DNADNA含有阈值效应特征含有阈值效应特征n同质性同质性（homoplasmy）：在一个细胞或组织中，全部线粒体都含有相同基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有一样一个基因突变序列。n异质性异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时含有突变型和野生型线粒体DNA，也称为异质。l线粒体异质性是普遍存在。l突变型和野生型线粒体DNA百分比在不一样个体、在个体不一样组织器官中是不一样。线粒体遗传医学知识专题讲座23/61线线 粒粒 体体 DNA n线粒体病存在着表型表示阈值线粒体病存在着表型表示阈值:当突变型线粒体当突变型线粒体DNA到达到达一定百分比时，才会造成异常性状出现。一定百分比时，才会造成异常性状出现。有体外试验证实，细胞中最多可含有7090突变型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功效异常。阈值取决于不一样细胞或组织对能量依赖性。大量临床研究证实，当突变型线粒体DNA超出阈值造成个体发病时，对应组织中突变型线粒体DNA百分比越高，临床症状就越严重。高需能（eg.肌肉、大脑、）又含有同质性线粒体DNA突变细胞将会遭受更为严重损害。线粒体遗传医学知识专题讲座24/61线线 粒粒 体体 DNA 6 6、线粒体、线粒体DNADNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离复制分离v在卵母细胞经过减数分裂而逐步成熟时，绝大部分线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧降低，只有有限线粒体会保留下来。线粒体遗传医学知识专题讲座25/61遗传瓶颈（遗传瓶颈（genetic bottleneck）：线粒体在卵母细胞成熟时数目锐减现象。经过遗传瓶颈而保留下来线粒体完全是随机，所以不一样卵母细胞含有不一样百分比突变型线粒体DNA。假如卵母细胞保留下来较高百分比突变型线粒体DNA，由这个卵母细胞受精发育而来后代就更易出现线粒体疾病。相反，假如卵母细胞经过减数分裂复制分离后，卵母细胞不含有线粒体DNA突变，或含有较低百分比线粒体DNA突变，那么这种卵母细胞受精发育而来后代则可能不会发病，或症状较轻。线线 粒粒 体体 DNA 线粒体遗传医学知识专题讲座26/61线线 粒粒 体体 DNA v 在胚胎发生和组织形成有丝分裂过程中，线粒体在复制后随细胞分裂随机地分离，进入子细胞。线粒体遗传医学知识专题讲座27/61线粒体在子细胞中随机重新分布，使得不一样子细胞含有百分比不一样突变型线粒体DNA。一些干细胞携带大量含有突变基因线粒体，随即形成组织细胞也就含有高百分比突变型线粒体DNA，造成组织中能量供给水平降低，出现临床症状，尤其是那些高需能组织。而另一些干细胞则可能携有较少含有突变基因线粒体，随即形成组织细胞含有突变线粒体DNA较低，不会出现症状。线线 粒粒 体体 DNA 线粒体遗传医学知识专题讲座28/61点突变点突变 大片段重组大片段重组 (重复和缺失）重复和缺失）mtDNAmtDNA数量降低数量降低线粒体线粒体DNA突变类型突变类型 线粒体遗传医学知识专题讲座29/61线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病 线粒体线粒体DNADNA突变造成线粒体遗传病突变造成线粒体遗传病 线粒体DNA致病性突变能够造成各种各样线粒体疾病，这些线粒体疾病多表现为各种临床综合征。线粒体遗传医学知识专题讲座30/61线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病 发生在蛋白质编码基因突变影响特定呼吸链蛋白质。发生在tRNA和rRNA编码基因突变，影响整个线粒体蛋白质合成。线粒体遗传医学知识专题讲座31/61线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病 l线粒体疾病通常是多系统疾病。l一些线粒体疾病也表现组织器官特异性线粒体遗传医学知识专题讲座32/61Leber遗传性视神经病遗传性视神经病（leber hereditary optic neuropathy，LHON）（一）、临床症状（一）、临床症状一个急性或亚急性发作眼部疾病：视物含糊、无痛性失明（双眼同时或先后受累）心脏传导阻滞肌张力降低周围神经退化普通成年期发病，平均发病年纪27岁，但最 早可在6岁，最晚可在70多岁发病。存在性别差异，普通男性患者是女性患者45倍。线粒体遗传医学知识专题讲座33/61 视网膜神经元和视神经退化是它主要病理特征。（二）、病理特征（二）、病理特征Leber遗传性视神经病遗传性视神经病线粒体遗传医学知识专题讲座34/61Leber遗传性视神经病遗传性视神经病 NormalLeber线粒体遗传医学知识专题讲座35/61 Leber遗传性视神经病是第一个被证实由线粒体DNA点点突变突变造成母系遗传疾病。当前已经发觉了最少有18种错义突变可直接或间接地造成这种疾病出现。这些突变分别位于线粒体基因组编码9种呼吸链蛋白质基因中,包括呼吸链复合体、和。（三）、遗传学基础（三）、遗传学基础Leber遗传性视神经病遗传性视神经病线粒体遗传医学知识专题讲座36/61Leber遗传性视神经病可分为两种类型：第一个类型：单个线粒体DNA突变就足以造成出现临床症状。在第一个类型病例中，90患者存在有三种突变 MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C 第二种类型：需要二次突变或其它变异才能出现临床症状。Leber遗传性视神经病遗传性视神经病线粒体遗传医学知识专题讲座37/61MTND4*LHON11778A：Wallance突变 n在含有上述三种突变第一个类型病例中，Wallance突变占了5070。