统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材.pptx

统计工艺控制在药品生产质量管理中应用高闪高闪.07月月统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第1页统计工艺控制统计工艺控制是“质量源于生产”阶段惯用质量管理方法。生产过程中一直存在生产工艺和产品质量波动，这些波动可分为固有自然波动，和因物料不良、人员疏失、机械故障等引发异常波动。统计工艺控制目标：m确保生产过程连续稳定、可预测。m提升产品质量、生产能力，降低生产成本。m区分产生波动原因（普通原因or特殊原因），作为采取办法指南。统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第2页统计工艺控制方法统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第3页CHAPTER01控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第4页控制图原理依据正态分布3 原理结构。m假如一个统计量，如片重X（X1，X2 Xn）服从正态分布或近似正态分布，即X（，2），为均值，为标准偏差。m依据3 原理，X落入33区域概率约为99.73%。统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第5页控制图原理68.27%95.45%99.73%99.9937%99.99943%99.9999998%m未考虑偏移正态分布统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第6页控制图原理m考虑偏移正态分布规格中心分布中心1.5+/-3+/-3+/-6+/-6 0ppm3.4ppm66800ppm3.4ppm统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第7页常规控制图形成控制图三条线：控制上限UCL 为+3+3，控制下限LCL为-3-3，中心线CL为统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第8页控制图用途1.分析用控制图和控制用控制图是SPC控制两个阶段，用于跟踪工艺改变，并发觉特殊原因。2.统计受控状态：全部点在控制限内并满足判异规则。分析用控制图控制用控制图1.连续采集多批数据（普通不少于25批），绘制控制图2.计算控制限并分析工艺是否处于统计受控状态。确认工艺过程处于统计受控状态时，将分析用控制图控制限延长，转化为“控制用控制图”控制限。统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第9页控制图分类监测较大工艺漂移（超出3）或个别异常点惯用控制图连续型、计量型数据类型观察参数样本量统计分布Xbar-R一次取样检验中工艺或质量指标观察值均值和极差3n5正态分布Xbar-S一次取样检验中工艺或质量指标观察值均值和标准差n10正态分布I-MR一次取样检验中工艺或质量指标单独观察值和移动极差n=1正态分布Z-MR一次取样检验中工艺或质量指标标准化单个观察值和移动极差n=1正态分布统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第10页控制图分类监测微小工艺漂移（1.5）惯用控制图类型观察参数样本量统计分布目标累积和CUSUM实时趋势分析一个时间加权类型显示每个样品值与目标值偏差累积和控制图n1，每个子组样本容量相等正态分布二项分布泊松分布1.对选定 CQA/CPP 预警2.用于检测对目标微小偏离3.当微小偏移发生时准确指出特殊时间指数加权移动平均控制图EWMA一个时间加权类型描述指数加权移动平均控制图n1正态分布二项分布泊松分布惯用于监控已受控过程，以发觉过程均值对目标值微小偏离统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第11页控制图分类监测计数型变量、较大工艺漂移惯用控制图类型观察参数样本量统计分布p一次取样得到n个样品中，不合格样品百分比n1，样本量可变二项分布，渐近正态分布np一次取样得到n个样品中，不合格样品数n1，样本量固定二项分布，渐近正态分布c一次取样得到n个样品中缺点个数，一个样品可存在多个缺点n1，样本量固定泊松分布，渐近正态分布u单位样本量缺点个数，一个样品可存在多个缺点n1，样本量可变泊松分布，渐近正态分布统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第12页控制图选择方法连续型变量批次内监测，如批内片重、硬度监测连续型变量批次间监测，如批间含量、溶出监测X-R/X-S控制图I-MRCuSumEWMA工艺CQA/CPP微小漂移监测p/npc/u包装、外观缺点、微生物监测、环境监测统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第13页020103统计控制图子组变量控制图（Xbar-R/S）单值变量控制图（I-MR/Z-MR）搜集特征数据，输入minitab输入方式：全部数据处于单列或单行输入变量和或子组数量选择判异规则制作控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第14页统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第15页胶囊重X-R控制图输入子组大小（n 1）选择判异规则不一样输入方式输入变量统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第16页制作控制图050406输入显示控制限选择标准差预计方法输出不一样控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第17页选择标准差预计方法输入显示倍数统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第18页01Xbar-R控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第19页 胶囊重处于统计控制状态！统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第20页02Xbar-S控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第21页胶囊重处于统计控制状态！统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第22页03I-MR控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第23页批内硬度处于统计控制状态！统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第24页检验结果该两批硬度较高，为何？统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第25页03分阶段I-MR控制图统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第26页输入分阶段标志统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第27页片厚变更变更含量标准为92.5-104.0%变更原料供给商变更制粒机和压片机1.含量UCL靠近内控标准，应改进工艺2.160424靠近UCL，过程异常3.141207低于LCL，过程异常统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第28页CHAPTER02工艺能力分析统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第29页工艺能力指数Cpm其中，USL质量标准上限；LSL质量标准上限；是工艺自然波动标准差。mCp反应工艺过程离散情况工艺过程离散情况，越小，精密度越高。=0.41=0.81过程过程A过程过程B过程过程 C=0.04统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第30页工艺能力指数CamCa反应过程与中心值偏离情况，平均值越靠近质量标准中心值，Ca越小，准确度越高。m其中，为质量标准中心值，T=USL-LSL。