n该碱基替换使酶复合体ND4亚单位中第340位高度保守精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量产生。n利用Wallance突变能够对大约50LHON家系用限制性酶切片段分析技术进行基因诊疗。Leber遗传性视神经病遗传性视神经病线粒体遗传医学知识专题讲座38/6111778 GMTND4*LHON11778ASfaN Mae normalabnormalnormalabnormalLeber遗传性视神经病遗传性视神经病原理原理：normalabnormalPCR，酶切SfaN Mae 线粒体遗传医学知识专题讲座39/61Leber遗传性视神经病遗传性视神经病线粒体遗传医学知识专题讲座40/61肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF）（一）、临床症状（一）、临床症状u通常在儿童期发病，病程可连续很多年。u脑和肌肉组织受累，经常出现多系统紊乱症状：肌阵挛性癫痫短暂发作 共济失调 痴呆 感觉神经性听力丧失 呼吸异常 心肌病u肌肉组织组化检验可观察到特征性破碎红纤维。线粒体遗传医学知识专题讲座41/61肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病破碎红纤维（破碎红纤维（rag-red fiberrag-red fiber）大量团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，利用酶复合体特异性染料能将其染成红色。这是因为受累肌细胞中肌细胞中代谢压力增大引发线粒体反应线粒体反应(积聚积聚)。线粒体遗传医学知识专题讲座42/61肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（二）、遗传学基础（二）、遗传学基础v绝大部分病例是一个tRNA基因发生点突变点突变结果：MTTK*MERRF8344G MT表示线粒体基因突变，T代表转运RNA，K表示赖氨酸，8344G表示该基因8344碱基位置鸟嘌呤变异线粒体遗传医学知识专题讲座43/61肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病v发生在转运RNA基因这种突变影响了整个线粒体蛋白合成，除了复合体，全部氧化磷酸化成份含氧化磷酸化成份含量降低。量降低。vMERRF综合征家系中线粒体DNA通常为异质性，当突变线粒体DNA到达或超出90时，个体将会出现经典临床症状线粒体遗传医学知识专题讲座44/61线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encephalopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）本病系母系遗传，但散发患者多见。本病系母系遗传，但散发患者多见。临床表现:40岁以前开始出现重复休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。线粒体不能代谢丙酮酸，造成大量乳酸生成，造成血液PH下降，缓冲能力降低。线粒体遗传医学知识专题讲座45/61 80%MELAS病病例例mtDNA编编码码tRNA基基因因3243位点有位点有AG。一一些些少少见见突突变变还还可可能能出出现现在在该该基基因因3291、3271、3256和和3252等位点。等位点。这这些些突突变变改改变变了了tRNAleu基基因因结结构构，并并使使该该tRNA基基因因和和rRNA基基因因下下游游紧紧密密结结合合转转录录终终止止子子失失活活，所所以以MELAS突突变变可可能能降降低低转转录录活活性性并并改改变线粒体变线粒体rRNA和和mRNA转录百分比。转录百分比。线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encephalopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）线粒体遗传医学知识专题讲座46/61线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encephalopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）脑和肌肉小动脉和毛细血管管壁小动脉和毛细血管管壁中有大量异常形态线粒体积聚线粒体积聚。线粒体遗传医学知识专题讲座47/61慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹（Kearns-Sayre syndrome，KSS）（一）、临床症状（一）、临床症状u患者可表现一系列症状：眼肌麻痹，上睑下垂，四肢肌病，视网膜色素变性，乳酸中毒，感觉神经性听力丧失，运动失调，心脏传导功效障碍，痴呆。u常在20岁以前发病，多数病人在确诊后几年内死亡。线粒体遗传医学知识专题讲座48/61慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹 u大片段线粒体大片段线粒体DNA缺失：缺失：常见uDNA复制：复制：常见u点突变：点突变：偶然（二）、遗传学基础（二）、遗传学基础1、线粒体、线粒体DNA结构改变结构改变线粒体遗传医学知识专题讲座49/61慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹 u大片段线粒体大片段线粒体DNA缺失缺失普通只有一处，但其大小和位置在个体间差异 很大，现已发觉有一百各种缺失。这些缺失都在重链和轻链复制起始区之间，且缺失区侧翼有重复序列。大约1/3病人在8468碱基位置与13446碱基 位置之间有大约4979bp缺失，其断裂点在 ATP8和ND5基因内，缺失区两端有13个碱基 重复序列（5ACCTCCCTCACCA），常伴有转运RNA基因缺失。线粒体遗传医学知识专题讲座50/61慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹 uDNA复制复制：当含有复制线粒体基因组增加时，一些基因过分表示将会造成氧化磷酸化亚基失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物组装。u点突变点突变：偶然也有点突变造成眼肌病病例，为赖氨酸转运RNA基因8334碱基位置和亮氨酸转运RNA基因3242碱基位置突变。线粒体遗传医学知识专题讲座51/61慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹 2、多数KSS病例是散发，不表现特定母系或某种核基因遗传方式，3、KSS综合征临床症状与异质性程度和有缺失线粒体基因组组织分布相关。肌细胞：KSS造血干细胞：Pearson综合症，这是一个早发且致命疾病，主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白合成，从而造成患者出现缺铁性贫血。线粒体遗传医学知识专题讲座52/61线粒体心肌病（线粒体心肌病（mitochondrial cardiomyopathy）线粒体基因组缺失累及心脏和骨骼肌。线粒体基因组缺失累及心脏和骨骼肌。临床表现：劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌临床表现：劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大。无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大。线粒体遗传医学知识专题讲座53/61线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病 核基因核基因DNADNA突变造成线粒体遗传病突变造成线粒体遗传病q参加呼吸链一些酶成份是受双重遗传控制，即部份亚基为细胞核基因所编码，另一些亚基则是mtDNA编码。q核基因组编码大量蛋白质参加构建与维持线粒体正常结构和功效。这些由核基因组编码蛋白质大约有850种，行使众多功效，包含在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调整线粒体对铁摄入、维持线粒体DNA结构完整性、控制线粒体DNA复制等等。线粒体遗传医学知识专题讲座54/61核基因突变引发电子传递链缺点核基因突变引发电子传递链缺点u引发电子传递链缺点核基因突变主要发生在复合体和复合体，通常引发儿童期严重神经系统疾病。如：NDUFS4基因突变造成酶复合体活性缺点，临床上可出现严重呕吐，肌张力减退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。线粒体遗传医学知识专题讲座55/61线粒体蛋白输入缺点线粒体蛋白输入缺点丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶：参加组成丙酮酸脱氢酶复合体，是由两个亚单位和两个亚单位组成四聚体。丙酮酸脱羧酶前体丙酮酸脱羧酶前体成熟形式蛋白质靶序列 线粒体遗传医学知识专题讲座56/61 经过线粒体膜进入线粒体蛋白质在运输之前大多数以前体形式存在，即由成熟形式蛋白质以及N末端引伸出一段长约1530个氨基酸序列共同组成。这段序列被称为靶序列，也称为导肽。靶序列结合在线粒体外膜受体上，这些受体能够促使蛋白质从外膜进入膜间隙或经过接触位进入基质。进入基质后，靶序列被水解酶水解，蛋白质转变成成熟形式蛋白质，这么，这些蛋白质就不能再经过膜，而在线粒体内适当位置发挥它功效。靶序列靶序列线粒体蛋白输入缺点线粒体蛋白输入缺点线粒体遗传医学知识专题讲座57/61线粒体蛋白输入缺点线粒体蛋白输入缺点 位于Xp22.1基因PHDA1编码丙酮酸脱羧酶亚单位。这个基因碱基替换能够造成亚单位在胞浆内合成时N末端靶序列中氨基酸改变，使得亚单位转入线粒体障碍，从而使丙酮酸脱氢酶复合体活性降低，糖有氧氧化过程受损，引发一个致死性X连锁隐性遗传病，临床上主要出现眼部和中枢神经系统异常。v改变蛋白质改变蛋白质N末端靶序列末端靶序列线粒体遗传医学知识专题讲座58/61线粒体蛋白输入缺点线粒体蛋白输入缺点脉络膜和视网膜盘旋萎缩现象脉络膜和视网膜盘旋萎缩现象：常染色体隐性遗传，位于10q26OAT基因可编码合成鸟氨酸氨基转移酶，催化鸟氨酸和谷氨酸半醛之间相互转化。当OAT基因发生纯合错义突变时，所合成OAT蛋白构象改变，进入线粒体基质障碍，线粒体基质内OAT活性缺点，引发脉络膜和视网膜变性而造成成人失明。v改变蛋白质构象改变蛋白质构象线粒体遗传医学知识专题讲座59/61底物运输缺点底物运输缺点 CACT基因发生突变会造成脂肪酸氧化酶脂酰肉碱移位酶发生缺点，脂肪酸不能经过线粒体内膜。所以，脂肪酸利用障碍，引发多系统异常，可造成婴儿在出生后数日或数月内死亡。线粒体遗传医学知识专题讲座60/61线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过程中起促进作用程中起促进作用。与年纪相关线粒体与年纪相关线粒体4977bp4977bp缺失在脑和肌肉呈高水缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力下降伴随年纪增加而增加。下降伴随年纪增加而增加。mtDNAmtDNA突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲密关系。密关系。线粒体基因突变与衰老线粒体基因突变与衰老线粒体遗传医学知识专题讲座61/61