客户要求产品客户要求产品客户要求产品客户要求产品我们生产产品我们生产产品LSLLSLLSLLSLUSLUSLUSLUSL目标目标目标目标统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第31页工艺能力指数Cpkm当 时，也即工艺均值处于质量标准中心线，Cpk=Cp等级Cpk处理标准A+Cpk1.67无缺点，考虑降低成本A1.33Cpk1.67维持现实状况B1.00Cpk1.33有不良品发生风险C0.67Cpk1.00检验作业程序DCpk0.67采取紧急方法，调查影响原因，必要时通知生产。统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第32页工艺能力分析短期长久潜在CpPp实际CpkPpk状态正态分布统计受控预期未来非统计受控过程总波动回顾性结论统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第33页工艺能力分析PpkCpk过程能力低于过程固有能力过程存在异常PpkCpk过程能力高于过程固有能力保持当前过程统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第34页附有控制图工艺能力分析汇报01统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第35页搜集特征数据，输入minitab（单列或多列）A统计质量工具CapabilitySixpack正态B输入上下限,标准差预计方式和能力表现形式等生成汇报C计算工艺能力统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第36页计算工艺能力统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第37页输入上下限不一样输入方式子组位于单列或多列选择标准差预计方式控制图参数统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第38页选择是否进行正态转换假如需要计算Cpm，需要输入目标值过程能力表现形式统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第39页Cpm是指样本数值靠近目标值概率1.00Cpk1.33，有不良品发生风险统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第40页1.00Cpk1.33，有不良品发生风险统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第41页无控制图工艺能力分析汇报02统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第42页统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第43页过程能力表现形式Z值统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第44页统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第45页LOREM IPSUM DOLOREIUSMOD TEMPOR01EIUSMOD TEMPOR02EIUSMOD TEMPOR03统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第46页良好统计控制流程统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第47页统计学应用方面监管要求合理中间控制质量标准应该利用恰当统计学方法确定，放行标准应确保药品批次满足恰当质量标准和统计质量控制标准。21CFR211.11021CFR211.165USP37搜集物料、中间产品和成品质量数据，经过统计工艺控制方法连续监控工艺趋势，评价工艺能力。21CFR211.110FDA指南工艺分析技术FDA指南工艺验证ICH指南Q8（R2）取样容器数和每个容器应取物料量，应该依据恰当标准，如变异性、置信区间、准确度等统计学标准。21CFR211.84FDA指南工艺验证中控和放行中控和放行标准制准制订工工艺和和质量量监测取取样方案方案统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第48页工艺和质量监测中应用潜在应用区域统计学目标特征可使用工具商业生产可取得历史数据I-MR控制图，工艺能力分析，累积和图工艺验证从较少批次中取得大量数据数据分布，工艺能力分析连续工艺确认（CPV）连续取得大量数据单值控制图，累积和图，EWMA移动极差控制图和工艺能力分析视情况而定过程控制累积分析（1天）Xbar-R控制图或单值控制图收率趋势能够是噪音、商业相关均值改变EWMA控制图，单值控制图常规放行检验累积分析（1周）单值数据图，累积和图视情况而定年度质量回顾（APR）历史评价运行图，移动极差控制图，工艺能力分析统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第49页CPV和APR中统计学应用 APR（年度质量回顾）运行图绘制过程数据和规格界限数据趋势分析工艺高度概括CPV（连续工艺确认）单个数据控制图计算控制界限识别工艺漂移情况，监测工艺是否失控，并对此作出反应统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第50页中间控制和放行标准制订 怎样制订警戒限和纠偏限？临界值法。对于一个时期内全部数据进行检验，设置置信水平为95%和99%，得到不一样置信区间，需分别低于警戒限和纠偏限，为防止警戒限过低而频繁报警或警戒限过高而报警不及时，普通情况下，警戒限要低于纠偏限10%50%。经验值法。对于新设备/设施/系统，因无历史监测数据，则可采取50%纠偏限作为警戒限，纠偏限与内控标准之间要维持一定安全系数。正态分布法。依据历史数据，将Xbar+2作为警戒限，Xbar+3作为纠偏限。若出现纠偏限大于内控或法规标准，即说明工艺能力低下，出现有严重偏离正常控制范围情况。普通情况下，法定标准内控标准纠偏限警戒限统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第51页中间控制和放行标准制订mBergum于1990年提出一套依据药典标准制订含量均匀度、溶出度和崩解等内控放行标准统计学方法，能够提供对未来检验仍能符合药典标准信心。mFDA于年在工艺验证指南中提议参考ASTM E2709标准制订内控放行标准，ASTM系列系列标准（E2709和和E2810)提供了实现Bergum方法普通统计学路径。统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第52页ASTM-E2810-剂量单位一致性能力评价标准统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第53页1、以含量为控制指标，这25批次生产过程是否稳定？能力怎样？2、该产品投入商业批生产后，怎样在现有数据基础上进行连续控制，以确保产品长久连续稳定生产。举例分析含量结果97.52%100.73%98.20%100.92%100.68%101.38%98.38%98.36%101.58%101.72%100.31%97.70%100.93%99.54%98.04%98.19%97.58%98.90%99.54%99.26%97.22%99.68%98.64%97.81%102.82%含量标准：95%105%统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第54页统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第55页分析结论1、该产品生产过程是稳定，控制图中无异常点。2、虽符合95%105%标准范围，但该产品含量过程能力低，Z2.793；Ppk0.941；3、以当前过程能力，预期不合格批次概率约为0.27%。4、将UCL=104.12%和LCL=94.73%控制图,正式使用在该产品生产控制中，进行监测诊疗，每生产一批，将对应含量数据描点到控制图中。假如有点超出上、下控制限，则进行对应分析调查，即：张公绪提出26字真言“点出界就判异，查出异因，采取办法，加以消除，不再出现，纳入标准。”统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第56页验收取样理论验收取样理论请听下回分解！请听下回分解！统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第57页统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用教材第58页